RA患者非甾體抗炎藥治療與幽門螺桿菌感染胃潰瘍的相關(guān)性研究

楊志偉，李志勇，池淑紅，石瑞春

·臨床研究·

RA患者非甾體抗炎藥治療與幽門螺桿菌感染胃潰瘍的相關(guān)性研究

楊志偉1，李志勇2，池淑紅3，石瑞春2

目的 探討類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(RA)服用非甾體抗炎藥物(NSAIDs)與幽門螺桿菌(Hp)感染和胃潰瘍的相關(guān)性，以期安全應(yīng)用藥物，降低胃潰瘍發(fā)生。方法 回顧性分析68例RA胃潰瘍患者和75例RA胃炎患者，分別作為胃潰瘍組和對(duì)照組，均進(jìn)行Hp檢測(cè)，并對(duì)2組患者服用NSAIDs情況進(jìn)行觀察；以NSAIDs(+)作為服藥者，以NSAIDs(-)作為未服藥者、比較各因素對(duì)胃潰瘍比值比(OR)估計(jì)相對(duì)危險(xiǎn)度和95%CI可信區(qū)間情況；并對(duì)胃潰瘍組細(xì)分成出血組和非出血組，觀察服用NSAIDs和Hp感染對(duì)各指標(biāo)的影響性，觀察不同NSAIDs服藥對(duì)胃潰瘍出血情況。結(jié)果 采用χ2檢驗(yàn)和Logistic回歸分析，胃潰瘍組在Hp(+)和NSAIDs(+)發(fā)生率上顯著高于對(duì)照組(OR=7.835、8.123)；相關(guān)性方面，單純服用NSAIDs胃潰瘍OR為1.356，單純Hp感染胃潰瘍OR為1.258，服用NSAIDs合并Hp感染胃潰瘍OR為14.545；胃潰瘍出血組Hp(+)、NSAIDs(+)、NSAIDs(+)Hp(+)、NSAIDs(+)Hp(-)、NSAIDs(-)Hp(+)、NSAIDs(-)Hp(-)比率分別為84.61%、80.77%、46.15%、26.72%、19.24%、7.69%，未出血組相對(duì)應(yīng)分別為69.05%、38.09%、7.14%、19.05%、28.57%、45.24%，2組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；持續(xù)服藥出血OR值為7.344，顯著高于短期服藥OR值1.245和偶爾服藥者OR值1.114。結(jié)論 持續(xù)服用NSAIDs RA患者和Hp感染容易誘發(fā)胃潰瘍出血，可協(xié)同損傷胃黏膜，故持續(xù)服用NSAIDs RA患者要定期監(jiān)測(cè)Hp。

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎；非甾體抗炎藥；幽門螺桿菌；感染；胃潰瘍

類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(RA)是一種以關(guān)節(jié)滑膜病變?yōu)樘卣鞯穆浴⑷硇悦庖呦到y(tǒng)疾患，目前在治療上以NSAIDs、抗風(fēng)濕藥物和糖皮質(zhì)激素為主，但其僅能改善癥狀，不能阻斷病理進(jìn)展?？紤]到NSAIDs作用機(jī)制主要是抑制COX-1生物活性，進(jìn)而PGE2合成，故在服藥過程中會(huì)發(fā)生胃腸道消化不良、潰瘍以及出血等并發(fā)癥。幽門螺桿菌(Hp)感染患者胃潰瘍、十二指腸潰瘍發(fā)生發(fā)展均有緊密相關(guān)性，是造成胃潰瘍的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[1]。目前對(duì)Hp感染在RA患者中的消化道損害作用，以及持續(xù)應(yīng)用NSAIDs是否協(xié)同胃潰瘍作用上有較大爭(zhēng)議性。有研究[2]稱，胃潰瘍患者多數(shù)有持續(xù)服用NSAIDs史或感染Hp病史，兩者均可獨(dú)立致使胃潰瘍發(fā)生發(fā)展。本次研究就通過總結(jié)RA患者在持續(xù)服用NSAIDs和Hp感染胃潰瘍相關(guān)性情況，以提高藥物安全性，降低Hp感染胃潰瘍發(fā)生發(fā)展，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料：回顧性分析吳忠市人民醫(yī)院住院部2013年3月-2016年3月68例RA胃潰瘍患者和75例RA胃炎患者，分別作為胃潰瘍組和對(duì)照組。胃潰瘍組男20例，女48例；年齡28～56歲，平均(45.2±3.1)歲；病程9～11年，平均(6.1±1.5)年；合并癥：糖尿病5例，高血壓病5例，高血脂癥6例；文化程度:初中以下45例，初中以上23例。對(duì)照組男23例，女52例；年齡30～58歲，平均(45.4±3.3)歲；合并癥：糖尿病7例，高血壓病7例，高血脂癥9例；文化程度:初中以下49例，初中以上26例。2組患者在性別、年齡、合并癥、文化程度比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。RA診斷標(biāo)準(zhǔn)和分型均根據(jù)2010年美國風(fēng)濕病學(xué)會(huì)(ACR)和歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟(EuLAR)提出新的RA分類標(biāo)準(zhǔn)評(píng)分進(jìn)行[3]，6分以上可確診。

1.2 方法：對(duì)所有患者進(jìn)行電子胃鏡檢查，病變處行精準(zhǔn)靶位活檢，排除惡性潰瘍。應(yīng)用C14進(jìn)行Hp檢測(cè)。對(duì)RA組中服用NSAIDs時(shí)間長(zhǎng)短再次進(jìn)行分組，持續(xù)服藥為服用NSAIDs至少4周以上，短期服用NSAIDs為服藥時(shí)間在1～4周內(nèi)，偶爾服藥為1周內(nèi)，未服藥為從未服用NSAIDs。結(jié)合C14檢測(cè)結(jié)果再次分成NSAIDs(+)Hp(+)、NSAIDs(+)Hp(-)、NSAIDs(-)Hp(+)、NSAIDs(-)Hp(-)。觀察Hp感染、服用NSAIDs和胃潰瘍及胃潰瘍出血的相關(guān)性情況，并總結(jié)服用NSAIDs時(shí)間對(duì)胃潰瘍出血的影響。

1.3 評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)[4]：通過胃鏡檢查，以胃黏膜可見出血點(diǎn)、血痂附著、潰瘍面見裸露血管作為胃潰瘍出血組，其他作為未出血組。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法：采用SPSS 16.0統(tǒng)計(jì)軟件，樣本率采用χ2表示，計(jì)算各暴露因素對(duì)胃潰瘍的比值比(OR)估計(jì)相對(duì)危險(xiǎn)度及95%可信區(qū)間(95%CI)情況，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 Hp感染和服用NSAIDs在2組患者中的情況：胃潰瘍組在Hp(+)和NSAIDs(+)發(fā)生率上顯著高于對(duì)照組(OR=7.835、8.123)，提示Hp感染和服用NSAIDs可增加胃潰瘍風(fēng)險(xiǎn)，見表1。

表1 2組患者Hp感染和服用NSAIDs情況比較[n(%)]

2.2 Hp感染和服用NSAIDs與胃潰瘍發(fā)病關(guān)系比較:單純服用NSAIDs胃潰瘍OR為1.356，單純Hp感染胃潰瘍OR為1.258，服用NSAIDs合并Hp感染胃潰瘍OR為14.545，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，提示服用NSAIDs和Hp感染有協(xié)同作用加重胃潰瘍，見表2。

表2 Hp感染與服用NSAIDs和胃潰瘍發(fā)病關(guān)系比較[n(%)]

2.3 Hp感染與服用NSAIDs和胃潰瘍出血關(guān)系比較：胃潰瘍出血組Hp(+)、NSAIDs(+)、NSAIDs(+)Hp(+)、NSAIDs(+)Hp(-)、NSAIDs(-)Hp(+)、NSAIDs(-)Hp(-)比率分別為84.61%、80.77%、46.15%、26.72%、19.24%、7.69%，未出血組相對(duì)應(yīng)分別為69.05%、38.09%、7.14%、19.05%、28.57%、45.24%，2組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表3。

表3 Hp感染與服用NSAIDs和胃潰瘍出血關(guān)系比較[n(%)]

2.4 NSAIDs服用時(shí)間和胃潰瘍出血關(guān)系比較:持續(xù)服藥出血OR值為7.344，顯著高于短期服藥OR值1.245和偶爾服藥者OR值1.114,提示持續(xù)服藥增加胃潰瘍出血，見表4。

表4 NSAIDs服用時(shí)間和胃潰瘍出血關(guān)系比較[n(%)]

3 討論

胃潰瘍是全球性疾病，相關(guān)流行病學(xué)稱，約10%的人一生中有患消化道潰瘍病史，近些年隨著對(duì)Hp感染和NSAIDs研究深入發(fā)展，作為消化道潰瘍最重要的兩個(gè)獨(dú)立因素逐步受到人們關(guān)注[5]。我國為Hp感染高發(fā)國家，NSAIDs是一類解熱、鎮(zhèn)痛和抗炎的非固醇類藥物，經(jīng)濟(jì)實(shí)用，在臨床上廣泛使用，尤其能夠有效地緩解RA患者全身關(guān)節(jié)疼痛、腫脹和僵硬，大大提高RA患者的生活質(zhì)量。一項(xiàng)大型薈萃顯示[6]，在服用NSAIDs的患者中，Hp感染將使罹患潰瘍的風(fēng)險(xiǎn)增加3.53倍；反之，在Hp感染的患者中，服用NSAIDs將使罹患潰瘍的風(fēng)險(xiǎn)增加3.55倍。目前NSAIDs和Hp已被公認(rèn)為互相獨(dú)立的消化性潰瘍危險(xiǎn)因素，在無Hp感染、無NSAIDs服用史的個(gè)體發(fā)生消化性潰瘍終究是少見的。

本研究顯示，服用NSAIDs合并Hp感染在胃潰瘍OR值上明顯較單項(xiàng)OR值高，可推斷出Hp感染和NSAIDs有協(xié)同損傷胃黏膜作用。結(jié)合相關(guān)文獻(xiàn)[7-9]，我們認(rèn)為是由于NSAIDs本身對(duì)胃黏膜上皮細(xì)胞有所破壞，細(xì)胞完整性受到破壞后細(xì)胞就很容易受到外來干擾；另外，在低酸環(huán)境下，NSAIDs破壞胃黏膜作用更加強(qiáng)烈，局部形成大量的氫離子，會(huì)逐漸分解出碳酸氫鹽，削弱保護(hù)屏障，這樣就為HP侵入打下病理基礎(chǔ)。報(bào)道[10]認(rèn)為，NSAIDs破壞胃黏膜引起Hp易感性增加，故兩者形成惡性循環(huán)。結(jié)果顯示，持續(xù)服藥出血OR值為7.344，短期服藥OR值1.245，偶爾服藥者OR值1.114。證實(shí)NSAIDs服藥時(shí)間越長(zhǎng)則胃潰瘍出血發(fā)生率越高，分析原因和NSAIDs能抑制環(huán)氧化酶，其生物活性被抑制，導(dǎo)致前列腺素PGs合成減少，引起胃酸增多、黏膜血流減少以及修復(fù)能力下降，從而促使?jié)冃纬伞９蔔SAIDs服用時(shí)間越長(zhǎng)，則損傷胃黏膜可能性越高，炎癥反應(yīng)越明顯。

Hp可與胃上皮細(xì)胞特異性受體結(jié)合從而加重胃黏膜損傷，另外定植在胃黏膜表面上的Hp會(huì)發(fā)生骨架重組以及酪氨酸磷酸化，從而釋放出大量的炎性細(xì)胞，誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)，破壞胃黏膜增殖凋亡之間平衡，促進(jìn)胃黏膜腸化，故容易誘導(dǎo)胃潰瘍等消化道病癥[11-12]。加上NSAIDs對(duì)胃黏膜的破壞作用，故進(jìn)一步加重炎癥反應(yīng)，從而促使消化道潰瘍更加顯著，從而形成典型消化道潰瘍。本結(jié)果顯示，Hp感染合并服用NSAIDs胃潰瘍出血OR值為6.356，顯著高于單純Hp感染胃潰瘍出血OR值1.514和服用NSAIDs胃潰瘍出血的OR值1.485。其原因可能是NSAIDs長(zhǎng)期服用刺激NK細(xì)胞產(chǎn)生干擾素，誘導(dǎo)T淋巴細(xì)胞增強(qiáng)細(xì)胞毒作用，從而增強(qiáng)細(xì)胞吞噬作用，加重炎癥反應(yīng)，組織細(xì)胞通透性顯著下降則誘發(fā)潰瘍表面出血，惡性循環(huán)后則加重出血，直至出現(xiàn)典型黑便等消化道潰瘍癥狀，故對(duì)服用NSAIDs患者要早期應(yīng)用保護(hù)胃黏膜藥物。

結(jié)果證實(shí)，RA患者合并胃潰瘍和服用NSAIDs時(shí)間以及HP感染之間存在正相關(guān)性，兩者為協(xié)同作用，共同損傷胃黏膜。故對(duì)RA患者長(zhǎng)期應(yīng)用NSAIDs要定期監(jiān)測(cè)Hp，早期根治Hp對(duì)減輕胃黏膜損傷至關(guān)重要。但NSAIDs聯(lián)合用藥以及不同NSAIDs藥物類型對(duì)胃黏膜的損傷力目前尚無確切報(bào)道[13]，這是本次研究缺陷所在，需日后繼續(xù)深入探討。

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Study on the correlation between non-steroidal anti-inflammatory drugs and Helicobacter pylori infection in patients with RA

YANGZhiwei1,LIZhiyong2,CHIShuhong3,SHIRuichun2.

1.DepartmentofImmuneRheumatology,WuzhongPeople'sHospital,Wuzhong751100,China;2.DepartmentofDastroenterology,WuzhongPeople'sHospital,Wuzhong751100,China;3.DepartmentofImmuneRheumatology,TheGeneralHospitalofNingxiaMedicalUniversity,Yinchuan750004,China

Objective To investigate the correlation of the rheumatoid arthritis(RA)taking non-steroidal anti-inflammatory drugs(NSAIDs)and Helicobacter pylori(Hp)infection and gastric ulcer in order to guide the clinical safety of medication and reduce the gastric ulcer.Methods A retrospective analysis of 68 cases of RA patients with gastric ulcer and 75 cases of RA patients with gastritis,were divided into the gastric ulcer group and the control group,which,were all detected Hp.The two groups were observed by taking NSAIDs.The relative risk and 95%CIconfidence interval were estimated by the comparison of various factors on the stomach ulcer ratio(OR)and the relationship between taking NSAIDs and Hp infection were abserved in order to detect the effect of the index.The gastric ulcer bleeding was observed in the situation of different NSAIDs.Results According to the chi square test and logistic regression analysis,the incidence of Hp(+) and NSAIDs(+) in gastric ulcer group were significantly higher than the control group(OR=7.835,8.123).As for the correlation，simply taking NSAIDs gastric ulcer was 1.356ORand simple Hp infection of gastric ulcer was 1.258OR,taking NSAIDs with Hp infection of gastric ulcer was 14.545OR.As for the gastric ulcer bleeding,the ratio of Hp(+),NSAIDs(+),NSAIDs(+)Hp(+),NSAIDs(+)Hp(-),NSAIDs(-)Hp(+) and NSAIDs(-)Hp(-)were 84.61%,80.77%,46.15%,26.72%,19.24%,7.69%,corresponding to non-bleeding group were 69.05%,38.09%,7.14%,19.05%,28.57%,45.24%,there was significant difference between two groups(P<0.05).The treatment of bleedingORwas 7.344，which significantly higher than the short-term medicationORvalue 1.245 and occasionally takingOR1.114.Conclusion RA patients continuous using of NSAIDs，and having Hp infection are easy to induce gastric ulcer bleeding and can be combined with injury of gastric mucosa.Therefore,RA patients should be regularly monitored Hp,if they continuous use of NSAIDs.

Rheumatoidarthritis;Nonsteroidalantiinflammatorydrugs;Helicobacterpylori;Infection;Gastriculcer

10.13621/j.1001-5949.2017.04.0315

1.寧夏吳忠市人民醫(yī)院血液免疫風(fēng)濕科，寧夏 吳忠 751100 2.寧夏吳忠市人民醫(yī)院消化內(nèi)科，寧夏 吳忠 751100 3.寧夏醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院免疫風(fēng)濕科，寧夏 銀川 750004

http://kns.cnki.net/kcms/detail/64.1008.R.20170328.2051.016.html

R573.1

A

2016-10-18 [責(zé)任編輯]馬興忠