陶山青,李德輝,董錫陽
·論著·
3HRZE/6HRE方案聯(lián)合左氧氟沙星、胸腺肽α1治療肺結(jié)核的臨床療效及其對(duì)血清降鈣素原和可溶性髓系細(xì)胞觸發(fā)受體1水平的影響研究
陶山青,李德輝,董錫陽
目的 觀察3HRZE/6HRE方案聯(lián)合左氧氟沙星、胸腺肽α1治療肺結(jié)核的臨床療效,探討其對(duì)血清降鈣素原(PCT)和可溶性髓系細(xì)胞觸發(fā)受體1(sTREM-1)水平的影響。方法 選取2013年5月—2015年5月在常德市第一人民醫(yī)院接受治療的肺結(jié)核患者76例,采用隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組和觀察組,每組38例。對(duì)照組患者給予3HRZE/6HRE方案治療,觀察組患者在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上給予左氧氟沙星和胸腺肽α1治療;兩組患者均連續(xù)治療9個(gè)月。比較兩組患者臨床療效,治療3、6個(gè)月末痰菌轉(zhuǎn)陰率和病灶吸收情況,治療前和治療6個(gè)月后血清PCT 和sTREM-1水平,并觀察治療期間兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果 觀察組患者臨床療效優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)。治療3、6個(gè)月末觀察組患者痰菌陰轉(zhuǎn)率均高于對(duì)照組,病灶吸收情況均優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)。治療前兩組患者血清PCT、sTREM-1水平比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);治療后觀察組患者血清PCT、sTREM-1水平低于對(duì)照組(P<0.05)。治療期間兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。結(jié)論 3HRZE/6HRE方案聯(lián)合左氧氟沙星、胸腺肽α1治療肺結(jié)核的臨床療效確切,能有效促進(jìn)患者痰菌轉(zhuǎn)陰和病灶吸收,降低血清PCT和sTREM-1水平,且安全性較高。
結(jié)核,肺;左氧氟沙星;胸腺肽α1;降鈣素原;可溶性髓系細(xì)胞觸發(fā)受體1
肺結(jié)核是一種傳染性較強(qiáng)的呼吸系統(tǒng)疾病,患者若未能及時(shí)接受有效治療易導(dǎo)致集合空洞擴(kuò)大和病灶纖維化等[1],可嚴(yán)重危害患者的生命健康。近年來隨著環(huán)境污染不斷加重,我國肺結(jié)核發(fā)病率有逐漸回升趨勢(shì),故探尋一種科學(xué)有效的肺結(jié)核早期診斷及病情監(jiān)測(cè)方案十分重要。正常情況下,降鈣素原(PCT)主要是由甲狀腺C細(xì)胞合成、分泌,當(dāng)機(jī)體感染細(xì)菌、真菌或發(fā)生中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎性反應(yīng)時(shí),病菌內(nèi)毒素會(huì)促使甲狀腺C細(xì)胞之外的多種細(xì)胞大量合成PCT,導(dǎo)致血清PCT水平明顯升高。可溶性髓系細(xì)胞觸發(fā)受體1(sTREM-1)是一種近期發(fā)現(xiàn)的與炎癥有密切關(guān)系的免疫球蛋白。臨床研究顯示,PCT和sTREM-1均可作為機(jī)體嚴(yán)重細(xì)菌感染的敏感指標(biāo)[2];此外,肺結(jié)核患者血清PCT和sTREM-1水平明顯升高。因此,PCT和sTREM-1對(duì)肺結(jié)核病情判定具有一定指導(dǎo)意義[3]。左氧氟沙星是目前治療耐藥結(jié)核桿菌臨床療效較好的藥物,其與常用抗結(jié)核藥物不具有交叉耐藥情況,且其能有效增強(qiáng)乙胺丁醇、利福平及異煙肼的抗結(jié)核活性[4]。胸腺肽作為一種免疫增強(qiáng)劑,可調(diào)節(jié)T淋巴細(xì)胞亞群比例,維持機(jī)體CD4/CD8細(xì)胞比值正常[5]。本研究旨在探討3HRZE/6HRE方案聯(lián)合左氧氟沙星、胸腺肽α1治療肺結(jié)核的臨床療效及其對(duì)血清PCT和sTREM-1水平的影響,以為肺結(jié)核的臨床診治提供一定參考,現(xiàn)報(bào)道如下。
1.1 一般資料 選取2013年5月—2015年5月在常德市第一人民醫(yī)院接受治療的肺結(jié)核患者76例,均符合《肺結(jié)核診斷和治療指南》中肺結(jié)核的診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]。采用隨機(jī)數(shù)字表法將所有患者分為對(duì)照組和觀察組,每組38例。兩組患者性別、年齡、病程、吸煙史、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、清蛋白水平及總膽紅素水平比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05,見表1),具有可比性。本研究經(jīng)常德市第一人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn),所有患者及其家屬自愿簽署知情同意書。
1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)
1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) (1)胸片顯示肺部具有活動(dòng)性肺結(jié)核病灶;(2)年齡20~70歲;(3)痰涂片檢查陽性;(4)無抗結(jié)核藥物服用史或接受抗結(jié)核藥物治療不滿1個(gè)月者。
1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) (1)合并心、肝、腎等重要臟器嚴(yán)重疾病者;(2)妊娠期和哺乳期婦女;(3)合并自身免疫系統(tǒng)疾病或具有中樞神經(jīng)以及外周神經(jīng)系統(tǒng)疾病者;(4)對(duì)本研究所用藥物過敏、過敏體質(zhì)及有用藥禁忌證者;(5)合并肺部其他細(xì)菌及真菌嚴(yán)重感染者;(6)合并癲癇、癌癥、精神疾病、變態(tài)反應(yīng)性疾病及結(jié)核性胸膜炎者;(7)不能很好地配合治療或存在溝通障礙者。
1.3 治療方法
1.3.1 對(duì)照組 對(duì)照組患者給予3HRZE/6HRE(H:異煙肼;R:利福平;Z:吡嗪酰胺;E:乙胺丁醇)治療[7],其中強(qiáng)化期給予HRZE治療。具體用法用量如下:異煙肼(上海信誼藥廠有限公司生產(chǎn),國藥準(zhǔn)字H31020495)頓服,0.3 g/次,1次/d;利福平(廣東華南藥業(yè)集團(tuán)有限公司生產(chǎn),國藥準(zhǔn)字H44020771)空腹頓服,0.45 g/次,2次/周;吡嗪酰胺(廣東臺(tái)城制藥股份有限公司生產(chǎn),國藥準(zhǔn)字H44020947)頓服,0.5 g/次,3次/d;乙胺丁醇(廣東臺(tái)城制藥股份有限公司生產(chǎn),國藥準(zhǔn)字H44023635)頓服,0.75 g/次,1次/d;連續(xù)治療3個(gè)月。之后給予HRE連續(xù)治療6個(gè)月,其中異煙肼、利福平、乙酰胺醇用法用量同上。
1.3.2 觀察組 觀察組患者在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上聯(lián)合左氧氟沙星、胸腺肽α1治療。強(qiáng)化期給予左氧氟沙星(揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán)有限公司生產(chǎn),國藥準(zhǔn)字H19990324)靜脈滴注,0.4~0.6 g/次,1次/d;胸腺肽α1腸溶膠囊(上海寶龍藥業(yè)有限公司生產(chǎn),國藥準(zhǔn)字H19991132)口服,10 mg/次,3次/d;連續(xù)治療3個(gè)月。之后給予左氧氟沙星片(江蘇福邦藥業(yè)有限公司生產(chǎn),國藥準(zhǔn)字H20056974)頓服,0.4~0.6 g/次,1次/d;胸腺肽α1腸溶膠囊5 mg/次,3次/d,連續(xù)治療6個(gè)月。兩組患者治療期間均定期(每個(gè)月)進(jìn)行血常規(guī)、尿常規(guī)、痰涂片和胸片檢查等;治療期間定期隨訪,密切觀察患者用藥情況,若發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)應(yīng)及時(shí)給予有效措施。
1.4 觀察指標(biāo) 比較兩組患者臨床療效,治療3、6個(gè)月末痰菌轉(zhuǎn)陰率和病灶吸收情況,治療前和治療6個(gè)月后血清PCT 和sTREM-1水平,并觀察治療期間兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況。
1.4.1 臨床療效 參考文獻(xiàn)[8]中的臨床療效判定標(biāo)準(zhǔn),治愈:治療后患者胸片示肺部結(jié)核病灶完全吸收鈣化,痰涂片檢查示抗酸桿菌陰性,臨床癥狀完全消失;好轉(zhuǎn):治療后患者胸片示肺部結(jié)核病灶部分吸收,痰涂片檢查示抗酸桿菌陰性,臨床癥狀基本消失;無效:治療后患者胸片示肺部結(jié)核病灶變化不明顯甚至出現(xiàn)惡化,痰涂片檢查示抗酸桿菌陽性,臨床癥狀無明顯改善。
1.4.2 痰菌轉(zhuǎn)陰 治療后復(fù)查痰涂片,連續(xù)3次痰涂片檢查示抗酸桿菌陰性判定為痰菌陰轉(zhuǎn)[9]。
1.4.3 病灶吸收情況 根據(jù)衛(wèi)生部疾病預(yù)防控制局2009年頒布的《中國結(jié)核病防治規(guī)劃實(shí)施工作指南》中相關(guān)規(guī)定判定肺結(jié)核病灶吸收情況[10],完全吸收:患者肺結(jié)核病灶完全吸收鈣化;顯著吸收:肺結(jié)核空洞已閉合或呈阻塞性閉合,總病灶面積縮小≥原病灶1/2;吸收:肺結(jié)核空洞明顯變小,總病灶面積縮小<原病灶1/2;不變:肺結(jié)核空洞無變化,原病灶無明顯改善;惡化:肺結(jié)核空洞明顯變大,原病灶播散明顯。
1.4.4 血清PCT 和sTREM-1檢測(cè)方法 抽取患者晨間空腹靜脈血4 ml,3 000 r/min離心15 min,分離血清,置于-80 ℃冰箱中保存待測(cè)。采用免疫熒光法檢測(cè)血清PCT水平,儀器為全自動(dòng)免疫熒光酶標(biāo)儀(VIDAS,生物梅里埃公司生產(chǎn)),所用試劑盒由生物梅里埃公司提供;采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測(cè)血清sTREM-1水平,試劑盒由上海哈靈生物科技有限公司生產(chǎn),均嚴(yán)格按照試劑盒說明書進(jìn)行操作。
1.4.5 不良反應(yīng) 密切監(jiān)測(cè)兩組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況,主要包括過敏反應(yīng)、肝功能異常、神經(jīng)系統(tǒng)癥狀、胃腸道反應(yīng)等。
2.1 臨床療效 觀察組患者臨床療效優(yōu)于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(u=2.150,P=0.032,見表2)。
表2 兩組患者臨床療效比較〔n(%)〕
2.2 痰菌轉(zhuǎn)陰率與病灶吸收情況 對(duì)照組患者治療3個(gè)月末痰菌陰轉(zhuǎn)率為42.1%(16/38),治療6個(gè)月末痰菌陰轉(zhuǎn)率為78.9%(30/38);觀察組患者治療3個(gè)月后痰菌陰轉(zhuǎn)率為73.7%(28/38),治療6個(gè)月后痰菌陰轉(zhuǎn)率為94.7%(36/38)。治療3、6個(gè)月末觀察組患者痰菌陰轉(zhuǎn)率均高于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。治療3、6個(gè)月末觀察組患者病灶吸收情況均優(yōu)于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05,見表3)。
2.3 兩組患者治療前后血清PCT 和sTREM-1水平比較 治療前兩組患者血清PCT 、sTREM-1水平比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);治療后觀察組患者血清PCT 、sTREM-1水平低于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05,見表4)。
表1 兩組患者一般資料比較
注:a為χ2值
表3 兩組患者治療3、6個(gè)月末病灶吸收情況比較 〔n(%)〕
Table4ComparisonofserumlevelsofPCTandsTREM-1betweenthetwogroupsbeforeandaftertreatment
組別例數(shù)PCTsTREM?1治療前治療后治療前治療后對(duì)照組38031±006021±0041797±4481544±350觀察組38032±007013±0031802±4541236±307t值0669986300484078P值0506<00010962<0001
注:PCT=降鈣素原,sTREM-1=可溶性髓系細(xì)胞觸發(fā)受體1
2.4 不良反應(yīng) 治療期間對(duì)照組患者發(fā)生過敏反應(yīng)2例,肝功能異常1例,神經(jīng)系統(tǒng)癥狀1例,胃腸道反應(yīng)4例,不良反應(yīng)發(fā)生率為21.1%;觀察組患者發(fā)生過敏反應(yīng)2例,肝功能異常2例,神經(jīng)系統(tǒng)癥狀1例,胃腸道反應(yīng)5例,不良反應(yīng)發(fā)生率為26.3%。兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.291,P=0.589)。其中過敏反應(yīng)患者采用鹽酸左西替利嗪片(重慶華邦制藥有限公司生產(chǎn),國藥準(zhǔn)字H20040249)治療3 d后明顯好轉(zhuǎn);肝功能異?;颊卟捎脧?fù)方甘草酸苷片(日本秋山片劑株式會(huì)社生產(chǎn),國藥準(zhǔn)字J20130077)治療2周后恢復(fù)正常;神經(jīng)系統(tǒng)癥狀患者采用維生素B6(天津金世制藥有限公司生產(chǎn),國藥準(zhǔn)字H12020319)治療4 d后明顯好轉(zhuǎn);胃腸道反應(yīng)患者采用奧美拉唑腸溶片(江蘇聯(lián)環(huán)藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn),國藥準(zhǔn)字H10980267)治療1周后明顯好轉(zhuǎn)。
肺結(jié)核作為全球公共衛(wèi)生與健康難題之一,在過去70年其發(fā)病率不斷降低、治愈率有所提高,但近30年我國肺結(jié)核發(fā)病率有明顯回升趨勢(shì),給患者身心健康造成嚴(yán)重影響[9]。流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示,肺結(jié)核病程較長、復(fù)發(fā)率和耐藥率均較高,初治涂陽肺結(jié)核發(fā)病率約為32%,抗結(jié)核耐藥率約為45%[11]。因此,選擇科學(xué)有效的治療措施降低肺結(jié)核復(fù)發(fā)率和耐藥率具有重要的臨床意義。目前,肺結(jié)核發(fā)病機(jī)制及保護(hù)性免疫機(jī)制尚未完全明確,故肺結(jié)核免疫治療有待進(jìn)一步研究。有研究顯示,常規(guī)抗結(jié)核藥物聯(lián)合胸腺肽治療耐多藥肺結(jié)核療效確切[5];傳統(tǒng)治療方案聯(lián)合左氧氟沙星治療復(fù)治涂陽肺結(jié)核療效確切,且不良反應(yīng)發(fā)生率較低[4];左氧氟沙星聯(lián)合胸腺肽能有效促進(jìn)肺結(jié)核病灶吸收,縮短療程,且安全性較高[12]。
左氧氟沙星是治療肺結(jié)核的二線用藥,在臨床上應(yīng)用廣泛。左氧氟沙星可有效抑制結(jié)核菌DNA合成,其抗菌效果是氧氟沙星的兩倍。左氧氟沙星口服后能被快速吸收,可迅速進(jìn)入患者病變細(xì)胞內(nèi)發(fā)揮作用,起效時(shí)間較短,對(duì)耐藥結(jié)核菌具有良好殺滅作用,且不具有腎毒性[13]。臨床研究表明,左氧氟沙星與多種抗結(jié)核藥物聯(lián)用均可發(fā)生明顯協(xié)同增強(qiáng)效應(yīng)[14]。劉淦斌[15]研究發(fā)現(xiàn),采用2HRZE/4HR方案聯(lián)合左氧氟沙星治療的初治涂陽肺結(jié)核患者病灶吸收率和痰菌轉(zhuǎn)陰率均高于單純2HRZE/4HR方案治療者,進(jìn)一步說明常規(guī)化療方案聯(lián)合左氧氟沙星能有效提高肺結(jié)核臨床療效。
由于胸腺肽α1和左氧氟沙星作用機(jī)制并不相同,二者與抗結(jié)核方案聯(lián)用可明顯提高抗菌和殺菌效果,增強(qiáng)機(jī)體免疫功能。龔年金[17]研究結(jié)果顯示,左氧氟沙星、胸腺肽聯(lián)合2HRZE/4HR方案治療初治肺結(jié)核的臨床治愈率和有效率均高于單純2HRZE/4HR方案治療者。本研究采用3HRZE/6HRE方案聯(lián)合左氧氟沙星、胸腺肽α1治療肺結(jié)核,結(jié)果顯示,觀察組患者臨床療效優(yōu)于對(duì)照組;治療3、6 個(gè)月末痰菌陰轉(zhuǎn)率高于對(duì)照組,病灶吸收情況優(yōu)于對(duì)照組;治療期間兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率間無差異。提示3HRZE/6HRE方案聯(lián)合左氧氟沙星、胸腺肽α1治療肺結(jié)核療效確切,且安全性較高。
PCT是降鈣素前體物質(zhì),健康人血清PCT水平很低,當(dāng)機(jī)體感染細(xì)菌時(shí)炎性細(xì)胞及細(xì)菌合成、分泌的內(nèi)毒素會(huì)刺激全身多組織細(xì)胞大量合成PCT[2]。有研究發(fā)現(xiàn),細(xì)菌感染早期機(jī)體血清PCT水平會(huì)迅速升高,嚴(yán)重感染者血清PCT水平甚至高達(dá)100 μg/L。因此,PCT不僅可以作為感染性疾病早期診斷指標(biāo),同時(shí)對(duì)病情監(jiān)測(cè)也具有重要作用。髓系細(xì)胞觸發(fā)受體1(TREM-1)是中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞表面表達(dá)的一種膜受體蛋白,其在免疫級(jí)聯(lián)放大效應(yīng)中具有至關(guān)重要的作用。sTREM-1是TREM-1的可溶性形式。TINTINGER等[18]研究發(fā)現(xiàn),肺結(jié)核及細(xì)菌性肺炎患者血清sTREM-1水平明顯升高,且其水平與患者預(yù)后具有一定相關(guān)性。有研究發(fā)現(xiàn),肺結(jié)核患者血清sTREM-1低于其他細(xì)菌感染疾病患者,分析原因可能為胞外細(xì)菌對(duì)sTREM-1影響較大,而胞內(nèi)微生物(如結(jié)核分枝桿菌等)幾乎不對(duì)其產(chǎn)生影響[19]??梢姡琍CT和sTREM-1均可作為肺結(jié)核患者病情監(jiān)測(cè)和評(píng)估臨床療效的重要指標(biāo)。本研究結(jié)果顯示,治療后觀察組患者血清PCT和sTREM-1水平低于對(duì)照組,提示3HRZE/6HRE方案聯(lián)合左氧氟沙星、胸腺肽α1能有效降低肺結(jié)核患者血清PCT和sTREM-1水平。
綜上所述,3HRZE/6HRE方案聯(lián)合左氧氟沙星、胸腺肽α1治療肺結(jié)核的臨床療效確切,能有效提高患者痰菌轉(zhuǎn)陰率、病灶吸收情況,降低血清PCT 和sTREM-1水平,且安全性較高,值得臨床推廣應(yīng)用。
作者貢獻(xiàn):陶山青進(jìn)行試驗(yàn)設(shè)計(jì)及實(shí)施、資料收集整理、撰寫論文、成文并對(duì)文章負(fù)責(zé);李德輝、董錫陽進(jìn)行試驗(yàn)實(shí)施、評(píng)估、資料收集、質(zhì)量控制及審校。
本文無利益沖突。
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(本文編輯:謝武英)
Clinical Effect of 3HRZE/6HRE Scheme Combined with Levofloxacin and Thymosin α1on Pulmonary Tuberculosis and the Impact on Serum Levels of Procalcitonin and sTREM-1
TAOShan-qing,LIDe-hui,DONGXi-yang
TheFirstPeople′sHospitalofChangde,Changde415000,China
Objective To observe the clinical effect of 3HRZE/6HRE scheme combined with levofloxacin and thymosin α1on pulmonary tuberculosis,to investigate the impact on serum levels of procalcitonin(PCT)and sTREM-1.Methods A total of 76 patients with pulmonary tuberculosis were selected in the First People′s Hospital of Changde from May 2013 to May 2015,and they were divided into control group and observation group according to random number table,each of 38 cases.Patients of control group
3HRZE/6HRE scheme,while patients of observation group received 3HRZE/6HRE scheme combined with levofloxacin and thymosin α1;both groups continuously treated for 9 months.Clinical effect,sputum negative conversion rate and lesions absorption results after 3 and 6 months of treatment,serum levels of PCT and sTREM-1 before treatment and after 6 months of treatment were compared between the two groups,and incidence of adverse reactions was observed during the treatment.Results Clinical effect of observation group was statistically significantly better than that of control group(P<0.05).After 3 and 6 months of treatment,sputum negative conversion rate of observation group was statistically significantly higher than that of control group,respectively,meanwhile lesions absorption results of observation group were statistically significantly better than those of control group(P<0.05).No statistically significant differences of serum level of PCT or sTREM-1 was found between the two groups before treatment(P>0.05),while serum levels of PCT and sTREM-1 of observation group were statistically significantly lower than those of control group after treatment(P<0.05).No statistically significant differences of incidence of adverse reactions was found between the two groups during the treatment(P>0.05).Conclusion 3HRZE/6HRE scheme combined with levofloxacin and thymosin α1has certain clinical effect in treating pulmonary tuberculosis,can effectively promote the sputum negative conversion and lesions absorption,reduce the serum levels of PCT and sTREM-1,with relatively high safety.
Tuberculosis,pulmonary;Levofloxacin;Thymosin α1;Procalcitonin;Soluble myeloid cells trigger receptor 1
R 521
A
10.3969/j.issn.1008-5971.2017.02.014
2016-11-26;
2017-02-18)
陶山青,李德輝,董錫陽.3HRZE/6HRE方案聯(lián)合左氧氟沙星、胸腺肽α1治療肺結(jié)核的臨床療效及其對(duì)血清降鈣素原和可溶性髓系細(xì)胞觸發(fā)受體1水平的影響研究[J].實(shí)用心腦肺血管病雜志,2017,25(2):53-57.[www.syxnf.net]
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415000湖南省常德市第一人民醫(yī)院