熊去氧膽酸治療原發(fā)性膽汁性肝硬化應(yīng)答標(biāo)準(zhǔn)及預(yù)后模型

何曉霞， 陳 晶， 韓者藝

第四軍醫(yī)大學(xué)西京消化病醫(yī)院 腫瘤生物學(xué)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，陜西 西安 710032

熊去氧膽酸治療原發(fā)性膽汁性肝硬化應(yīng)答標(biāo)準(zhǔn)及預(yù)后模型

何曉霞， 陳 晶， 韓者藝

第四軍醫(yī)大學(xué)西京消化病醫(yī)院 腫瘤生物學(xué)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，陜西 西安 710032

原發(fā)性膽汁性肝硬化(primary biliary cirrhosis, PBC)是免疫介導(dǎo)的以肝內(nèi)中小膽管進(jìn)行性破壞為特征的慢性肝臟疾病，最終可進(jìn)展為肝纖維化、肝硬化。熊去氧膽酸(UDCA)是唯一被推薦用于治療PBC的藥物，它能夠改善患者的肝臟生化學(xué)指標(biāo)和延緩組織學(xué)進(jìn)展。 然而，如何判斷治療效果及預(yù)測(cè)患者預(yù)后，仍然是臨床亟待解決的問題?；诖?，巴塞羅那標(biāo)準(zhǔn)、巴黎Ⅰ標(biāo)準(zhǔn)、鹿特丹標(biāo)準(zhǔn)、愛媛標(biāo)準(zhǔn)、巴黎Ⅱ標(biāo)準(zhǔn)、多倫多標(biāo)準(zhǔn)及Mayo評(píng)分、GLOBE評(píng)分等模型相繼建立，用于評(píng)估PBC患者對(duì)UDCA治療的應(yīng)答情況及預(yù)后。本文就目前存在的應(yīng)答標(biāo)準(zhǔn)及預(yù)后評(píng)分模型作一概述。

熊去氧膽酸；原發(fā)性膽汁性肝硬化；應(yīng)答標(biāo)準(zhǔn)；預(yù)后模型

原發(fā)性膽汁性肝硬化(primary biliary cirrhosis, PBC)是一種自身免疫介導(dǎo)的肝內(nèi)膽汁淤積性疾病，主要病理表現(xiàn)為肝內(nèi)中、小膽管慢性非化膿性破壞性炎癥，好發(fā)于中年女性[1]。目前文獻(xiàn)報(bào)道北歐發(fā)病率為(2～42)/1 000 000，患病率為(19.1～402)/1 000 000[2]。PBC的分布有地域和種族差異[3]，而亞洲關(guān)于PBC發(fā)病率及患病率的研究較少，2016年韓國(guó)一項(xiàng)研究顯示PBC發(fā)病率為8.57/1 000 000，患病率為47.5/1 000 000，男∶女患病率之比約1∶6.2[4]。PBC最常見的臨床表現(xiàn)是乏力和瘙癢[5]?？咕€粒體抗體(AMA)是診斷PBC特異性較高的抗體，敏感性為95%～98%,特異性為86%～97%[6]。目前臨床上診斷PBC主要依據(jù)AMA和反映膽汁淤積的指標(biāo)堿性磷酸酶(ALP)[7]。

PBC進(jìn)展緩慢，但是未經(jīng)治療的患者10年生存率僅為50%～70%[8]。熊去氧膽酸(UDCA)是唯一被美國(guó)肝病協(xié)會(huì)和歐洲肝病協(xié)會(huì)指南推薦用于治療PBC的藥物[9]。UDCA可以延緩PBC患者組織學(xué)進(jìn)展，延長(zhǎng)患者的生存時(shí)間[7]。早期患者長(zhǎng)期給予UDCA，其生存率與正常人一樣[10]。然而， UDCA對(duì)40%的PBC患者效果差[11]。因此，盡早判斷UDCA治療效果是臨床亟待解決的問題。目前用于評(píng)估PBC治療的應(yīng)答標(biāo)準(zhǔn)及預(yù)后評(píng)分模型有巴塞羅那標(biāo)準(zhǔn)、巴黎Ⅰ標(biāo)準(zhǔn)、鹿特丹標(biāo)準(zhǔn)、愛媛標(biāo)準(zhǔn)、巴黎Ⅱ標(biāo)準(zhǔn)、多倫多標(biāo)準(zhǔn)、及Mayo評(píng)分、GLOBE評(píng)分、白蛋白-膽紅素(ALBI)評(píng)分及更早篩出不應(yīng)答患者的血清指標(biāo)如溶酶體相關(guān)膜蛋白-2(LAMP-2)[12]、天門冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶/血小板比值指數(shù)(APRI)[13]。本文就上述應(yīng)答標(biāo)準(zhǔn)、預(yù)后評(píng)分作一概述。

1 根據(jù)評(píng)分預(yù)測(cè)患者生存概率的模型

1.1 Mayo評(píng)分 1989年Dickson等[14]為了建立預(yù)測(cè)PBC患者的長(zhǎng)期預(yù)后數(shù)學(xué)模型，對(duì)418例PBC患者進(jìn)行COX危險(xiǎn)因素回歸分析推導(dǎo)出Mayo評(píng)分(見表1)，根據(jù)Mayo評(píng)分可計(jì)算每個(gè)患者t時(shí)刻的生存概率S(t) = S0(t)exp(R-5.07)。Mayo評(píng)分為7.8是進(jìn)行肝移植的最佳時(shí)間[15-16]。此評(píng)分的優(yōu)點(diǎn)主要是：便宜、指標(biāo)易得(不需要肝臟穿刺)；可以用來(lái)評(píng)估肝移植時(shí)間及評(píng)估患者的長(zhǎng)期生存概率。主要缺點(diǎn)是：腹水的評(píng)判具有主觀性，影響患者生存概率評(píng)估的準(zhǔn)確性。

1.2 GLOBE評(píng)分模型 2015年，Lammers等[17]以全球PBC研究組織數(shù)據(jù)庫(kù)的4 119例PBC患者為研究對(duì)象，對(duì)可能影響預(yù)后的因素進(jìn)行COX回歸分析，建立了較Mayo評(píng)分客觀的GLOBE 評(píng)分模型(見表1)，根據(jù)GLOBE評(píng)分模型可以計(jì)算出患者t時(shí)刻患者非肝移植概率即S(t)=S0(t)exp(GLOBE score)，且其預(yù)測(cè)死亡或肝移植的效能高(c-統(tǒng)計(jì)量：0.81)。與Mayo評(píng)分比較，二者均為連續(xù)變量預(yù)測(cè)患者生存概率，但GLOBE 評(píng)分納入指標(biāo)均比較客觀，對(duì)患者生存概率的估計(jì)較準(zhǔn)確。此研究人群均來(lái)自歐美國(guó)家，但PBC發(fā)病有顯著地域和種族差異，故此模型有待于在亞洲人群中進(jìn)行驗(yàn)證。

表1 預(yù)后評(píng)分模型

Tab 1 Prognostic score model

評(píng)分模型模型構(gòu)成隊(duì)列終點(diǎn)事件報(bào)道年份Mayoi評(píng)分0．871×loge膽紅素(mg/dl)-2．53×1oge白蛋白(mg/dl)+0．039×年齡+2．38×loge凝血酶原時(shí)間(s)+0．859×水腫積分?n：418；S：1～4死亡或肝移植1989CLOBE評(píng)分0．044378×年齡+0．93982×Ln(膽紅素正常最高限倍數(shù))+0．335648×Ln(堿磷酶正常最高限倍數(shù))-2．266708×(白蛋白正常最低限倍數(shù))-0．002581×血小板數(shù)(109/L)+1．216865△n：4119；S：1～4死亡或肝移植2015ALBI評(píng)分-0．085×(白蛋白g/L)+0．66×log(膽紅素μmol/L)n：61；S：1～4肝臟事件#2015

注：*：水腫積分:0,無(wú)水腫；0.5,用利尿劑可控制的水腫；1,用利尿劑不能控制的水腫；△：年齡為開始UDCA治療年齡；膽紅素、堿磷酶、白蛋白及血小板系治療1年后；#：腹水；靜脈曲張破裂出血；肝性腦??；肝腎綜合征；原發(fā)性肝癌；肝相關(guān)死亡；n：納入研究人數(shù)；S：組織學(xué)分期；

1.3 ALBI評(píng)分模型 ALBI評(píng)分模型最早是用于評(píng)估肝癌患者的肝臟功能[18]。為了研究ALBI在預(yù)測(cè)PBC患者預(yù)后中所起的作用，Chan等[19]以61例中國(guó)PBC患者為研究對(duì)象，通過(guò)與Mayo評(píng)分模型、歐洲標(biāo)準(zhǔn)等進(jìn)行比較發(fā)現(xiàn)，ALBI的c-統(tǒng)計(jì)量最高(0.894)。ALBI評(píng)分模型的優(yōu)點(diǎn)是指標(biāo)均為血清生化指標(biāo)，相對(duì)無(wú)創(chuàng)。局限性是此研究為單中心、小樣本且僅在中國(guó)人群中進(jìn)行的研究，有待于在多中心、大樣本及西方人群中進(jìn)行驗(yàn)證。

2 根據(jù)對(duì)UDCA是否應(yīng)答預(yù)測(cè)患者長(zhǎng)期預(yù)后的標(biāo)準(zhǔn)

2.1 巴塞羅那標(biāo)準(zhǔn) 2006年，Pares等[20]對(duì)192例經(jīng)UDCA長(zhǎng)期治療的PBC患者平均隨訪6.8年，當(dāng)ALP下降>40%或降至正常(巴塞羅那標(biāo)準(zhǔn)，見表2)時(shí)患者生存率與正常人比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.15)，不應(yīng)答者的生存率明顯低于健康對(duì)照人群(P<0.01)。與Mayo評(píng)分預(yù)測(cè)值比較，應(yīng)答者的生存率比Mayo評(píng)分預(yù)測(cè)的生存率高；不應(yīng)答者的生存率明顯低于正常對(duì)照組，但高于Mayo評(píng)分預(yù)測(cè)值(P<0.05)。巴塞羅那標(biāo)準(zhǔn)較Mayo評(píng)分簡(jiǎn)單、客觀、精確，可被臨床醫(yī)師更好地采用。但未包括膽紅素等已被證實(shí)可以影響預(yù)后的指標(biāo)，可能具有一定的局限性。

2.2 巴黎I標(biāo)準(zhǔn) 2008年，Corpechot等[21]對(duì)292例PBC患者隨訪驗(yàn)證巴塞羅那標(biāo)準(zhǔn)，發(fā)現(xiàn)即使對(duì)巴塞羅那標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)答的患者生存率仍較正常人群低，生化應(yīng)答組和不應(yīng)答組進(jìn)行比較，生存率分別為79%和63%。并發(fā)現(xiàn)經(jīng)UDCA治療1年后ALP≤3×ULN、AST≤2×ULN、膽紅素正?；颊叩?0年非肝移植率為90%，與健康對(duì)照組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.8)，明顯高于不應(yīng)答者(90%vs51%)?；诖隧?xiàng)研究結(jié)果建立了巴黎I標(biāo)準(zhǔn)(見表2)。一項(xiàng)納入4 845例PBC患者的Meta分析[22]顯示膽紅素和ALP可作為影響PBC預(yù)后的因素，與僅用ALP評(píng)估患者預(yù)后的巴塞羅那標(biāo)準(zhǔn)比較，巴黎I標(biāo)準(zhǔn)優(yōu)于巴塞羅那標(biāo)準(zhǔn)。美國(guó)最新一項(xiàng)基于3 165例PBC患者的研究[23]也顯示巴黎I標(biāo)準(zhǔn)是預(yù)測(cè)PBC患者長(zhǎng)期預(yù)后的較好標(biāo)準(zhǔn)。但巴黎I標(biāo)準(zhǔn)未給出UDCA對(duì)不應(yīng)答患者的長(zhǎng)期預(yù)后是否有作用，在給予二線治療時(shí)是否停用UDCA仍是個(gè)問題。

2.3 鹿特丹標(biāo)準(zhǔn) 有研究發(fā)現(xiàn)治療前的白蛋白及膽紅素水平是UDCA治療患者預(yù)后的影響因素[24]。2009年，Kuiper等[25]對(duì)375例PBC患者進(jìn)行生化學(xué)分期：早期：白蛋白和膽紅素正常；中期：白蛋白或膽紅素異常；晚期：膽紅素和蛋白異常。定義膽紅素和/或白蛋白經(jīng)UDCA治療1年后降至正常為應(yīng)答(見表2)，且命名為鹿特丹標(biāo)準(zhǔn)。通過(guò)前瞻性多中心研究來(lái)驗(yàn)證巴塞羅那標(biāo)準(zhǔn)和巴黎I標(biāo)準(zhǔn)，并與鹿特丹標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行比較。發(fā)現(xiàn)早期患者的生存率與是否應(yīng)答無(wú)關(guān)，對(duì)于中-晚期患者，根據(jù)巴黎I標(biāo)準(zhǔn)和鹿特丹標(biāo)準(zhǔn)判定的應(yīng)答者較不應(yīng)答者生存好,而巴塞羅那標(biāo)準(zhǔn)判定的應(yīng)答者與不應(yīng)答者的生存進(jìn)行比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。鹿特丹標(biāo)準(zhǔn)是基于膽紅素和白蛋白制定，而膽紅素和白蛋白是晚期患者的預(yù)后因素，因此鹿特丹標(biāo)準(zhǔn)對(duì)于早期患者結(jié)局的預(yù)測(cè)具有局限性。

2.4 愛媛標(biāo)準(zhǔn) 有研究顯示，PBC有癥狀患者的生存時(shí)間較無(wú)癥狀患者明顯縮短。為了盡早篩出易于從無(wú)癥狀期進(jìn)展為有癥狀期的患者。2009年，Azemoto等[26]對(duì)83例PBC患者進(jìn)行回顧性分析，定義UDCA治療6個(gè)月后，γ-谷氨?；D(zhuǎn)移酶(GGT)下降≥70%或降至正常為應(yīng)答，反之則不應(yīng)答(見表2)。發(fā)現(xiàn)不應(yīng)答者患肝病相關(guān)癥狀的發(fā)生率高于應(yīng)答者(30.8%vs11.1%，P<0.001)。愛媛標(biāo)準(zhǔn)評(píng)判是否應(yīng)答的時(shí)間較早，但其是回顧性研究，有待于在前瞻性研究中進(jìn)一步驗(yàn)證。

2.5 多倫多標(biāo)準(zhǔn) 2010年，Kumag等[27]為了研究生化應(yīng)答與組織學(xué)進(jìn)展之間的關(guān)系，對(duì)69例PBC患者進(jìn)行肝穿刺隨訪，發(fā)現(xiàn)患者經(jīng)UDCA治療2年后ALP ≤1.67×ULN時(shí)，在至少治療4年時(shí)再次行肝穿刺，組織學(xué)未進(jìn)展(多倫多標(biāo)準(zhǔn)，見表2)。Lammert等[28]在398例北美PBC患者中對(duì)多倫多標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行驗(yàn)證發(fā)現(xiàn)，生化應(yīng)答與患者非肝移植概率具有相關(guān)性，不應(yīng)答患者發(fā)生死亡或肝移植的危險(xiǎn)性增加2～4倍。ALP在疾病早期即升高，因此對(duì)早期PBC患者預(yù)測(cè)效果較好。此標(biāo)準(zhǔn)評(píng)判是否應(yīng)答的時(shí)間較晚，對(duì)疾病進(jìn)展快的患者可能失去二線治療的最佳時(shí)機(jī)。

2.6 巴黎Ⅱ標(biāo)準(zhǔn) 對(duì)于早期PBC早期患者，以死亡或肝移植作為研究終點(diǎn)，其研究時(shí)間長(zhǎng)且特異性降低。為此，Corpechot等[29]以早期患者(白蛋白和膽紅素正常)為研究對(duì)象，以死亡、肝移植、肝硬化及肝癌為復(fù)合研究終點(diǎn)。發(fā)現(xiàn)經(jīng)UDCA治療1年以后，AST、ALP≤1.5×ULN及膽紅素正?；颊撸瑹o(wú)終點(diǎn)事件發(fā)生。基于此研究， 巴黎Ⅱ標(biāo)準(zhǔn)在2011年發(fā)表(見表2)，用于早期患者預(yù)后評(píng)估。

表2 預(yù)后應(yīng)答標(biāo)準(zhǔn)及指標(biāo)

Tab 2 Response criteria and index

預(yù)后標(biāo)準(zhǔn)完全應(yīng)答定義隊(duì)列終點(diǎn)事件報(bào)道年份巴塞羅那標(biāo)準(zhǔn)ALP下降>40%或降至正常(UDCA治療1年)n：192；S：1～4肝臟移植或死亡2006巴黎Ⅰ標(biāo)準(zhǔn)ALP≤3×ULN；AST≤2×ULN；膽紅素正常(UDCA治療1年)n：292；S：1～4肝臟移植或死亡2008鹿特丹標(biāo)準(zhǔn)膽紅素和/或白蛋白降至正常(UDCA治療1年)n：375；S：1～4肝臟移植或死亡2009愛媛標(biāo)準(zhǔn)GGT下降≥70%或降至正常(UDCA治療6個(gè)月)n：83；S：1～4出現(xiàn)肝臟疾病相關(guān)癥狀?2009多倫多標(biāo)準(zhǔn)ALP<1．67×ULN(UDCA治療2年)n：69；S：1～3肝臟組織學(xué)分期至少進(jìn)展1期2010巴黎Ⅱ標(biāo)準(zhǔn)ALP≤1．5×ULN；AST≤1．5×ULN；膽紅素正常(UDCA治療1年)n：167；S：1～2肝臟移植、死亡肝臟失代償、肝癌2011APRIAPRI≤0．54(UDCA治療前或治療1年)n：1015；S：1～4肝移植或死亡2014

注：*：瘙癢、黃疸、食管胃底靜脈曲張、腹水、肝性腦病；n：納入研究人數(shù)；S：組織學(xué)分期。

3 其他標(biāo)準(zhǔn)

3.1 APRI 通過(guò)評(píng)判患者對(duì)UDCA的生化應(yīng)答可以預(yù)測(cè)預(yù)后，但有部分應(yīng)答患者預(yù)后仍不好，可能與患者有肝硬化或門靜脈高壓有關(guān)[30]。因此早期篩查出肝硬化或門靜脈高壓患者十分重要。一項(xiàng)Meta分析[31]顯示在病毒性肝炎患者中APRI能夠反映肝纖維化和肝硬化，且靈敏度與特異度均比較高。APRI不僅可以反映肝纖維化與肝硬化，還可以提示門靜脈高壓[32]。Trivedi等[13]對(duì)1 015例PBC患者行COX危險(xiǎn)因素分析，發(fā)現(xiàn)APRI是影響預(yù)后的因素，并且與UDCA治療無(wú)關(guān)。當(dāng)APRI≤0.54時(shí)，長(zhǎng)期預(yù)后較好。因此，APRI可以在診斷時(shí)評(píng)估患者預(yù)后，且相對(duì)無(wú)創(chuàng)。

3.2 早期應(yīng)答標(biāo)準(zhǔn) 目前預(yù)后標(biāo)準(zhǔn)及模型除愛媛標(biāo)準(zhǔn)及APRI外，其他均在UDCA治療至少1年進(jìn)行預(yù)后評(píng)估，但是部分患者可能在1年時(shí)間中病程進(jìn)展較快，甚至發(fā)展至肝纖維化、肝硬化，從而失去二線藥物治療的最佳時(shí)機(jī)，因此Zhang等[33]對(duì)187例患者生化學(xué)指標(biāo)進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)UDCA治療6個(gè)月就可以評(píng)估是否應(yīng)答，對(duì)不應(yīng)答的患者盡早使用二線藥物。另有一項(xiàng)研究[34]顯示LAMP-2在PBC患者中表達(dá)升高，且與PBC的嚴(yán)重程度有關(guān)。UDCA治療前3個(gè)月LAMP-2明顯下降，進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)在治療3個(gè)月時(shí)LAMP-2下降35%可作為UDCA應(yīng)答的指標(biāo)[12]，與死亡或肝移植等臨床終點(diǎn)的相關(guān)性有待進(jìn)一步研究。

4 展望

目前關(guān)于評(píng)判UDCA治療應(yīng)答標(biāo)準(zhǔn)與評(píng)估預(yù)后的模型，尚無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。對(duì)于早期患者選用巴黎Ⅱ標(biāo)準(zhǔn)特異度相對(duì)較高，其余標(biāo)準(zhǔn)可用于任何分期患者的預(yù)后評(píng)估。巴黎Ⅰ標(biāo)準(zhǔn)、巴黎Ⅱ標(biāo)準(zhǔn)、多倫多標(biāo)準(zhǔn)、巴塞羅那標(biāo)準(zhǔn)、愛媛標(biāo)準(zhǔn)及鹿特丹標(biāo)準(zhǔn)均是通過(guò)評(píng)估患者經(jīng)UDCA治療后是否應(yīng)答來(lái)預(yù)測(cè)疾病預(yù)后，是一種二分類預(yù)測(cè)預(yù)后的標(biāo)準(zhǔn)，可能會(huì)遺漏其他影響預(yù)后因素。而Mayo評(píng)分及GLOBE評(píng)分為量化的預(yù)后模型，通過(guò)生化學(xué)指標(biāo)預(yù)測(cè)患者某一時(shí)刻的生存概率。但其計(jì)算過(guò)程較為復(fù)雜，未來(lái)可以通過(guò)計(jì)算機(jī)軟件簡(jiǎn)化計(jì)算，為臨床工作提供便利。因此，在臨床實(shí)踐中可以根據(jù)患者具體情況選擇合適的預(yù)后標(biāo)準(zhǔn)。

[1]Carey EJ, Ali AH, Lindor KD. Primary biliary cirrhosis [J]. Lancet, 2015, 386(10003): 1565-1575.

[2]Griffiths L, Dyson JK, Jones DE. The new epidemiology of primary biliary cirrhosis [J]. Semin Liver Dis, 2014, 34(3): 318-328.

[3]Moroni L, Bianchi I, Lleo A. Geoepidemiology, gender and autoimmune disease [J]. Autoimmun Rev, 2012, 11(6-7): A386-A392.

[4]Kim KA, Ki M, Choi HY, et al. Population-based epidemiology of primary biliary cirrhosis in South Korea [J]. Aliment Pharmacol Ther, 2016, 43(1): 154-162.

[5]Trivedi PJ, Corpechot C, Pares A, et al. Risk stratification in autoimmune cholestatic liver diseases: Opportunities for clinicians and trialists [J]. Hepatology, 2016, 63(2): 644-659.

[6]Yamagiwa S, Kamimura H, Takamura M, et al. Autoantibodies in primary biliary cirrhosis: recent progress in research on the pathogenetic and clinical significance [J]. World J Gastroenterol, 2014, 20(10): 2606-2612.

[7]EASL Clinical Practice Guidelines: management of cholestatic liver diseases [J]. J Hepatol, 2009, 51(2): 237-267.

[8]Springer J, Cauch-Dudek K, O’Rourke K, et al. Asymptomatic primary biliary cirrhosis: a study of its natural history and prognosis [J]. Am J Gastroenterol, 1999, 94(1): 47-53.

[9]Guidelines for the management of primary biliary cirrhosis: The Intractable Hepatobiliary Disease Study Group supported by the Ministry of Health, Labour and Welfare of Japan [J]. Hepatol Res, 2014, 44 Suppl 1: 71-90.

[10]Corpechot C, Carrat F, Bahr A, et al. The effect of ursodeoxycholic acid therapy on the natural course of primary biliary cirrhosis [J]. Gastroenterology, 2005, 128(2): 297-303.

[11]Carbone M, Mells GF, Pells G, et al. Sex and age are determinants of the clinical phenotype of primary biliary cirrhosis and response to ursodeoxycholic acid [J]. Gastroenterology, 2013, 144(3): 560-569, e13-e14.

[12]Wang L, Guo GY, Wang JB, et al. A decline of LAMP-2 predicts ursodeoxycholic acid response in primary biliary cirrhosis [J]. Sci Rep, 2015, 20(5): 9772.

[13]Trivedi PJ, Bruns T, Cheung A, et al. Optimising risk stratification in primary biliary cirrhosis: AST/platelet ratio index predicts outcome independent of ursodeoxycholic acid response [J]. J Hepatol, 2014, 60(6): 1249-1258.

[14]Dickson ER, Grambsch PM, Fleming TR, et al. Prognosis in primary biliary cirrhosis: model for decision making [J]. Hepatology, 1989, 10(1): 1-7.

[15]Christensen E, Gunson B, Neuberger J. Optimal timing of liver transplantation for patients with primary biliary cirrhosis: use of prognostic modelling [J]. J Hepatol, 1999, 30(2): 285-292.

[16]Jacob DA, Bahra M, Schmidt SC, et al. Mayo risk score for primary biliary cirrhosis: a useful tool for the prediction of course after liver transplantation? [J]. Ann Transplant, 2008, 13(3): 35-42.

[17]Lammers WJ, Hirschfield GM, Corpechot C, et al. Development and validation of a scoring system to predict outcomes of patients with primary biliary cirrhosis receiving ursodeoxycholic acid therapy [J]. Gastroenterology, 2015, 149(7): 1804-1812.

[18]Johnson PJ, Berhane S, Kagebayashi C, et al. Assessment of liver function in patients with hepatocellular carcinoma: a new evidence-based approach-the ALBI grade [J]. J Clin Oncol, 2015, 33(6): 550-558.

[19]Chan AW, Chan RC, Wong GL, et al. New simple prognostic score for primary biliary cirrhosis: Albumin-bilirubin score [J]. J Gastroenterol Hepatol, 2015, 30(9): 1391-1396.

[20]Pares A, Caballeria L, Rodes J. Excellent long-term survival in patients with primary biliary cirrhosis and biochemical response to ursodeoxycholic acid [J]. Gastroenterology, 2006, 130(3): 715-720.

[21]Corpechot C, Abenavoli L, Rabahi N, et al. Biochemical response to ursodeoxycholic acid and long-term prognosis in primary biliary cirrhosis [J]. Hepatology, 2008, 48(3): 871-877.

[22]Lammers WJ, van Buuren HR, Hirschfield GM, et al. Levels of alkaline phosphatase and bilirubin are surrogate end points of outcomes of patients with primary biliary cirrhosis: an international follow-up study [J]. Gastroenterology, 2014, 147(6): 1338-1349, e15.

[23]Carbone M, Sharp SJ, Flack S, et al. The UK-PBC risk scores: Derivation and validation of a scoring system for long-term prediction of end-stage liver disease in primary biliary cholangitis [J]. Hepatology, 2016, 63(3): 930-950.

[24]ter Borg PC, Schalm SW, Hansen BE, et al. Prognosis of ursodeoxycholic Acid-treated patients with primary biliary cirrhosis. Results of a 10-yr cohort study involving 297 patients [J]. Am J Gastroenterol, 2006, 101(9): 2044-2050.

[25]Kuiper EM, Hansen BE, de Vries RA, et al. Improved prognosis of patients with primary biliary cirrhosis that have a biochemical response to ursodeoxycholic acid [J]. Gastroenterology, 2009, 136(4): 1281-1287.

[26]Azemoto N, Abe M, Murata Y, et al. Early biochemical response to ursodeoxycholic acid predicts symptom development in patients with asymptomatic primary biliary cirrhosis [J]. J Gastroenterol, 2009, 44(6): 630-634.

[27]Kumagi T, Guindi M, Fischer SE, et al. Baseline ductopenia and treatment response predict long-term histological progression in primary biliary cirrhosis [J]. Am J Gastroenterol, 2010, 105(10): 2186-2194.

[28]Lammert C, Juran BD, Schlicht E, et al. Biochemical response to ursodeoxycholic acid predicts survival in a North American cohort of primary biliary cirrhosis patients [J]. J Gastroenterol, 2014, 49(10): 1414-1420.

[29]Corpechot C, Chazouilleres O, Poupon R. Early primary biliary cirrhosis: biochemical response to treatment and prediction of long-term outcome [J]. J Hepatol, 2011, 55(6): 1361-1367.

[30]Huet PM, Vincent C, Deslaurier J, et al. Portal hypertension and primary biliary cirrhosis: effect of long-term ursodeoxycholic acid treatment [J]. Gastroenterology, 2008, 135(5): 1552-1560.

[31]Lin ZH, Xin YN, Dong QJ, et al. Performance of the aspartate aminotransferase-to-platelet ratio index for the staging of hepatitis C-related fibrosis: an updated meta-analysis [J]. Hepatology, 2011, 53(3): 726-736.

[32]Patanwala I, Mcmeekin P, Walters R, et al. A validated clinical tool for the prediction of varices in PBC: the Newcastle Varices in PBC Score [J]. J Hepatol, 2013, 59(2): 327-335.

[33]Zhang LN, Shi TY, Shi XH, et al. Early biochemical response to ursodeoxycholic acid and long-term prognosis of primary biliary cirrhosis: results of a 14-year cohort study [J]. Hepatology, 2013, 58(1): 264-272.

[34]Wang L, Wang J, Shi Y, et al. Identification of a primary biliary cirrhosis associated protein as lysosome-associated membrane protein-2 [J]. J Proteomics, 2013, 91: 569-579.

(責(zé)任編輯：王全楚)

Response criteria and prognostic models of ursodeoxycholic acid in treatment of primary biliary cirrhosis

HE Xiaoxia, CHEN Jing, HAN Zheyi

Xijing Hospital of Digestive Disease & State Key Laboratory of Cancer Biology, Fourth Military Medical University, Xi’an 710032, China

Primary biliary cirrhosis (PBC) is an immune-mediated chronic liver disease characterized by progressive destruction of the small-to-medium-sized interlobular bile ducts, leading to fibrosis and cirrhosis. Ursodeoxycholic acid (UDCA) is the only drug recommended as the treatment of PBC, it improves liver functional tests and delays histological progression in PBC patients. However, how to evaluate the effect of treatment and predict the prognosis of patients is still a clinical problem to be solved urgently. For this reason, Paris Ⅰ criteria, Paris Ⅱ criteria, Toronto criteria, Barcelona criteria, Rotterdam criteria and Mayo score, GLOBE score model were carried out to assess response to therapy and predict its prognosis in patients with PBC. This paper reviewed these response criteria and prognostic score model.

Ursodeoxycholic acid; Primary biliary cirrhosis; Response criteria; Prognostic model

10.3969/j.issn.1006-5709.2017.04.028

陜西省科技統(tǒng)籌創(chuàng)新工程計(jì)劃(2014KTCQ03-03)

何曉霞，在讀碩士研究生，研究方向：原發(fā)性膽汁性肝硬化預(yù)后研究。E-mail：huannxia@163.com

韓者藝，博士研究生，副主任醫(yī)師，研究方向：自身免疫性肝病的診治及預(yù)后。E-mail: zheyihan-fmmu@163.com

R575.2

A

1006-5709(2017)04-0472-04

2016-08-13