黃芪總苷對足細胞損傷保護作用的研究進展

吳好好　林栩

黃芪作為臨床常用中藥，可應用于多種疾病的治療，包括神經系統(tǒng)疾病、心臟疾病、肝臟疾病、腎臟疾病等，單味黃芪治療腎病綜合征患者可明顯降低尿蛋白。黃芪總苷（Astragalosides，AST）是黃芪的主要成分，也是它的重要活性成分，藥理作用廣泛，如抗病毒、抗氧化、抗衰老、改善心臟功能、保護肝臟、抑制腫瘤、減少氧自由基、抗炎鎮(zhèn)痛、保護腎臟等方面。足細胞是腎小球結構的重要組成部分，是腎臟發(fā)揮濾過屏障的一部分，它參與構成腎小球濾過膜的分子屏障和電荷屏障，并具有維持腎小球基底膜（GBM）的完整性及毛細血管襻的空間結構，分泌血管內皮生長因子等功能，對腎臟起重要的保護作用。筆者就黃芪總苷對足細胞損傷的保護作用綜述如下。

1.黃芪總苷減少蛋白尿

足細胞是腎小球濾過屏障中的重要成分之一，腎臟發(fā)生病變尤其是出現腎病綜合征時，腎臟的屏障功能異常，大量蛋白尿從腎臟漏出，這可能與某些基因調控足細胞損傷有關，核因子KB受體活化因子（RANK）通過調節(jié)integrin 131.integrin 133及uPAR等分子的表達可以導致足細胞損傷從而加重蛋白尿。而大量蛋白尿又會加重腎臟屏障的損傷，另一方面，慢性腎臟病導致足細胞的肥大、變性、足突增寬，可促使其進一步從腎小球基底膜上脫落、丟失，致使腎臟足細胞覆蓋的腎小球基底膜面積增大、增厚、腎小球硬化及系膜膨脹等改變，嚴重時導致硬化腎小球的腎小球基底膜廣泛裸露，脫落的足細胞隨尿排出。杜磊等人研究表明，黃芪總苷可以通過抑制某些通道降低蛋白質的漏出，減少尿蛋白的產生，蛋白質的堆積減少使足細胞損傷相應減輕，從而有效減輕腎臟炎癥反應，改善腎小管間質纖維化，故而減輕蛋白尿對腎臟的進一步損害，升高人血白蛋白，降低血清肌酐、血尿素氮含量，改善慢性腎功能衰竭患者的臨床癥狀，提高患者生存質量。另外，黃芪總苷可以降低腎小球肥大、系膜基質增生等作用，減輕腎臟的損害，從而減少尿蛋白排泄。由此可見，若能在臨床上合理使用黃芪總苷，可以減輕足細胞損傷.達到減少蛋白尿的目的，改善腎臟疾病患者的腎功能，延緩腎臟疾病患者的壽命。

2.黃芪總苷可抑制TGF-B1

近年來，轉化生長因子B1（TGF-B1）介導的足細胞損傷的生物學機制研究已經取得了一定進展，包括糖尿病腎病（DN）在內的大多數形式的腎小球疾病，與TGF-B1信號增強相關聯。Lee的研究證實TGF-B1在足細胞中高表達，可能會導致進展中的足細胞疾病的GBM增厚和系膜基質擴張。國內施鵬等人對DN大鼠的研究發(fā)現，糖腎寧膠囊（主要成分含黃芪等）有可能通過調控TGF-B1/Smad7信號轉導通路，減輕腎臟病理損害而保護腎功能，進而延緩其病程進展；葉宜靜等研究發(fā)現黃芪中的某些成分不僅可以阻礙TGF-B1誘導的腎小球足細胞凋亡，還可以讓TGF-B1的表型分子P-cadherin mRNA持續(xù)表達：祛風濕中藥防己黃芪湯或加減防己黃芪湯具有足細胞損傷修復和保護作用，其機制是通過抑制TGF-B1使本來在足細胞死亡占有主要地位的TGF-B1無法發(fā)揮其作用，從而保護了足細胞。這些研究均表明，黃芪總苷在調節(jié)足細胞損傷通道的過程中扮演一定的角色，如果能夠詳細闡明黃芪總苷對介導足細胞損傷的蛋白機制，對日后進一步調整黃芪總苷個體用藥非常重要。

3.黃芪總苷提高TRPs表達

瞬時受體電位通道（TRP channels）是一種重要的陽離子通道蛋白，均具有六次疏水的跨膜結構（S1-S6），在S5和S6之間有一內嵌的發(fā)卡通道結構，其氨基端和羧基端都位于細胞內。至今在哺乳動物中已發(fā)現近30余個成員，根據氨基酸序列同源性，哺乳動物TRP通道被分為7個亞族.即C（Canonical，TRPCI-TRPC7），V（Vanilloid，TRPVl-TRPV6），M（Melastatin，TRPMl-TRPM8），A（Ankyrin，TRPAl），P（Polycystin，TRPPl-TRPP3），and ML（Mucolipin，TR-PMLl-TRPML3），TRPN（Nompc），國外研究提示TGF-B1可以導致腎小球系膜細胞對TRPC6的表達下調，它和高糖刺激的腎小球系膜細胞（glomerular mesangial cells.GMC）對TRPC6的表達下調一致，使胞內Ca2+內流減少，GMC的收縮功能下降，導致早期的腎小球高濾過。國內姚興梅的研究證實晚期糖基化產物（advanced glycation end products，AGEs）可誘導GMC的TRPC6表達下調，TGF-B1引起GMC的TRPC6表達減少，細胞鈣內流減少，系膜細胞的收縮能力下降，導致腎小球高濾過。Graham等也證實高糖刺激的GMC的TRPC6表達下調，TGF-B1在DN中的GMC高表達，可能與部分通過TRPC6引起異常鈣內流發(fā)生有關。所以它引起公眾越來越多的關注，因為它與很多疾病相關。黃芪總苷作為保護性臨床用藥，它的功能除了在細胞水平外起調節(jié)劑作用，它在基因水平也起著不可忽視的作用。欒家杰等的研究表明，黃芪總苷可以使腎臟TGF-B1 mRNA表達降低，提高TRPC6 mRNA的表達，導致糖尿病大鼠腎小球中的TRPC6蛋白水平顯著提升，即足細胞損傷得以避免，保護腎臟，這說明黃芪總苷對糖尿病大鼠具有較好的防治腎功能損傷的作用。這些研究進一步表明黃芪總苷在保護腎臟方面并不只是從單一渠道進行，它在細胞、蛋白、基因等各個方面均可以起作用，這些作用共同保護腎臟的功能，對腎臟疾病患者病情控制關系密切.如果能夠從黃芪總苷的整個調控足細胞過程對未來研究腎臟疾病治療也是十分重要的。

4.黃芪總苷的抗氧化作用

黃芪總苷作為一種豆科類植物，它本身可以用于調節(jié)體內血糖，增強機體免疫力，促進生長，提高機體抗氧化能力。腎病終末期時，機體抗氧化能力明顯下降，腎小球纖維化、硬化明顯。趙宗江等用參芪糖腎安顆粒（主要成分含黃芪等）作用于患糖尿病模型的大鼠，結果表明參芪糖腎安可以使糖尿病大鼠腎臟病理的改變減弱，同時糖尿病模型大鼠尿蛋白減少，增加大鼠體重，降低膽固醇、肌酐、尿素氮，升高血清一氧化氮、超氧化物歧化酶水平，降低丙二醛含量。提示參芪糖腎安可能減輕糖尿病模型大鼠氧化應激反應，進而減輕腎臟病理損害、延緩糖尿病腎病的病程進展。黃芪總苷的抗氧化作用可以減輕尿蛋白，使腎小球的濾過功能保持完整.足細胞是腎小球濾過功能的重要組成部分，黃芪總苷的抗氧化作用可以使足細胞避免損傷，保護腎臟濾過功能?？偠灾?，黃芪總苷的抗氧化作用對腎臟疾病的腎小球硬化、腎臟纖維化起到推遲作用，這對提高慢性腎臟病患者的生存率十分重要。

5.黃芪總苷改善水鈉、血脂等代謝

腎臟是機體主要的排泄器官，通過腎臟的濾過作用，體內代謝產物可以排泄出體外，水鈉等才可以滿足機體需要，調節(jié)體內電解質，維持機體內環(huán)境平衡，致使生物體正常生長發(fā)育、正常生活，處于健康狀態(tài)。腎小球足細胞是機體腎臟濾過屏障的重要物質，在遭受損傷后其生物學特性會發(fā)生改變，并出現脫落，足細胞與腎小球基底膜分離，基底膜裸露，所以腎小球基底膜結構缺陷，作為腎小球的濾過屏障之一，腎小球基底膜的損害會導致腎臟濾過功能下降，電解質失衡，導致機體內環(huán)境穩(wěn)態(tài)失衡。王軍的研究表明，黃芪等中藥能提高高代謝大鼠對胰島素的敏感性，改善脂質代謝紊亂，使高代謝大鼠的血糖下降，從而保護大鼠的腎臟代謝功能，允許高代謝大鼠的腎臟繼續(xù)行使自己本身處于健康狀態(tài)時的調節(jié)作用。阮詩瑋等的研究進一步表明，黃芪能夠減輕阿奇霉素腎病大鼠的尿蛋白、外周血中的脂類物質，保護阿奇霉素大鼠的腎臟功能，減少有害物質堆積，保證正常生理過程順利進行。桂定坤等的研究表明，黃芪水提取物能夠使得阿奇霉素腎病的大鼠水鈉排泄量顯著增多，研究發(fā)現黃芪水提取物能夠抑制心房利鈉肽cGMP信號通路的PDE5蛋白及mRNA表達，導致ANP抵抗這一腎病水腫形成的重要病理機制被破壞，從而使水鈉量減少，而且黃芪水提取物可以通過上調黏附分子、c13integrin蛋白及mRNA表達，改善足細胞與基底膜兩者問的黏附功能，使體外培養(yǎng)的足細胞與基底膜間的黏附分子a-dystroglycan、intcfrin表達上調進而保護足細胞，腎小球的濾過屏障之一的足細胞受保護使水鈉正常排泄，水腫減少?；蛟S對于合并高血脂的腎病患者加用黃芪總苷的臨床效果更佳，這可以作為今后研究腎臟疾病、高脂血癥研究的基石，而對于有水鈉代謝障礙的患者在未進行血透之前使用黃芪總苷可以減少水鈉失衡所帶來的長期不適癥狀。

6.總結與展望

黃芪總苷作為黃芪的重要成分之一，它本身對腎臟的作用較多，主要與足細胞保護有關，它可以通過提高TRPs表達，將腎臟TGF-B1 mRNA表達降低，提高TRPC6mRNA的表達，使糖尿病大鼠腎小球中的TRPC6蛋白水平顯著提升.即足細胞損傷得以避免，保護腎臟；也可以通過抑制TGF-B1，使TGF-BlmRNA表達降低，導致TRPC6蛋白表達降低，進一步減少尿蛋白，改善水鈉、血脂等代謝，通過抗氧化等作用保護足細胞，從而保護腎臟的濾過功能，保證腎臟功能正常進行。隨著對黃芪類中藥對腎臟疾病的保護作用研究越來越多，黃芪總苷對腎臟疾病的保護作用的研究將會更加深入，而足細胞損傷是近年來腎臟疾病研究的熱點內容之一，包括足細胞本身、足細胞標志性蛋白、基因調控等多個方面，目前黃芪總苷對足細胞的保護作用機制尚未完全闡明。因此，加強對黃芪總苷的研究對臨床用藥將會產生深遠的影響，對改善慢性腎臟病患者的預后起重要作用，臨床上推廣黃芪總苷是十分重要的措施。