中醫(yī)藥防治糖尿病心肌纖維化機(jī)制研究進(jìn)展

岳星星，謝春毅

1.上海中醫(yī)藥大學(xué)，上海 201203；2.上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬上海市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院，上海 200082

中醫(yī)藥防治糖尿病心肌纖維化機(jī)制研究進(jìn)展

岳星星1,2，謝春毅2

1.上海中醫(yī)藥大學(xué)，上海 201203；2.上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬上海市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院，上海 200082

糖尿病心肌纖維化主要發(fā)生在糖尿病心肌病晚期，與該病的高死亡率密切相關(guān)。研究表明，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對本病尚缺乏特效治療藥物，中醫(yī)藥在防治糖尿病心肌纖維化方面優(yōu)勢逐漸顯現(xiàn)，其干預(yù)機(jī)制主要涉及腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)、氧化應(yīng)激、血管內(nèi)皮活性、炎癥反應(yīng)、細(xì)胞外基質(zhì)的動態(tài)平衡、細(xì)胞凋亡和細(xì)胞因子的調(diào)節(jié)等方面。本文對近年來中醫(yī)藥防治糖尿病心肌纖維化的機(jī)制研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，為臨床防治糖尿病心肌纖維化提供依據(jù)。

糖尿病心肌??；心肌纖維化；作用機(jī)制；中醫(yī)藥；綜述

糖尿病心肌?。╠iabetic cardiomyopathy，DCM）是發(fā)生于糖尿病患者，不能用高血壓、冠心病等其他致病因素來解釋的心肌疾病[1-2]，早期主要表現(xiàn)為心室舒張功能不全，晚期則以收縮功能不全為主，易引發(fā)充血性心力衰竭[3]。糖尿病心肌纖維化（myocardial fibrosis，MF）主要發(fā)生在DCM晚期，是最常見和嚴(yán)重的糖尿病心血管并發(fā)癥[4]，表現(xiàn)為心肌成纖維細(xì)胞（cardiac fibroblasts，CFs）的過度增殖、間質(zhì)膠原蛋白大量積聚、各型膠原比例失衡等[5]，易引起心肌僵硬度增加、心室順應(yīng)性下降，進(jìn)而導(dǎo)致心室的收縮與舒張功能不全[6]，引發(fā)心力衰竭、心律失常、心源性休克，甚至猝死。正是由于糖尿病MF危害嚴(yán)重，國內(nèi)外學(xué)者對其研究日趨深入，中醫(yī)藥的防治效果也日益得到肯定。茲就糖尿病MF的中醫(yī)藥防治機(jī)制研究進(jìn)展綜述如下。

1 調(diào)控腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)激活

腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（renin-angiotensinaldosterone system，RAAS）是機(jī)體重要的神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)，參與維持和改變心肌結(jié)構(gòu)的過程，與 MF有密切聯(lián)系。其主要效應(yīng)因子包括血管緊張素Ⅱ（angiotensinⅡ，AngⅡ）和醛固酮。在糖尿病或高糖狀態(tài)下，心臟局部RAAS被激活，AngⅡ、醛固酮生成增多，后者進(jìn)一步與相應(yīng)配體結(jié)合，并激活相關(guān)纖維化信號分子通路，最終導(dǎo)致CFs增殖和間質(zhì)膠原沉積，發(fā)揮MF效應(yīng)。

戴友平等[7]研究發(fā)現(xiàn)，苦參堿具有抗MF的作用，具體作用機(jī)制可能與其能顯著降低 AngⅡ誘導(dǎo)的CCFs中AngⅡ1型受體（AT1R）和結(jié)締組織生長因子（CTGF）的含量，從而抑制細(xì)胞增殖和膠原合成增加有關(guān)。麻京豫[8]發(fā)現(xiàn)抗心衰顆粒能顯著降低舒張性心衰大鼠血漿醛固酮、腎素活性及心肌細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)化生長因子-β（TGF-β）含量，通過有效抑制RAAS的過度激活發(fā)揮抗MF的重要作用。

2 抑制氧化應(yīng)激反應(yīng)

有研究表明，機(jī)體內(nèi)氧化-抗氧化因素的失衡在DCM 的發(fā)展中有重要病理意義，氧化應(yīng)激因素具有促進(jìn)DCM發(fā)病進(jìn)程的作用[9]。在高糖狀態(tài)下，體內(nèi)具有高分子活性的物質(zhì)如活性氧簇（ROS）生成增多，其產(chǎn)生和清除的動態(tài)平衡遭到破壞，致使過量蓄積，通過氧化應(yīng)激反應(yīng)最終導(dǎo)致心肌細(xì)胞溶酶體、線粒體損傷，參與DCM的發(fā)生與進(jìn)展過程[10]。此外，還原型輔酶Ⅱ氧化酶介導(dǎo)的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)氧化應(yīng)激，上調(diào)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激蛋白RNA激活蛋白激酶樣內(nèi)質(zhì)網(wǎng)激酶（PERK）及CCAAT增強(qiáng)子結(jié)合蛋白同源蛋白（CHOP）的表達(dá)，亦在DCM的發(fā)病機(jī)制中具有重要地位[11]。

劉忠和等[12]研究發(fā)現(xiàn)，姜黃素治療后可明顯改善DCM 大鼠的體質(zhì)量下降和空腹血糖升高，抑制心肌中丙二醛（MDA）產(chǎn)生，提高谷胱甘肽過氧化物酶活性，減少血清心肌鈣蛋白Ⅰ的釋放，下調(diào)心肌組織蛋白激酶C蛋白表達(dá)，表明姜黃素對大鼠DCM的保護(hù)作用可能與抑制氧化應(yīng)激反應(yīng)有關(guān)。胡哲夫等[13]實驗結(jié)果表明，橙皮素可能通過直接抑制 ROS的產(chǎn)生，進(jìn)而抑制CFs增殖，有效地發(fā)揮抑制MF發(fā)生發(fā)展的作用。

3 降低血清晚期糖基化終末產(chǎn)物水平

體內(nèi)的蛋白質(zhì)、核酸等大分子物質(zhì)的氨基自發(fā)地與葡萄糖等其他還原糖的醛基或酮基發(fā)生非酶性糖基化反應(yīng)所生成的共價化合物即血清晚期糖基化終末產(chǎn)物（advanced glycation end products，AGEs）。長期高血糖易導(dǎo)致體內(nèi)AGEs過多蓄積，后者與相應(yīng)糖基化終末產(chǎn)物的受體（receptor for advanced glycation end products，RAGE）結(jié)合，通過誘導(dǎo)生成氧自由基及滅活一氧化氮（NO）等，進(jìn)而介導(dǎo)細(xì)胞的氧化應(yīng)激、炎性反應(yīng)和血栓形成過程[14]。研究表明，血清AGEs水平是糖尿病MF的主要危險因素，其測定對于早期DCM的診斷具有重要意義，AGEs參與DCM的發(fā)生與發(fā)展[15]。

朱德增等[16]研究結(jié)果表明，酸味中藥復(fù)方（由烏梅、吳茱萸、白芍、山楂、五味子按3∶3∶3∶4∶3比例組成）可以有效控制糖尿病大鼠血糖濃度，又可阻止心肌組織中蛋白糖基化的進(jìn)程，進(jìn)而減少AGEs的形成，下調(diào)RAGE基因的過度表達(dá)，發(fā)揮防治DCM作用。喬進(jìn)等[17]研究結(jié)果表明，靈芝多糖聯(lián)合二甲雙胍能夠升高2型糖尿病大鼠心肌組織內(nèi)抗氧化酶（過氧化氫酶、谷胱甘肽過氧化物酶）活性及降低血清AGEs含量，減少心肌組織AGEs及CTGF的表達(dá)，表明靈芝多糖聯(lián)合二甲雙胍可能通過抑制心肌氧化應(yīng)激、降低血清AGEs水平及下調(diào)心肌AGEs、CTGF的表達(dá)來預(yù)防MF。

4 調(diào)控血管內(nèi)皮細(xì)胞功能

冠狀動脈內(nèi)皮及其所分泌的活性物質(zhì)，如血管緊張素-緩激肽系統(tǒng)、內(nèi)皮素-NO系統(tǒng)、血小板衍生生長因子、前列腺素及血栓素A2等，在MF的發(fā)生與轉(zhuǎn)歸過程中具有極其重要的作用。研究表明，NO具有抗MF的作用，其合成或分泌不足可促進(jìn)AngⅡ誘發(fā) MF[18]。此外，近年來研究表明，內(nèi)皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化（endothelia1-to-mesenchymal transition，EndMT）是MF的關(guān)鍵機(jī)制[19]，因此，調(diào)控EndMT相關(guān)調(diào)控因子及其介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制，對預(yù)防 MF具有重要意義。

王慶凱等[20]研究發(fā)現(xiàn)，復(fù)榮通脈膠囊中、高劑量組能明顯增加糖尿病大鼠心肌內(nèi)皮型一氧化氮合酶（eNOS）蛋白含量，通過減輕內(nèi)皮細(xì)胞損傷與改善心肌微血管內(nèi)皮細(xì)胞功能，發(fā)揮DCM心臟保護(hù)作用。研究表明，選擇性內(nèi)皮素受體拮抗劑是抗MF合理治療靶點[21]，因此可以推測降低內(nèi)皮素-1（ET-1）水平具有抗MF的重要作用。陳世健等[22]研究結(jié)果表明，參松養(yǎng)心膠囊具有抑制心室電重構(gòu)及降低MF程度作用，能夠顯著改善糖尿病大鼠的心功能，具體作用機(jī)制可能與其降低糖尿病大鼠血漿 ET-1水平有關(guān)。Widyantoro B等[23]研究鏈脲佐菌素致糖尿病小鼠模型發(fā)現(xiàn)，ET-1通過刺激內(nèi)皮細(xì)胞發(fā)生EndMT，導(dǎo)致MF和心力衰竭。

5 抑制炎癥反應(yīng)

炎癥反應(yīng)是MF的誘發(fā)因素，往往貫穿于DCM始終，炎癥因子如巨噬細(xì)胞趨化性蛋白-1、細(xì)胞間黏附分子-1、血管細(xì)胞黏附分子-1、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細(xì)胞介素-6（IL-6）等在DCM的發(fā)生發(fā)展中扮演著重要的角色。核因子-κB（NF-κB）是炎癥信號通路的關(guān)鍵調(diào)控因子，參與多種炎癥因子的轉(zhuǎn)錄調(diào)控，抑制NF-κB通路可以減少細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）的沉積及細(xì)胞黏附分子的表達(dá)，進(jìn)而減輕MF[24]。

楊海玉等[25]研究結(jié)果表明，丹參酮ⅡA磺酸鈉能明顯降低2型糖尿病大鼠血漿TNF-α水平及心肌組織中NF-κB、TNF-α mRNA的表達(dá)，表明丹參酮ⅡA磺酸鈉可能通過抑制NF-κB炎癥信號通路，發(fā)揮心肌保護(hù)作用。張哲等[26]研究通心絡(luò)膠囊對DCM小鼠的心臟保護(hù)作用，發(fā)現(xiàn)通心絡(luò)膠囊可能通過上調(diào) Krüppel樣因子4的表達(dá)及抑制NF-κB炎癥信號通路的激活，發(fā)揮減輕DCM理損傷及改善心功能的作用。該課題組進(jìn)一步研究結(jié)果表明，通心絡(luò)可能通過降低p38MAPK蛋白磷酸化水平，抑制炎癥反應(yīng)發(fā)揮心臟保護(hù)作用[27]。

6 維持細(xì)胞外基質(zhì)的動態(tài)平衡

心肌ECM主要由Ⅰ型和Ⅲ型膠原蛋白組成，MF的一個主要特征即ECM的沉積。ECM沉積易增加心臟的僵硬度，降低其順應(yīng)性，從而致使其正常的舒張與收縮功能受到限制?；|(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）及其組織抑制因子（TIMPs）是ECM的主要調(diào)控蛋白，它們之間的平衡是維持 ECM 動態(tài)平衡的重要因素[28]。不同的刺激物，包括ROS、AGEs、各種炎癥因子等，都能激活MMPs從而促進(jìn)纖維化的發(fā)生。同樣，下調(diào)TIMPs也會導(dǎo)致纖維化增強(qiáng)。

王蕾蕾等[29]研究結(jié)果表明，水飛薊素能明顯降低糖尿病大鼠心肌組織中TGF-β1、MMP-9、TIMP-1及MMP-9/TIMP-1的水平，通過調(diào)節(jié)參與DCM發(fā)病機(jī)制中的細(xì)胞因子水平及ECM組成，發(fā)揮心肌保護(hù)作用。閆紅等[30]研究結(jié)果表明，溫陽振衰方通過降低慢性心衰模型大鼠心肌MMP-2和MMP-9水平，進(jìn)一步改善心臟ECM的環(huán)境，進(jìn)而延緩MF進(jìn)展，且其作用優(yōu)于卡托普利。

7 抑制細(xì)胞凋亡

心肌細(xì)胞具有不可再生性，國內(nèi)外研究表明心肌細(xì)胞凋亡速度隨DCM心臟舒縮功能的降低呈加速趨勢。心肌細(xì)胞凋亡不斷積累，引起細(xì)胞數(shù)目逐漸減少，并被膠原纖維等ECM代替，進(jìn)而造成心肌修復(fù)性纖維化，加速心力衰竭形成。

赫小龍等[31]研究表明，黃芪失笑散對缺血心肌的保護(hù)作用與調(diào)節(jié)Bax/Bal-2有關(guān)。劉長山等[32]實驗發(fā)現(xiàn)，牛蒡顆粒劑能明顯升高DCM大鼠心肌組織中超氧化物歧化酶（SOD）活性水平，降低MDA含量，上調(diào)抗凋亡蛋白Bcl-2表達(dá)，下調(diào)促凋亡蛋白Bax表達(dá)，表明牛蒡顆粒可能通過抑制心肌組織氧化應(yīng)激及調(diào)節(jié) Bcl-2、Bax蛋白的表達(dá)而抑制心肌細(xì)胞凋亡，發(fā)揮防治DCM的作用。馬偉斌等[33]研究表明，葛根素通過減輕DCM大鼠內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，抑制半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶 12的表達(dá)，進(jìn)而抑制心肌細(xì)胞凋亡，發(fā)揮心臟保護(hù)作用。陳英男等[34]實驗表明，芒果苷可抑制糖尿病大鼠心肌細(xì)胞凋亡，具體機(jī)制可能與其下調(diào)血糖水平及內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激中肌醇依賴酶1介導(dǎo)的JNK信號通路的表達(dá)有關(guān)。

8 調(diào)節(jié)相關(guān)細(xì)胞因子表達(dá)

各種生長因子，如TGF-β1、CTGF、TNF-α、胰島素樣生長因子-1、血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）等與MF的關(guān)系密切，在糖尿病MF的發(fā)生機(jī)制中具有重要地位[35]。此外，最新研究表明，脂肪組織分泌的多種生物活性物質(zhì)如網(wǎng)膜素等，亦在DCM的發(fā)生發(fā)展過程中具有重要意義，具體作用機(jī)制可能與其通過影響RAAS、心肌胰島素抵抗、心肌能量代謝及心肌血管內(nèi)皮功能等途徑直接或間接影響MF過程[36]。

程梅等[37]研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)葡萄籽原花青素藥物治療后，糖尿病大鼠血清AGEs水平、心肌組織RAGE、NF-κB和CTGF蛋白表達(dá)顯著下降，表明葡萄籽原花青素可能通過抑制糖尿病大鼠 AGEs-RAGE、NF-κB和 CTGF的表達(dá)，發(fā)揮心肌保護(hù)作用。陳艷芬等[38]研究發(fā)現(xiàn)，黃芪葛根湯能顯著抑制TGF-β1與Smad3 mRNA和蛋白的表達(dá)，減少糖尿病大鼠心肌羥脯氨酸含量，從而抑制膠原增生，提示該方干預(yù)糖尿病MF病變的作用機(jī)制可能與其調(diào)控TGF-β1/Smad3信號通路有關(guān)。

9 其他

糖尿病MF是DCM的特征性病理改變，DCM早期病理表現(xiàn)主要為心肌細(xì)胞功能異常和心肌肥大，隨著疾病的進(jìn)展，晚期則主要表現(xiàn)為MF[39]，是多種因素相互作用的共同結(jié)果。李俊峽等[40]研究結(jié)果表明，復(fù)方鱉甲軟肝方對家兔單個心室肌細(xì)胞 L-型鈣通道有濃度依賴性抑制作用，可能是其抗MF的部分機(jī)制。谷氧還蛋白1（Grx1）在體內(nèi)具有廣泛的抗氧化、抗凋亡作用，張春晶等[41]研究結(jié)果表明，抑制自噬蛋白Beclinl并維持抗凋亡蛋白Bcl-2的高表達(dá)水平可能是Grxl保護(hù)心肌細(xì)胞對抗高糖引起損傷，發(fā)揮糖尿病心臟保護(hù)功能的一個重要機(jī)制。

10 小結(jié)

DCM 的發(fā)生發(fā)展是一個復(fù)雜的過程，中醫(yī)藥對糖尿病MF的作用機(jī)制表現(xiàn)在調(diào)控RAAS激活、抑制氧化應(yīng)激及炎癥反應(yīng)、調(diào)控血管內(nèi)皮細(xì)胞功能、抑制心肌細(xì)胞凋亡、維持ECM動態(tài)平衡、調(diào)控相關(guān)細(xì)胞因子生成、抑制相關(guān)信號通路等方面，是從整體出發(fā)的多環(huán)節(jié)、多方位、多靶點的全面治療。應(yīng)當(dāng)清楚地認(rèn)識到，中醫(yī)藥對糖尿病MF的相關(guān)作用環(huán)節(jié)是緊密聯(lián)系、相互作用、相互影響的。目前，中醫(yī)藥抗糖尿病MF多數(shù)相關(guān)研究仍停留于基礎(chǔ)研究階段，缺乏標(biāo)志性的臨床試驗，且多數(shù)為藥效學(xué)研究，具體表達(dá)調(diào)控機(jī)制的系統(tǒng)研究尚不足。因此，后續(xù)研究應(yīng)從不同生物學(xué)水平，對中醫(yī)藥抗糖尿病MF的上下游相關(guān)調(diào)控因子進(jìn)行更廣泛和深入的研究，探索關(guān)鍵作用靶點；同時開展轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究，運用循證醫(yī)學(xué)理念探討中醫(yī)藥防治糖尿病MF的療效，從而為臨床治療提供科學(xué)依據(jù)。

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Research Progress in Mechanism of Prevention and Treatment of Diabetic Myocardial Fibrosis with TCM

YUE Xing-xing1,2, XIE Chun-yi2
(1. Shanghai University of Traditional Chinese Medicine, Shanghai 201203, China; 2. Shanghai TCM-Integrated Hospital Affiliated to Shanghai University of Traditional Chinese Medicine, Shanghai 200082, China)

Diabetic myocardial fibrosis mainly occurrs at late stage of diabetic cardiomyopathy, which is closely associated with the high mortality of this disease. Studies have shown that this disease is lack of specific treatment medicine, while the advantages of TCM in prevention and treatment of diabetic myocardial fibrosis are increasingly significant. The intervention mechanism mainly involves renin-angiotensin-aldosterone system, oxidative stress, endothelial activity, inflammation response, the dynamic balance of extracellular matrix, cell apoptosis, regulation of cytokines and other aspects. This article reviewed the research progress in mechanism of prevention and treatment of TCM for diabetic myocardial fibrosis, with a purpose to provide scientific basis for prevention and treatment of diabetic myocardial fibrosis with TCM in clinic.

diabetic cardiomyopathy; myocardial fibrosis; mechanism; TCM; review

10.3969/j.issn.1005-5304.2017.05.031

R259.872；R259.422

：A

：1005-5304(2017)05-0124-05

2016-04-29）

（

2016-05-12；編輯：向宇雁）

上海市虹口區(qū)衛(wèi)生計劃生育委員會重大醫(yī)學(xué)科研課題（虹衛(wèi)1501-01）

謝春毅，E-mail：xiechunyi@hotmail.com