長效干擾素與普通干擾素治療HBeAg陽性慢性乙型肝炎患者療效的meta分析

焦方舟，張海月，劉菲菲，王魯文，龔作炯

(武漢大學(xué)人民醫(yī)院感染病科，湖北武漢430060)

·薈萃分析·

長效干擾素與普通干擾素治療HBeAg陽性慢性乙型肝炎患者療效的meta分析

焦方舟，張海月，劉菲菲，王魯文，龔作炯

(武漢大學(xué)人民醫(yī)院感染病科，湖北武漢430060)

目的評價(jià)長效干擾素與普通干擾素治療HBeAg+慢性乙型肝炎患者的療效。方法檢索Medline、Embase、EBSCO、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(CBM)、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(VIP)、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫(CNKI)、萬方數(shù)字化期刊全文數(shù)據(jù)庫，納入長效干擾素(PEG-IFN-ɑ-2a或者PEG-IFN-ɑ-2b)與普通干擾素比較治療HBeAg+慢性乙型肝炎的隨機(jī)對照研究，并追查了所有納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)，檢索年限均為建庫至2016年7月1日。由2位研究者獨(dú)立進(jìn)行文獻(xiàn)篩選、資料提取及納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)后，采用RevMan 5.2軟件進(jìn)行Meta分析。結(jié)果最終納入13項(xiàng)研究1 263例，其中長效干擾素組616例，普通干擾素組647例。Mate分析結(jié)果顯示，長效干擾素組在治療HBeAg陽性慢性乙型肝炎24周和48周時(shí)觀察ALT復(fù)常率、HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率、HBeAg轉(zhuǎn)陰率三個(gè)指標(biāo)均優(yōu)于普通干擾素組(P＜0.05)，在12周時(shí)長效干擾素組HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率較普通干擾素組高(Z=2.19，P=0.03)，而ALT復(fù)常率、HBeAg轉(zhuǎn)陰率方面與普通干擾素組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)；在治療12周和24周時(shí)，兩組所檢測的HBsAg陰轉(zhuǎn)率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，而療程延長至48周時(shí)，長效干擾素組HBsAg陰轉(zhuǎn)率高于普通干擾素組(Z=2.34，P=0.02)；在HBeAg血清轉(zhuǎn)換率方面，療程12周和48周差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，而在24周時(shí)，長效干擾素組優(yōu)于普通干擾素組(Z=2.90，P=0.004)。結(jié)論在治療24周、48周時(shí)，長效干擾素(PEG-IFN-ɑ-2a或者PEG-IFN-ɑ-2b)治療HBeAg陽性慢性乙型肝炎患者在ALT復(fù)常率、HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率和HBeAg轉(zhuǎn)陰率三個(gè)指標(biāo)均優(yōu)于普通干擾素；僅48周療程時(shí)長效干擾素HBsAg陰轉(zhuǎn)率較普通干擾素組高；僅24周療程時(shí)長效干擾素HBeAg血清轉(zhuǎn)換率較高。受納入研究數(shù)量和質(zhì)量限制，上述結(jié)論仍需開展高質(zhì)量研究加以驗(yàn)證。

聚乙二醇干擾素ɑ-2a/ɑ-2b(PEG-IFN-ɑ-2a/ɑ-2b)；e抗原陽性慢性乙型肝炎；普通干擾素；Meta分析

世界衛(wèi)生組織估計(jì)全球約有2.4億慢性HBV感染者，每年約有65萬人死于HBV感染所致的肝功能衰竭、肝硬化和肝細(xì)胞癌[1]。HBV慢性感染時(shí)，HBV在肝臟組織中不斷復(fù)制繁殖，最終引起各種肝臟損害。然而隨著乙型肝炎病毒疫苗的問世，HBV傳播得到了有效的控制。特別是近幾十年來干擾素和核苷酸類似物的相繼研發(fā)，越來越多患者的肝臟損害得到有效控制[2]。干擾素-α是存在人體內(nèi)的天然信號蛋白，能誘導(dǎo)細(xì)胞抗病毒作用。聚乙二醇干擾素(PEG-IFN)是聚乙二醇(PEG)與普通干擾素結(jié)合形成的長效干擾素，通過聚乙二醇的修飾，PEG-IFN的半衰期大大延長，能夠有效的抑制乙肝病毒的復(fù)制達(dá)到一個(gè)星期，因此PEG-IFN僅需每注射一次，從而使患者能夠更方便、更容易地服從治療安排[3-4]。本研究旨在采用系統(tǒng)評價(jià)方法對長效干擾素(PEG-IFN-α-2a或PEG-IFN-α-2b)和普通干擾素治療HBeAg陽性慢性乙型肝炎的臨床療效進(jìn)行評價(jià)，以期為臨床治療提供決策依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)本研究納入長效干擾素和普通干擾素治療的隨機(jī)對照的臨床研究。其中研究對象均為HBeAg陽性慢性乙型肝炎，所有病例均滿足(2015年版)慢性乙型肝炎防治指南的診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]。臨床研究處理組的患者均單用PEG-IFN-α-2a或者PEG-IFN-α-2b藥物，而對照組的患者給予普通干擾素治療，治療結(jié)束后，ALT復(fù)常率、HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率、HBeAg轉(zhuǎn)陰率、HBsAg陰轉(zhuǎn)率、HBeAg血清轉(zhuǎn)換率等五項(xiàng)測量指標(biāo)被檢測。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并其他病毒，包括甲、丙、丁、戊型肝炎病毒或巨細(xì)胞病毒、EB病毒、HIV感染；②合并其他引起慢性肝病的疾病，包括酒精性肝炎、藥物性肝損傷、自身免疫性肝炎等；③存在樣本資料不全、診斷和療效判定標(biāo)準(zhǔn)不統(tǒng)一等問題；④在分析時(shí)無法轉(zhuǎn)化或無法追蹤到提供的數(shù)據(jù)的文獻(xiàn)。

1.2 檢索策略計(jì)算機(jī)檢索Cochrane Library、Medline、Embase、EBSCO、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(CBM)、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(VIP)、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫(CNKI)、萬方數(shù)字化期刊全文數(shù)據(jù)庫收錄的文獻(xiàn)。檢索年限為建庫至2016年7月1日，以“HBeAg陽性慢性乙型肝炎、普通干擾素、聚乙二醇干擾素α-2a或聚乙二醇干擾素α-2b”為檢索詞。

1.3 文獻(xiàn)篩選、資料提取與納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)由兩名研究者對納入研究的文獻(xiàn)的數(shù)據(jù)和資料進(jìn)行提取，對有分歧的研究通過協(xié)商決定是否納入。提取的內(nèi)容包括研究的納入和排除標(biāo)準(zhǔn)、設(shè)計(jì)方法、療程和檢測指標(biāo)等。納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)按照根據(jù)Cochrane系統(tǒng)評價(jià)員手冊5.1版偏倚風(fēng)險(xiǎn)評估標(biāo)準(zhǔn)[5]進(jìn)行評估，所有納入的研究均按以下方法進(jìn)行評估：①隨機(jī)分配的產(chǎn)生方法；②分配方案的隱蔽；③盲法；④結(jié)果數(shù)據(jù)是否完整；⑤擇性結(jié)局的報(bào)道；⑥其他影響結(jié)局的偏倚來源；在所有的評估結(jié)果中，“Low risk”指低偏倚風(fēng)險(xiǎn)，“High risk”指高偏倚風(fēng)險(xiǎn)，“Unclear risk”指文獻(xiàn)提供的偏倚風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)的信息不足。

1.4 統(tǒng)計(jì)分析采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan5.2軟件進(jìn)行Meta分析。統(tǒng)計(jì)學(xué)Ι2檢驗(yàn)各研究間的異質(zhì)性。若異質(zhì)性小(P≥0.1；Ι2≤50%)使用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，如果研究間異質(zhì)性較大(P＜0.1，Ι2＞50%)則根據(jù)其異質(zhì)性可能的來源進(jìn)行分析，對可能的異質(zhì)性因素進(jìn)行相應(yīng)的亞組分析，并且應(yīng)用敏感性分析檢驗(yàn)結(jié)果是否穩(wěn)定。

2 結(jié)果

2.1 納入研究的一般情況計(jì)算機(jī)檢索數(shù)據(jù)庫共檢出相關(guān)文獻(xiàn)866篇，去除非臨床研究和重復(fù)文獻(xiàn)后納入345篇，通過查看標(biāo)題、摘要后剔除不符合研究256篇，然后查找閱讀全文和質(zhì)量評價(jià)后篩選得39篇，進(jìn)一步比較各研究設(shè)計(jì)方案，排除不符合文獻(xiàn)26篇，最終納入13篇合格文獻(xiàn)[6-18]。共1 263例患者(長效干擾素組616例，普通干擾素組647例)被納入本次研究。具體見表1，文獻(xiàn)篩選流程見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果

2.2 納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)兩名研究員對納入的13項(xiàng)研究進(jìn)行偏倚風(fēng)險(xiǎn)評估發(fā)現(xiàn)，有7項(xiàng)研究提及“隨機(jī)”，其中熊茂來[7]的研究指出隨機(jī)方法是通過隨機(jī)數(shù)字表產(chǎn)生，有3項(xiàng)指出為回顧性研究，其余3項(xiàng)研究未交代是否采用隨機(jī)分組。所有研究均未描述盲法和分配隱藏方法。研究結(jié)果完整性均有報(bào)道，且無選擇性報(bào)道結(jié)果。13項(xiàng)研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)結(jié)果見圖2、圖3。

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 ALT復(fù)常率13個(gè)研究比較了ALT復(fù)常率。通過異質(zhì)性檢驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，48周療程時(shí)各研究間存在異質(zhì)性(P=0.08＜0.1，I2=44%)，給予隨機(jī)效應(yīng)模型處理，

而其他療程時(shí)(12和24周)無異質(zhì)性。Meta分析結(jié)果：在治療12周時(shí)，兩組之間在ALT復(fù)常率方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=1.23，P=0.22)；在治療24周和48周時(shí)，長效干擾素組HBeAg轉(zhuǎn)陰率高于普通干擾素組，差異具有顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(分別為Z=3.81，P=0.000 1；Z= 3.80，P=0.000 1)，敏感性分析發(fā)現(xiàn)分別剔除各亞組內(nèi)研究，合并效應(yīng)量差異仍具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義且森林圖結(jié)果方向均未發(fā)生改變，見圖4。

表1 納入研究的基本情況

圖2 偏倚風(fēng)險(xiǎn)圖：對所有納入研究產(chǎn)生偏倚風(fēng)險(xiǎn)的項(xiàng)目所占百分比的判斷

圖3 風(fēng)險(xiǎn)偏倚圖：對所有納入研究中每個(gè)偏倚風(fēng)險(xiǎn)項(xiàng)目的判斷

圖4 長效干擾素組和普通干擾素組ALT復(fù)常率比較的Meta分析

圖5 長效干擾素組和普通干擾素組HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率比較的Meta分析

2.3.2 HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率比較了11個(gè)研究間HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率。統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性檢驗(yàn)發(fā)現(xiàn)亞組內(nèi)研究間同質(zhì)性好(P=0.48＞0.1，I2=0%＜50%)，故采用固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示：在治療12周、24周和48周時(shí)，長效干擾素組HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率均高于普通干擾素組，兩組間的差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(分別為Z= 2.19，P=0.03；Z=4.93，P＜0.000 01；Z=5.73，P＜0.000 01)，見圖5。

2.3.3 HBeAg轉(zhuǎn)陰率11個(gè)研究比較了HBeAg轉(zhuǎn)陰率。見圖6，各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.39＞0.1，I2=5%＜50%)，故應(yīng)用固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示：在治療12周時(shí)，HBeAg轉(zhuǎn)陰率在長效干擾素組較高，兩組之間的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=1.35，P= 0.18)；在24周和48周時(shí)，兩組之間的差異均具有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(分別為Z=3.52，P=0.000 4；Z=5.11，P＜0.000 01)。

2.3.4 HBsAg陰轉(zhuǎn)率5個(gè)研究比較了HBsAg陰轉(zhuǎn)率，研究間同質(zhì)性好(P=0.98＞0.1，I2=0%＜50%)，采用固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示：在治療48周時(shí)，長效干擾素組HBsAg陰轉(zhuǎn)率高于普通干擾素組，且兩組之間的差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=2.34，P= 0.02)；在治療12周和24周時(shí)，兩組之間的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(分別為Z=0.94，P=0.35；Z=1.18，P=0.24)，見圖7。

2.3.5 HBeAg血清轉(zhuǎn)換率對比了6項(xiàng)研究HBeAg血清轉(zhuǎn)換率，各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P= 0.44＞0.1，I2=1%＜50%)，應(yīng)用固定效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果顯示：在治療24周時(shí)，長效干擾素組HBeAg血清轉(zhuǎn)換率較高，兩組之間的差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z= 2.90，P=0.004)；在治療12周和48周時(shí)，長效干擾素組與普通干擾素組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(分別為Z=0.73，P=0.46；Z=1.59，P=0.11)，見圖8。

圖6 長效干擾素組和普通干擾素組HBeAg轉(zhuǎn)陰率

圖7 長效干擾素組和普通干擾素組HBsAg轉(zhuǎn)陰率

圖8 長效干擾素組和普通干擾素組HBeAg血清轉(zhuǎn)換率比較的Meta分析

3 討論

本研究收集了2016年7月以前國內(nèi)外關(guān)于PEG-IFN-α-2a或者PEG-IFN-α-2b與普通干擾素相比治療HBeAg陽性慢性乙型肝炎的療效研究，針對性觀察了兩種藥物治療后，ALT復(fù)常率、HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率、HBeAg轉(zhuǎn)陰率、HBsAg陰轉(zhuǎn)率、HBeAg血清轉(zhuǎn)換率五項(xiàng)指標(biāo)的差異，通過循證醫(yī)學(xué)方法對比了兩種藥物在相同劑量和相同療程時(shí)各指標(biāo)的差異。II期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，PEG-IFN-α-2a治療HBeAg陽性慢性乙型肝炎24周時(shí)的持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答較普通干擾素(IFN-α-2a)治療高兩倍(分別為24%和12%；P=0.036)[19-20]，證明PEG-IFN-α-2a治療HBeAg陽性慢性乙型肝炎優(yōu)于IFN-α-2a。本研究Meta分析結(jié)果顯示，在治療24周、48周時(shí)，長效干擾素組(PEG-IFN-α-2a或者PEG-IFN-α-2b)治療HBeAg陽性慢性乙型肝炎患者ALT復(fù)常率、HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率和HBeAg轉(zhuǎn)陰率高于普通干擾素組，而且治療48周時(shí)長效干擾素HBsAg陰轉(zhuǎn)率較普通干擾素組高，此外，治療24周時(shí)長效干擾素HBeAg血清轉(zhuǎn)換率較高。本研究因納入HBsAg陰轉(zhuǎn)率、HBeAg血清轉(zhuǎn)換率相關(guān)指標(biāo)的研究較少，納入的資料不能充分說明這兩個(gè)指標(biāo)上長效干擾素和普通干擾素的療效差異。類似Meta分析研究發(fā)現(xiàn)，48周療程時(shí)在HBeAg陰轉(zhuǎn)率、HBV-DNA陰轉(zhuǎn)率、HBeAg血清轉(zhuǎn)換率和ALT復(fù)常率方面，聚二乙醇干擾素效果優(yōu)于普通干擾素，而僅24周療程的聚二乙醇干擾素在HBV-DNA陰轉(zhuǎn)率方面優(yōu)于普通干擾素，其他方面與普通干擾素相當(dāng)[21]。由此我們可以看出，治療HBeAg陽性慢性乙型肝炎患者時(shí)，聚乙二醇干擾素獲得的HBeAg陰轉(zhuǎn)率、HBV-DNA陰轉(zhuǎn)率和ALT復(fù)常率相比普通干擾素高，而在HBsAg陰轉(zhuǎn)率、HBeAg血清轉(zhuǎn)換率方面因納入研究數(shù)量與樣本量相對來說還不夠多、不夠大，且質(zhì)量不高，故不能充分說明聚乙二醇干擾素較普通干擾素優(yōu)，還需運(yùn)用需更多高質(zhì)量、大樣本臨床試驗(yàn)研究?？傊?，長效干擾素在給藥時(shí)間、治療效果方面均優(yōu)于普通干擾素，且指南推薦長效干擾素為一線用藥，因此臨床推薦使用長效干擾素。

本系統(tǒng)評價(jià)尚存在以下局限性，有待進(jìn)一步研究和完善：①國內(nèi)臨床證據(jù)等級偏低，且納入的文獻(xiàn)以小樣本資料為主，且未納入英文文獻(xiàn)，缺乏高質(zhì)量的隨機(jī)對照研究(部分研究為回顧性研究)；②各研究的治療基線水平、普通干擾素(安福隆、凱因益生、運(yùn)德素)各品牌間的差異也可能造成一定的偏倚；③部分結(jié)局指標(biāo)存在發(fā)表偏倚，雖然采用了廣泛的檢索策略，但仍有會議論文或者灰色文獻(xiàn)漏檢；④受研究設(shè)計(jì)的局限和樣本量的限制，因此研究結(jié)果的可靠性尚需大樣本、高質(zhì)量的研究予以證實(shí)。

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Meta analysis of efficacy of pegylated interferon versus common interferon in the treatment of HBeAg positive chronic hepatitis B.

JIAO Fang-zhou,ZHANG Hai-yue,LIU Fei-fei,WANG Lv-wen,GONG Zuo-jiong.Department of Infectious Diseases,Renmin Hospital of Wuhan University,Wuhan 430060,Hubei,CHINA

ObjectiveTo evaluate the efficacy of pegylated interferon(PEG-IFN-ɑ-2a or PEG-IFN-ɑ-2b)and common interferon in the treatment of HBeAg positive chronic hepatitis B.MethodsRandomized controlled trials (RCTs)about the efficacy comparison between pegylated interferon(PEG-IFN-ɑ-2a or PEG-IFN-ɑ-2b)and common interferon for the treatment of HBeAg positive chronic hepatitis B before July 1st,2016 were searched from Medline,Embase,EBSCO,Chinese Biomedical Literature Database(CBM),VIP,CNKI and Wanfang database.The references of the obtained literatures were also traced.Mate-analysis was performed by using RevMan 5.2 software after two researchers screened literature independently,extracted data and assessed the risk of bias.ResultsThirteen RCTs(n=1 263)were involved,including 616 cases in Pegylated interferon group and 647 cases in common interferon group.The results of meta-analysis showed that at 24 week and 48 week,the ALT normalization,HBV-DNA negative conversion rate and HBeAg negative conversion rate in Pegylated interferon group were significantly higher than those in common interferon group(P＜0.05).At 12 week,HBV-DNA negative conversion rate in Pegylated interferon group was higher than that in common interferon group(Z=2.19，P=0.03),but there were no statistical differences in ALT normalization and HBeAg negative conversion rate between Pegylated interferon group and common interferon group(P＞0.05).At 12 week and 24 week,there was no statistical difference in the HBsAg negative conversion rate between the two groups(P＞0.05),but at 48 week,HBsAg negative conversion rate in Pegylated interferon group was higher than that in common interferon group(Z=2.34,P=0.02).At 12 week and 48 week,there was no statistical difference in the HBeAg seroconversion rate between Pegylated interferon group and common interferon group(P＞0.05),however,that in the Pegylated interferon group was higher than common interferon group at 24 week(Z=2.90,P=0.004).ConclusionAfter the treatment for 24 weeks and 48 weeks,Pegylated interferon(PEG-IFN-ɑ-2a or PEG-IFN-ɑ-2b)was superior to common interferon in ALT normalization,HBV-DNA negative conversion rate,HBeAg negative conversion rate.At 48 week,only HBsAg negative conversion rate in Pegylated interferon group was higher than that in common interferon group,and at 24 week,only HBeAg seroconversion rate in Pegylated interferon group was higher than common interferon.Due to the quantity and quality limitations of included studies,more high quality studies are needed to verify the above conclusions.

PEG-IFN-ɑ-2a/ɑ-2b;HBeAg positive chronic hepatitis;Common interferon;Meta-analysis

10.3969/j.issn.1003-6350.2017.08.055

R512.6+2

A

1003—6350（2017）08—1354—07

2016-11-03)

龔作炯。E-mail：zjgong@163.com