芬嗎通治療圍絕經(jīng)期綜合征的效果

李筠+徐元春

[摘要] 目的 探討芬嗎通（1/10）連續(xù)序貫治療圍絕經(jīng)期綜合征的臨床效果及對患者血清中性激素和血脂的影響及安全性。 方法 回顧性分析2014年1月～2016年12月在北京航天總醫(yī)院婦科門診治療的150例圍絕經(jīng)期綜合征患者的臨床資料，根據(jù)治療方法的不同分為對照組（n=70）和觀察組（n=80）。對照組患者采用戊酸雌二醇片/黃體酮膠丸周期序貫治療，觀察組患者采用芬嗎通連續(xù)序貫治療，連續(xù)治療6個周期。治療前后采用女性更年期綜合征自我診斷評定表評估患者更年期癥狀的嚴(yán)重程度，比較兩組患者的卵泡刺激素（FSH）、雌二醇（E2）、血脂水平及子宮內(nèi)膜厚度等。 結(jié)果 治療后，兩組血清FSH水平均較治療前明顯降低（P < 0.05），血清E2水平較治療前明顯升高，且觀察組血清E2水平高于對照組（P < 0.05）。治療后，兩組患者的Kupperman評分低于治療前（P < 0.05），且觀察組Kupperman評分明顯低于對照組（P < 0.05）。兩組治療前后血脂、體重指數(shù)、血壓水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P > 0.05）；兩組治療后血脂、體重指數(shù)、血壓水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P > 0.05）。服藥6個周期后，兩組患者未見明顯不良反應(yīng)。 結(jié)論 芬嗎通（1/10）能有效治療女性更年期癥狀，較好地調(diào)節(jié)月經(jīng)周期和內(nèi)分泌水平，無子宮內(nèi)膜過度刺激，具有服用方便、依從性好的優(yōu)點。

[關(guān)鍵詞] 芬嗎通；圍絕經(jīng)期綜合征；更年期癥狀；激素替代治療

[中圖分類號] R711 [文獻標(biāo)識碼] A [文章編號] 1673-7210（2017）03（c）-0111-04

Effect of Femoston in the treatment of perimenopausal syndrome

LI Yun XU Yuanchun▲

Department of Gynecology and Obstetrics， Beijing Aerospace General Hospital， Beijing 100076， China

[Abstract] Objective To investigate clinical effect and safety of Femostone （1/10） consecutive sequential treatment of perimenopausal syndrome. Methods Clinical data of 150 patients with perimenopausal syndrome treated in outpatient of Beijing Aerospace General Hospital from January 2014 to December 2016 were retrospectively analyzed， according to the treatment of patients， they were divided into control group （n=70） and observation group （n=80）. Patients in control group was treated with cycle sequential treatment of Estradiol Valerate Tablets and Progestin Capsules， observation group was treated with Femostone for 6 months. The severity of female climacteric syndrome before and after treatment was evaluated by Kupperman score， levels of Follicle-stimulating hormone （FSH）， estradiol （E2）， serum lipid and endometrial thickness of patients in two groups were tested and compared. Results After treatment， the serum FSH levels in two groups were significantly lower than those before treatment （P < 0.05）， E2 levels in two groups were significantly higher than those before treatment， serum E2 level of observation group was higher than that of control group （P < 0.05）. After treatment， Kupperman scores in two groups were significantly lower than those before treatment （P < 0.05）， observation group was higher than control group （P < 0.05）. Blood lipid， body mass index and blood pressure before and after treatment in two groups were compared， with no statistical difference （P > 0.05）. Blood lipid， body mass index and blood pressure after treatment in two groups were compared， with no statistical difference （P > 0.05）. After 6 months of treatment， there was no obvious side effects in two groups. Conclusion Femostone（1/10） is effective in the treatment of symptoms of menopause， it can control the menstrual cycle and the level of endocrine， without excessive endometrial stimulation， and has the advantages of easy taking and good adherence.

[Key words] Femostone； Perimenopause； Menopausal symptoms； Hormone replacement therapy

圍絕經(jīng)期是指女性由生育期規(guī)律月經(jīng)到絕經(jīng)衰老的過渡階段，明顯變化是由卵巢功能衰退、性激素波動及減少引發(fā)的一系列軀體及精神心理癥狀，困擾著廣大圍絕經(jīng)期女性的心身健康。中華醫(yī)學(xué)會婦產(chǎn)科學(xué)分會絕經(jīng)學(xué)組推薦，激素替代療法（HRT）是緩解圍絕經(jīng)期相關(guān)癥狀最為有效快捷的辦法，不僅能緩解上述臨床癥狀，而且能預(yù)防骨質(zhì)疏松、心腦血管疾病以及阿爾茨海默病[1-2]，對于有圍絕經(jīng)期藥物適應(yīng)證、無禁忌證的女性使用激素替代法治療，益處遠遠大于風(fēng)險[3-4]。芬嗎通是近年來治療圍絕經(jīng)期綜合征的新型激素替代藥物，本研究對圍絕經(jīng)期綜合征的患者應(yīng)用芬嗎通治療，取得滿意的效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2014年1月～2016年12月在北京航天總醫(yī)院婦科門診治療的150例圍絕經(jīng)期綜合征患者的臨床資料，所有患者均自愿接受HRT治療，近3個月未接受激素治療，伴有不同程度圍絕經(jīng)期癥狀和體征，符合圍絕經(jīng)期綜合征診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]?；颊吣挲g43～53歲，平均（47.85±13.28）歲。根據(jù)治療方法的不同分為對照組（n=70）和觀察組（n=80）。對照組年齡43～53歲，平均（46.92±11.25）歲，病程3～24個月，平均（4.2±0.9）個月；觀察組年齡44～52歲，平均（47.13±13.77）歲，病程3～24個月，平均（3.9±1.1）個月。兩組年齡、病程比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P > 0.05），具有可比性。

1.2 治療方法

所用藥物：芬嗎通（雌二醇/雌二醇地屈孕酮片1/10，荷蘭蘇威，28片/盒，每片含1 mg 17-β-雌二醇，后14片加地屈孕酮10 mg，批號：H20150346）；戊酸雌二醇片（補佳樂，廣州拜耳，21片/盒，1 mg/片）；黃體酮膠丸（浙江愛生，100 mg/片，批號：J20130009）。

治療前，若月經(jīng)紊亂或閉經(jīng)，給予黃體酮膠丸200 mg服用10 d，有月經(jīng)樣出血者，于月經(jīng)第1天進入周期治療；如停用黃體酮膠丸2周仍無陰道出血則直接進入周期治療。觀察組：口服芬嗎通，白片開始，1片/d，于固定時間服用，28 d為1個周期，連續(xù)服用6個周期。對照組：口服戊酸雌二醇片，1片/d，于晚餐后0.5 h口服，連續(xù)服用21 d，并于最后10 d每日加黃體酮膠丸200 mg，停藥后如果有月經(jīng)樣出血，于月經(jīng)第5天進入下一個周期治療；若未出現(xiàn)月經(jīng)樣出血，則在停藥后7 d開始下一個周期治療，共服用6個周期。所有患者均于第1、3、6個周期結(jié)束或有不適癥狀返診。

1.3 觀察指標(biāo)及檢測方法

1.3.1 性激素水平 治療前后采用發(fā)光法檢測卵泡刺激素（FSH）和雌二醇（E2）（美國Beckman-DXI800免疫分析儀及其試劑）進行測定，檢測時間為月經(jīng)第2～4天，閉經(jīng)患者為任何一天。

1.3.2 血脂水平 治療前后測定兩組患者的血清總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）及低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平（Hitachi-7600型全自動生化分析儀，使用瑞士Roche公司和日本申索佑福公司試劑）。

1.3.3 臨床癥狀改善情況 分別于治療前后采用Kupperman評分評估兩組患者的臨床癥狀改善情況。Kupperman評分量表共13項，包括潮熱出汗、感覺異常、失眠、焦躁、憂郁、頭暈、疲倦乏力、骨關(guān)節(jié)痛、頭痛、心悸、皮膚蟻走感、性生活、泌尿系感染，癥狀評分=基本分×程度評分，各項評分之和為總分，總分51分，其中總分>35～51分為重度，>20～35分為中度，15～20分為輕度，共評估2次。

1.3.4 婦科檢查 治療前后，月經(jīng)干凈2～4 d經(jīng)陰道超聲檢查子宮內(nèi)膜厚度及宮頸TCT。

1.3.5 體重指數(shù)及血壓變化 治療前后比較兩組患者的體重指數(shù)及血壓變化情況。

1.3.6 不良反應(yīng) 服藥期間觀察是否出現(xiàn)乳房脹痛、頭暈?zāi)垦?、惡心嘔吐、陰道不規(guī)則出血等癥狀，治療前后觀察兩組患者乳房超聲/鉬靶檢查及頸部血管超聲等的情況。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 16.0統(tǒng)計軟件對數(shù)據(jù)進行分析和處理，計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，采用t檢驗，計數(shù)資料采用χ2檢驗，以P < 0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后血清FSH和E2水平比較

治療前，兩組患者的血清FSH和E2水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P > 0.05）；治療后，兩組患者的血清FSH水平均較治療前明顯降低（P < 0.05），血清E2水平較治療前明顯升高，且觀察組血清E2水平高于對照組（P < 0.05）。見表1。

表1 兩組患者治療前后血清FSH和E2水平比較（x±s）

注：與同組治療前比較，*P < 0.05；與對照組治療后比較，#P < 0.05；FSH：卵泡刺激素；E2：雌二醇

2.2 兩組患者治療前后Kupperman評分比較

治療前，兩組患者的Kupperman評分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P > 0.05）；治療后，兩組患者的Kupperman評分低于治療前（P < 0.05），且觀察組Kupperman評分明顯低于對照組（P < 0.05）。見表2。

表2 兩組患者治療前后Kupperman評分比較（分，x±s）

注：與同組治療前比較，*P < 0.05；與對照組治療后比較，#P < 0.05

2.3 子宮內(nèi)膜變化及陰道出血情況

觀察組患者在服藥1個周期結(jié)束前后1～5 d均有規(guī)律月經(jīng)樣出血，持續(xù)3～7 d自凈，量少至中等；3例用藥后半期有點滴出血2個周期，繼續(xù)用藥后停止。超聲檢查示：75例患者內(nèi)膜未見明顯變化，2例子宮內(nèi)膜比用藥前稍增厚，停藥2個月后恢復(fù)，另3例行診刮術(shù)，活檢未見子宮內(nèi)膜增生。對照組中60例患者治療1個周期后有規(guī)律月經(jīng)樣出血，持續(xù)3～7 d自凈，量少至中等，10例服藥2～3個周期后開始月經(jīng)樣出血，4例用藥期間點滴出血；超聲檢查示：65例患者內(nèi)膜未見明顯變化，5例患者子宮內(nèi)膜比用藥前稍厚度，4例停藥觀察1個月后復(fù)查恢復(fù)，另1例行診刮術(shù)，活檢未見子宮內(nèi)膜增生。

2.4 兩組患者治療前后血脂水平比較

兩組治療前后血脂水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P > 0.05）；兩組治療后血脂水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P > 0.05）。見表3。

表3 兩組患者治療前后血脂水平比較（mmol/L，x±s）

注：TG：三酰甘油；TC：總膽固醇；HDL-C：高密度脂蛋白膽固醇；LDL-C：低密度脂蛋白膽固醇

2.5 兩組患者治療前后體重指數(shù)及血壓水平比較

兩組治療前后體重指數(shù)及血壓水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P > 0.05）；兩組治療后體重指數(shù)及血壓水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P > 0.05）。見表4。

表4 兩組患者治療前后體重指數(shù)及血壓水平比較（x±s）

2.6 不良反應(yīng)

兩組患者服藥6周期后乳房超聲/鉬靶檢查、宮頸TCT、頸部血管超聲等與服藥前均未見明顯改變；觀察組8例/對照組6例用藥2～3周后乳房輕度到中度脹痛，超聲檢查未見異常，繼續(xù)用藥后緩解；兩組無一例因胃腸道反應(yīng)而停藥。

3 討論

女性體內(nèi)有400個部位含有雌激素受體，主要分布于子宮、陰道、乳房、盆腔以及皮膚、膀胱、骨骼和大腦等[5]。圍絕經(jīng)期卵巢功能減退、雌激素過度降低、引起下丘腦-垂體-卵巢軸或腎上腺等功能紊亂導(dǎo)致神經(jīng)遞質(zhì)、激素等產(chǎn)生失衡，使與雌激素相關(guān)的靶器官功能低下。圍絕經(jīng)期是每位女性都必須經(jīng)歷的特殊階段、過渡時期，且大多數(shù)女性都會出現(xiàn)圍絕經(jīng)期綜合征[6]。調(diào)查表明，90%的女性在絕經(jīng)前后存在上述不同程度癥狀，10%～15%的女性癥狀較為嚴(yán)重，影響生活和工作[7]。因此，關(guān)注圍絕經(jīng)期女性的生活質(zhì)量，探討其對女性生活質(zhì)量的影響程度及作用機制，對幫助女性順利度過圍絕經(jīng)期至關(guān)重要。國際已經(jīng)認(rèn)可激素替代治療是治療圍絕經(jīng)期綜合征的重要手段，同時加用孕激素可以有效保護內(nèi)膜，維持圍絕經(jīng)期的各種代謝平衡，為更多學(xué)者所推薦。雌孕激素周期序貫療法，不僅可以恢復(fù)規(guī)律的月經(jīng)樣出血，同時增強圍絕經(jīng)期女性的自信和年輕感覺[8-9]，為廣大女性接受。關(guān)于用藥時間，指南中指出，在卵巢功能開始減退并出現(xiàn)相關(guān)絕經(jīng)癥狀后立即開始給予HRT，可以達到最大的治療益處[2]。

芬嗎通是17-β-雌二醇和地屈孕酮的復(fù)合劑，為治療卵巢儲備功能低下的激素替代藥物，大劑量能夠改善子宮內(nèi)膜，提高妊娠率[10-13]。芬嗎通的主要成分是17-β-雌二醇，它是一種微?；贫?，是從植物中提取的天然雌激素，同傳統(tǒng)的雌激素類制劑如補佳樂相比，不需要經(jīng)過肝臟脫除戊酸基就能作用于雌激素受體，與人體內(nèi)的活性雌激素結(jié)構(gòu)完全相同，既可口服又可陰道用藥[14]。有報道顯示，更年期及卵巢早衰患者有較高的TC、TG、LDL-C水平以及較低的HDL-C水平，雌二醇對TC、TG、HDL-C有明顯改善作用，使HDL-C水平升高，TC、TG、HDL-C降低[15-16]。地屈孕酮的化學(xué)結(jié)構(gòu)與天然孕酮最為接近，且體內(nèi)生物活性較天然孕酮更高[11]，其活性相當(dāng)于腸胃給藥的黃體酮，在HRT中，地屈孕酮可快速地刺激子宮形成完全的分泌期內(nèi)膜，從而避免因雌激素持續(xù)作用而促使子宮內(nèi)膜過度增生，增加致癌風(fēng)險，且沒有雄激素的副作用，同時規(guī)律地使用地屈孕酮14 d，使增殖的內(nèi)膜充分轉(zhuǎn)化分泌期并剝脫出血，有效地保護了子宮內(nèi)膜。本研究80例使用芬嗎通6個周期患者無一例因用藥導(dǎo)致子宮內(nèi)膜增生。

本研究中觀察組患者使用的是E2 1 mg和地屈孕酮10 mg，低劑量E2使體內(nèi)雌激素水平穩(wěn)定在卵泡早中期水平（200～300 pmol/L），連續(xù)序貫服用不間斷，防止了雌激素水平的波動，同時達到了有效緩解圍絕經(jīng)期癥狀的作用；使子宮內(nèi)膜模擬正常月經(jīng)周期，由增殖期向分泌期轉(zhuǎn)化，規(guī)律出現(xiàn)月經(jīng)樣的陰道出血，易于接受，依從性好[17-18]。有報道，芬嗎通在糾正血脂方面更具優(yōu)勢，可以預(yù)防卵巢功能減退患者的高脂血癥[19-20]，本研究中觀察組TG、TC、LDL-C略有降低，HDL-C略有升高，但用藥前后無明顯變化，分析原因是兩組患者絕大部分在圍絕經(jīng)期，即月經(jīng)紊亂2個月及有相關(guān)癥狀時，及時補充了雌激素，從而避免了因雌激素長時間明顯減低引起的血脂的負面波動。

綜上所述，芬嗎通能快速有效改善圍絕經(jīng)期綜合征的癥狀，調(diào)節(jié)情緒持續(xù)穩(wěn)定，服藥方便，依從性好，提高女性生活質(zhì)量。對于有激素替代治療適應(yīng)證、無禁忌證的患者，及早在圍絕經(jīng)期應(yīng)用，可以預(yù)防因血脂變化引起的心腦血管疾病，穩(wěn)定血壓，不良反應(yīng)極少。由于觀察時間較短，對骨質(zhì)疏松的改善、心血管及神經(jīng)系統(tǒng)的益處和遠期療效，需要長時間進一步作對照研究。

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（收稿日期：2016-12-17 本文編輯：李亞聰）