自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎易感因素的研究

郝 虎，李勝保，陳明鍇

1.十堰市太和醫(yī)院(湖北醫(yī)藥學(xué)院附屬醫(yī)院)消化內(nèi)科； 2.武漢大學(xué)人民醫(yī)院消化內(nèi)科

自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎易感因素的研究

郝 虎1，李勝保1，陳明鍇2

1.十堰市太和醫(yī)院(湖北醫(yī)藥學(xué)院附屬醫(yī)院)消化內(nèi)科； 2.武漢大學(xué)人民醫(yī)院消化內(nèi)科

目的 探討肝硬化患者發(fā)生自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎(spontaneous bacterial peritonitis，SBP)的易感因素。方法 選取2014年6月-2016年6月在武漢大學(xué)人民醫(yī)院消化內(nèi)科住院治療且符合納入標(biāo)準(zhǔn)的肝硬化SBP患者45例，選擇同期住院的肝硬化非SBP患者45例，收集并分析兩組患者的臨床資料。結(jié)果 有SBP感染史的患者再次發(fā)生SBP的風(fēng)險是無SBP感染史患者的2.574倍(OR=2.574， 95%CI： 1.534～6.386)；年齡>60歲的肝硬化腹水患者發(fā)生SBP的風(fēng)險是年齡≤60歲的肝硬化腹水患者的1.019倍(OR=1.019， 95%CI： 1.022～1.178)；有消化道出血患者發(fā)生SBP的風(fēng)險是無消化道出血患者的1.795倍(OR=1.795，95%CI： 1.139～5.112)。結(jié)論 肝硬化患者發(fā)生SBP的易感因素有SBP感染史、年齡>60歲及消化道出血。

肝硬化；自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎；易感因素

自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎(spontaneous bacterial peritonitis， SBP)又稱原發(fā)性腹膜炎，是一種腹腔內(nèi)無明顯感染源的急性或亞急性彌漫性細(xì)菌性腹膜炎，是各種病因所致的肝臟疾病晚期階段的嚴(yán)重并發(fā)癥。研究顯示SBP的早期階段平均死亡率為30%，1年后的死亡率達(dá)66%[1]。因此識別哪些因素是SBP的易感因素，在SBP發(fā)生之前做好預(yù)防措施有重要的臨床意義。盡管目前有SBP易感因素的相關(guān)報道如單核細(xì)胞趨化蛋白(MCP-1)、NOD樣受體2(NOD2)和Toll樣受體2(TLR2)基因的多態(tài)性與SBP的發(fā)生相關(guān)等；但在涉及SBP易感因素的研究中，方便普通臨床醫(yī)師識別的研究不多，且有些研究結(jié)果向有爭議。為了便于臨床醫(yī)師從易于獲得的臨床一般信息和檢驗資料中快速準(zhǔn)確識別SBP易感患者，我們設(shè)計并實施了此項研究。

本研究為病例對照研究，采用回顧性分析方法，選取符合納入研究條件的肝硬化SBP患者45例，并選擇同期住院的肝硬化非SBP患者45例，分析肝硬化患者發(fā)生SBP的易感因素。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2014年6月-2016年6月在武漢大學(xué)人民醫(yī)院消化內(nèi)科住院治療的肝硬化患者136例，根據(jù)美國肝病學(xué)會2012年制定的肝硬化腹水指南中SBP的診斷標(biāo)準(zhǔn)最終納入45例SBP患者，選擇同期住院的肝硬化非SBP患者45例，此項研究已通過醫(yī)院倫理委員會的批準(zhǔn)。

1.2 資料收集 收集兩組患者的一般信息和檢驗資料，一般信息包括：性別、年齡、肝硬化病因、有無SBP感染史、有無消化道出血史、有無肝性腦病史；檢驗資料包括：肝功能、腎功能、凝血功能、血常規(guī)、PCT及CRP。并將上述資料錄入Microsoft Excel 2010數(shù)據(jù)庫。檢驗資料的收集采用確診為SBP之后最近一次的檢驗資料，并且所有患者在確診為SBP之前2周均未使用過抗生素。

2 結(jié)果

2.1 SBP易感因素的判斷 兩組患者肝硬化病因構(gòu)成差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=2.972，P>0.05，見表1)，SBP組男28例，女17例，非SBP組男22例，女23例性別構(gòu)成差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=1.620，P=0.203)，SBP組>60歲者32例，≤60歲者13例，非SBP組>60歲者22例，≤60歲者23例，兩組患者年齡構(gòu)成采用t檢驗(t=4.78，P<0.01)和卡方檢驗(χ2=4.629，P=0.03，P<0.05)顯示>60歲的肝硬化腹水患者更容易發(fā)生SBP，兩組患者既往并發(fā)癥的構(gòu)成及分析示，肝性腦病史、肝腎綜合征病史與肝硬化患者發(fā)生SBP無相關(guān)性，有SBP感染史和消化道出血史與肝硬化患者發(fā)生SBP有相關(guān)性(見表2)。

2.2 檢驗資料 兩組患者的檢驗資料TBIL、AST、ALT、ALB、BUN、Cr、PTA、PCT、CRP及WBC差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，這說明SBP患者的肝功能、腎功能、凝血功能均較非SBP患者要差，且SBP患者血漿PCT、CRP和WBC檢測值也明顯高于非SBP患者(見表3)，符合SBP患者是細(xì)菌感染性疾病的診斷。

2.3 多因素Logistic回歸分析 采用多因素Logistic回歸分析顯示:消化道出血、SBP感染史及60歲以上是肝硬化患者發(fā)生SBP的易感因素。其中有SBP感染史的患者再次發(fā)生SBP的風(fēng)險是無SBP感染史患者的2.574倍(OR=2.574， 95%CI： 1.534～6.386)；年齡>60歲的肝硬化患者發(fā)生SBP的風(fēng)險是年齡≤60歲的肝硬化患者的1.019倍(OR=1.019， 95%CI： 1.022～1.178)；有消化道出血患者發(fā)生SBP風(fēng)險是沒有消化道出血患者的1.795倍(OR=1.795， 95%CI： 1.139～5.112)。具體結(jié)果如表4所示。

表1 SBP組和非SBP組患者肝硬化病因構(gòu)成及分析

Tab 1 Etiology and analysis of liver cirrhosis patients with SBP and without SBP

病因SBP組非SBP組病毒性肝炎2523慢性酒精中毒810血吸蟲病44自身免疫性肝炎21膽汁淤積12藥物01遺傳與代謝性疾病10隱源性肝硬化44

表2 SBP組和非SBP組患者并發(fā)癥構(gòu)成及分析

Tab 2 Complications and analysis of liver cirrhosis patients with SBP and without SBP

分組SBP消化道出血肝性腦病肝腎綜合征SBP組131035非SBP組3312χ2值7．6014．4050．2610．619P值0．0050．0350．6090．431

檢驗項目SBP組非SBP組t值P值TBIL(μmol/L)51．49±10．2435．27±13．856．317<0．01AST(U/L)59．21±16．3752．30±15．542．0530．043ALT(U/L)84．38±20．2270．54±26．812．764<0．01ALB(g/L)21．67±4．2525．53±3．844．520<0．01BUN(mmol/L)4．42±1．343．78±1．292．3080．023Cr(μmol/L)61．72±11．8155．43±16．702．0630．042PTA(%)45．70±3．1948．24±3．443．631<0．01PCT(ng/ml)0．53±0．140．31±0．176．701<0．01CRP(mg/L)15．19±4．218．96±5．635．944<0．01WBC(×109個/L)5．28±1．133．86±1．515．051<0．01PLT(×109個/L)59．13±16．3564．28±23．471．2080．230

表4 SBP高危易感因素的多因素Logistic回歸分析

Tab 4 Multivariate Logistic regression analysis of risk factors for SBP

變量B值S．E．Wald值Sig．Exp(B)Exp(B)95%CISBP感染史1．5280．5377．6810．0132．5741．534～6．386年齡>60歲0．0740．02015．2620．0351．0191．022～1．178消化道出血0．8390．3645．9470．0181．7951．139～5．112

3 討論

SBP是肝硬化患者病死率和復(fù)發(fā)率較高的并發(fā)癥，一旦出現(xiàn)容易合并其他并發(fā)癥如肝性腦病、肝腎綜合征、消化道出血等[2-3]。因此，如何識別高風(fēng)險的SBP易感患者，在SBP發(fā)生之前就做好預(yù)防措施有重要的臨床意義。

目前對于SBP易感因素的研究認(rèn)為：(1)遺傳因素如單核細(xì)胞趨化蛋白(MCP-1)、NOD樣受體2(NOD2)和Toll樣受體2(TLR2)基因的多態(tài)性與SBP的發(fā)生有相關(guān)性，MCP-1可以介導(dǎo)細(xì)胞因子對免疫細(xì)胞的趨化作用，并可促使嗜堿性粒細(xì)胞等脫顆粒來激活更多的細(xì)胞因子，進(jìn)而發(fā)揮其抗感染功能[4]。NOD2通過NF-KB與MAPK途徑促進(jìn)炎性因子的表達(dá)，介導(dǎo)免疫應(yīng)答的發(fā)生，利于機(jī)體抵抗病原體[5]。TLR2能夠通過促進(jìn)炎性因子的合成和釋放發(fā)揮抗感染生物學(xué)功能[6]?？梢娺@三者在機(jī)體抵御病原微生物感染的過程中所起的作用十分重要，如果它們的基因發(fā)生突變，將喪失這部分的生物學(xué)功能，導(dǎo)致機(jī)體對腹腔感染的抵御能力降低，促進(jìn)SBP的發(fā)生；(2)醫(yī)源性因素：任何侵入性的醫(yī)療手段都有可能造成SBP的發(fā)生。有學(xué)者認(rèn)為質(zhì)子泵抑制劑(PPIs)可能造成小腸細(xì)菌過度生長，導(dǎo)致SBP的發(fā)生。然而Terg 等[7]的一項多中心前瞻性研究顯示135例使用PPIs超過2周的肝硬化患者與對照組的患者相比PPIs并沒有增加其SBP的發(fā)生風(fēng)險。β受體阻滯劑有可能會降低SBP的發(fā)生風(fēng)險，最新的一項薈萃分析[8]顯示在納入了3個隨機(jī)對照研究和回顧性研究之后發(fā)現(xiàn)使用心得安可以顯著降低SBP發(fā)生風(fēng)險(P<0.01)。

對于肝硬化患者的臨床資料如患者的性別、年齡、有無并發(fā)癥等一般信息及常見的檢驗資料(特別是除外腹水檢查的檢驗資料)是否可以用來早期發(fā)現(xiàn)SBP易感患者的研究不多，且現(xiàn)存的研究結(jié)論也不一致。Guarner等[9]研究109例肝硬化腹水患者發(fā)現(xiàn)外周血PLT(<98×109個/L)及腹水ALB<1.0 g/dl是SBP的危險因素；然而李文淵等[10]的研究則持相反觀點，認(rèn)為SBP患者和非SBP患者PLT計數(shù)差異無統(tǒng)計學(xué)意義，PLT不能用來識別SBP易感患者。

為了進(jìn)一步研究SBP易感因素，本研究采用病例對照研究回顧性分析的方法，收集SBP和非SBP兩組患者的臨床資料，結(jié)果顯示年齡>60歲、有SBP感染史及有消化道出血史是肝硬化患者SBP的易感因素。

Solana等[11]的研究顯示年齡因素會影響免疫細(xì)胞的表型和功能，隨著年齡的增長，免疫細(xì)胞抗原呈遞增能力和對于病原體的吞噬能力逐漸降低。肝硬化腹水患者脾功能亢進(jìn)，使得白細(xì)胞數(shù)量減少，年齡越大肝硬化時間越久的患者肝臟儲備功能越差，越容易并發(fā)感染。周曉琳等[12]的一項研究顯示年齡是肝硬化SBP預(yù)后的影響因素證明了這一點。本研究結(jié)論印證了Solana和周曉琳等的觀點。

本研究顯示有消化道出血患者更易感染SBP，其可能的原因為：(1)肝硬化患者發(fā)生消化道出血使得機(jī)體有效血容量減少，加之一些止血藥物有收縮內(nèi)臟血管減少內(nèi)臟血流量的作用，造成腸道黏膜缺血，黏膜屏障功能減弱，促進(jìn)腸道細(xì)菌易位的發(fā)生；(2)腸道中的積血容易促進(jìn)腸道細(xì)菌的生長繁殖，且積血在腸道細(xì)菌的分解作用下會產(chǎn)生有毒有害物質(zhì)，進(jìn)一步損傷黏膜細(xì)胞和肝功能，引發(fā)SBP。Zuo-Hua等[13]的研究顯示肝硬化食管靜脈曲張出血患者發(fā)生細(xì)菌感染(包括SBP)的風(fēng)險明顯高于沒有消化道出血患者，并且有食管靜脈曲張出血的患者其6周和1年的死亡率是無靜脈曲張出血患者的2.7倍和1.9倍。Bernard等[14]研究發(fā)現(xiàn)消化道出血的住院患者SBP的發(fā)生風(fēng)險將增加36%。

SBP初次治愈后容易復(fù)發(fā)，累計約43%的患者在半年內(nèi)復(fù)發(fā)，70%的患者會在1年內(nèi)復(fù)發(fā)[15]。有報道[16]發(fā)現(xiàn)在68例社區(qū)獲得性SBP患者中有12例患者復(fù)發(fā)次數(shù)在2次以上。對于容易復(fù)發(fā)的SBP患者，應(yīng)予以長期預(yù)防性抗生素治療，優(yōu)先選擇氟哌酸或復(fù)方新諾明口服治療以預(yù)防其復(fù)發(fā)[17]。

綜上所述，對于臨床醫(yī)師在診治肝硬化腹水的過程中如果發(fā)現(xiàn)其有SBP感染史、消化道出血史及年齡>60歲應(yīng)當(dāng)密切注意有無SBP。

[1]Nobre SR, Cabral JE, Gomes JJ, et al. In-hospital mortality in spontaneous bacterial peritonitis: a new predictive model [J]. Eur J Gastroenterol Hepatol, 2008, 20(12): 1176-1181.

[2]Tandon P, Garcia-Tsao G. Bacterial infections, sepsis, and multiorgan failure in cirrhosis [J]. Semin Liver Dis, 2008, 28(1): 26-42.

[3]Thalheimer U, Triantos CK, Samonakis DN, et al. Infection, coagulation, and variceal bleeding in cirrhosis [J]. Gut, 2005, 54(4): 556-563.

[4]毛志敏, 周如丹, 趙學(xué)凌, 等. MCP-1在炎性反應(yīng)中的研究進(jìn)展[J]. 醫(yī)學(xué)綜述, 2013, 19(6): 964-966. Mao ZM, Zhou RD, Zhao XL, et al. Research developments of monocyte chemoattractant protein-1 in inflammatory reaction [J]. Medical Recapitulate, 2013, 19(6): 964-966.

[5]陳明發(fā), 吳珺, 楊東亮, 等. NOD1和NOD2介導(dǎo)的信號通路及其抗病毒免疫應(yīng)答研究進(jìn)展[J]. 國際免疫學(xué)雜志, 2013, 36(3): 167-169. Chen MF, Wu J, Yang DL, et al. Research progress on the signal pathway and antiviral immune response mediated by NOD1 and NOD2 [J]. Int J Immunol, 2013, 36(3): 167-169.

[6]赫天一, 王澤, 陸宇燕, 等. Toll樣受體2的研究進(jìn)展[J]. 沈陽師范大學(xué)學(xué)報(自然科學(xué)版), 2013, 31(1): 124-128. He TY, Wang Z, Lu YY, et al. Research progress on the Toll like receptors2 [J]. Journal of Shenyang Normal University (Natural Science), 2013, 31(1): 124-128.

[7]Terg R, Casciato P, Garbe C, et al. Proton pump inhibitor therapy does not increase the incidence of spontaneous bacterial peritonitis in cirrhosis: a multicenter prospective study [J]. J Hepatol, 2015, 62(5): 1056-1060.

[8]Senzolo M, Cholongitas E, Burra P, et al. beta-Blockers protect against spontaneous bacterial peritonitis in cirrhotic patients: a meta-analysis [J]. Liver Int, 2009, 29(8): 1189-1193.

[9]Guarner C, Solà R, Soriano G, et al. Risk of a first community-acquired spontaneous bacterial peritonitis in cirrhotics with low ascitic fluid protein levels [J]. Gastroenterology, 1999, 117(2): 414-419.

[10]李文淵, 葉超, 高鵬飛, 等. HBV相關(guān)慢性肝衰竭發(fā)生自發(fā)性腹膜炎的危險因素[J]. 世界華人消化雜志, 2015, 23(1): 134-138. Li WY, Ye C, Gao PF, et al. Risk factors for spontaneous bacterial peritonitis in patients with HBV-related chronic liver failure [J]. World Chinese Journal of Digestology, 2015, 23(1): 134-138.

[11]Solana R, Tarazona R, Gayoso I, et al. Innate immunosenescence: effect of aging on cells and receptors of the innate immune system in humans [J]. Semin Immunol, 2012, 24(5): 331-341.

[12]周曉琳, 陳一東, 覃慧敏, 等. 影響肝硬化腹水并發(fā)腹膜炎患者預(yù)后的危險因素分析[J]. 現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志, 2008, 17(11): 1634-1635. Zhou XL, Chen YD, Qin HM, et al. Risk factor analysis of influencing prognosis of hepatic cirrhosis ascites patients complicated with peritonitis [J]. Modern Journal of Integrated Traditional Chinese and Western Medicine, 2008, 17(11): 1634-1635.

[13]Zuo-Hua G, Chen-Chi T, Kuo-Chih T, et al. The effect of bacterial infections in cirrhotic patients with esophageal variceal bleeding [J]. Ann Hepatol, 2014, 13(3): 364-369.

[14]Bernard B, Cadranel JF, Valla D, et al. Prognostic significance of bacterial infection in bleeding cirrhotic patients: a prospective study [J]. Gastroenterology, 1995, 108(6): 1828-1834.

[15]Saab S, Hernandez JC, Chi AC, et al. Oral antibiotic prophylaxis reduces spontaneous bacterial peritonitis occurrence and improves short-term survival in cirrhosis: a meta-analysis [J]. Am J Gastroenterol, 2009, 104(4): 993-1001.

[16]Ho H, Zuckerman MJ, Ho TK, et al. Prevalence of associated infections in community-acquired spontaneous bacterial peritonitis [J]. Am J Gastroenterol, 1996, 91(4): 735-742.

[17]谷秋紅, 李智偉. 2012年美國肝病學(xué)會成人肝硬化腹水處理指南更新版(解讀)[J]. 臨床內(nèi)科雜志, 2014, 31(6): 431-432. Gu QH, Li ZW. The Up-date AASLD Practice Guideline Management of Adult Patients with Ascites due to Cirrhosis 2012: Understanding and Discussion of the Updating Highlights [J]. J Clin Intern Med, 2014, 31(6): 431-432.

(責(zé)任編輯：李 健)

Study of predisposing factors of spontaneous bacterial peritonitis

HAO Hu1, LI Shengbao1, CHEN Mingkai2

1.Department of Gastroenterology, Shiyan Taihe Hospital Affiliated to Hubei University of Medicine, Shiyan 442000; 2.Department of Gastroenterology, Renmin Hospital of Wuhan University, China

Objective To investigate the predisposing factors of spontaneous bacterial peritonitis in patients with liver cirrhosis.Methods The clinical data of forty-five liver cirrhosis patients with SBP and forty-five liver cirrhosis patients without SBP in Renmin Hospital of Wuhan University from Jun. 2014 to Jun. 2016 were collected.Results Patients with liver cirrhosis who had the history of SBP were more possible suffered from SBP (OR=2.574, 95%CI: 1.534～ 6.386); patients with liver cirrhosis who were older than 60 years old were more possible suffered from SBP (OR=1.019, 95%CI: 1.022～1.178). Patients with liver cirrhosis who had the history of gastrointestinal hemorrhage were more possible suffered from SBP (OR=1.795, 95%CI: 1.139～5.112).Conclusion The predisposing factors of spontaneous bacterial peritonitis in patients with liver cirrhosis are the history of SBP, older than 60 years old and the history of gastrointestinal hemorrhage.

Liver cirrhosis; Spontaneous bacterial peritonitis; Predisposing factors

國家自然科學(xué)基金資助項目(81170350)

郝虎，碩士，研究方向：肝硬化門脈高壓發(fā)病機(jī)制。E-mail： 7100706hh@163.com

陳明鍇，博士，主任醫(yī)師，碩士生導(dǎo)師，研究方向：消化系統(tǒng)疾病內(nèi)鏡診斷和治療。E-mail： kaimingchen@163.com

10.3969/j.issn.1006-5709.2017.04.023

R575

A

1006-5709(2017)04-0454-04

2016-08-10