小劑量多巴酚丁胺負(fù)荷超聲心動(dòng)圖在低流速低壓差伴心功能不全的主動(dòng)脈瓣狹窄患者中的初步應(yīng)用分析

趙振燕，宋光遠(yuǎn)，張文佳，裴漢軍，王建德，肖明虎，楊躍進(jìn)，吳永健

小劑量多巴酚丁胺負(fù)荷超聲心動(dòng)圖在低流速低壓差伴心功能不全的主動(dòng)脈瓣狹窄患者中的初步應(yīng)用分析

趙振燕，宋光遠(yuǎn)，張文佳，裴漢軍，王建德，肖明虎，楊躍進(jìn)，吳永健

目的：探討小劑量多巴酚丁胺負(fù)荷超聲心動(dòng)圖（LDDSE）檢查在主動(dòng)脈瓣狹窄伴左心室功能不全、低流速低壓差患者行經(jīng)皮主動(dòng)脈瓣置換術(shù)（TAVR）的應(yīng)用價(jià)值和安全性。

方法：2013-10至2016-07，在我院連續(xù)入選列為常規(guī)外科換瓣手術(shù)禁忌，且準(zhǔn)備行TAVR適應(yīng)證評(píng)估的重度主動(dòng)脈瓣狹窄患者，同時(shí)合并嚴(yán)重左心室功能不全伴低流速低壓差者，共納入有效病例5例。記錄LDDSE檢查前、過(guò)程中的平均跨瓣壓差、最大流速、每搏輸出量、射血分?jǐn)?shù)，對(duì)判定為真性重度主動(dòng)脈瓣狹窄且具有左心收縮儲(chǔ)備功能患者行TAVR治療，無(wú)左心收縮儲(chǔ)備功能者采取藥物治療或酌情行TAVR治療。觀察TAVR治療后心功能和N末端B型利鈉肽原（NT-proBNP）變化。

結(jié)果：5例患者均表現(xiàn)為L(zhǎng)DDSE檢查陽(yáng)性，平均跨瓣壓差均≥40 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），每搏輸出量增加≥20%，提示患者為真性重度主動(dòng)脈瓣狹窄且有心臟收縮儲(chǔ)備功能。LDDSE過(guò)程中、結(jié)束后無(wú)明顯不良反應(yīng)。其中4例行經(jīng)TAVR治療，1例因暫無(wú)瓣膜等待TAVR或球囊擴(kuò)張術(shù)。TAVR術(shù)后患者心功能逐漸好轉(zhuǎn)或恢復(fù)至正常，NT- proBNP持續(xù)下降。

結(jié)論：低流速低壓差且伴左心功能不全的重度主動(dòng)脈瓣狹窄患者，可考慮行LDDSE檢查明確心功能儲(chǔ)備情況和主動(dòng)脈瓣狹窄程度；如有心臟收縮功能儲(chǔ)備，建議行TAVR治療。TAVR是此類患者的有效治療手段。

超聲心動(dòng)描記術(shù),壓力；主動(dòng)脈瓣狹窄；心臟瓣膜假體植入

在重度主動(dòng)脈瓣狹窄患者中，大約5%～10%的患者伴有嚴(yán)重左心室功能不全（左心室射血分?jǐn)?shù)＜40%）、低流速低壓差，平均跨瓣壓差＜40 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）定義為低流速低壓差，雖然比例小，但治療方面最有爭(zhēng)議[1,2]。此類患者心功能差，如藥物保守治療，預(yù)期壽命小于2年；即使行外科換瓣手術(shù)治療，與正常射血分?jǐn)?shù)的重度主動(dòng)脈瓣狹窄患者相比，具有極高的死亡率，但經(jīng)外科換瓣手術(shù)后存活的患者卻有著良好的遠(yuǎn)期生存率。如何從心功能差的患者中識(shí)別行換瓣手術(shù)獲益的患者具有重大意義。國(guó)際上推薦采用小劑量多巴酚丁胺負(fù)荷超聲心動(dòng)圖（LDDSE）檢查指導(dǎo)此類患者的治療[2,3]。尤其是隨著經(jīng)皮主動(dòng)脈瓣置換術(shù)（TAVR）的發(fā)展，此檢查越來(lái)越引起重視，但國(guó)內(nèi)尚少見相關(guān)研究報(bào)道。本研究對(duì)5例重度主動(dòng)脈瓣狹窄患者伴左心室功能不全伴低流速低壓差的臨床資料進(jìn)行分析，初步探討LDDSE在此類患者應(yīng)用的安全性及指導(dǎo)TAVR治療的價(jià)值。

1 資料與方法

研究對(duì)象：2013-10至2016-07在我院連續(xù)入選列為外科換瓣手術(shù)禁忌，且準(zhǔn)備行TAVR適應(yīng)證評(píng)估的重度主動(dòng)脈瓣狹窄患者，其中合并嚴(yán)重左心室功能不全伴低流速低壓差者，共8例，有3例因心功能左心室射血分?jǐn)?shù)＜20 %且合并中大量返流排除。其中男性3例，女性2例，年齡范圍74歲～85歲，平均年齡（76.2±6.1）歲，左心室射血分?jǐn)?shù)平均（34.0±3.5）%，NHYA分級(jí)Ⅲ級(jí)4例，Ⅳ級(jí)1例。心力衰竭病史平均（10.8±8.9）個(gè)月，體重指數(shù)（21.5±0.9）kg/m2，其中勞力性呼吸困難2例，心絞痛2例，冠心病史2例（無(wú)心肌梗死病史），高血壓病史3例，慢性阻塞性肺疾病2例，慢性腎功能不全1例，腦卒中2例，吸煙史1例，均無(wú)黑朦史、暈厥史，胸骨左緣第2、3肋間均可聞及2/6級(jí)以上收縮期雜音，STS積分均大于8分。LDDSE試驗(yàn)陽(yáng)性的患者均進(jìn)行TAVR治療。

主動(dòng)脈瓣重度狹窄診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]：主動(dòng)脈瓣最大血流速度（Vmax）＞4.0 m/s,平均跨瓣壓差≥40 mmHg，一般情況下主動(dòng)脈瓣口面積（AVA）≤1.0 cm2。入選條件需符合以下超聲心動(dòng)圖診斷標(biāo)準(zhǔn)：（1）主動(dòng)脈瓣瓣口面積≤1.0 cm2；（2）伴左心室射血分?jǐn)?shù)＜40%；（3）伴Vmax＜4 m/s或靜息平均跨瓣壓差＜40 mmHg。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）超聲心動(dòng)圖測(cè)得主動(dòng)脈瓣瓣口面積＞1 cm2；（2）超聲心動(dòng)圖靜息平均跨瓣壓差＞40 mmHg。（3）主動(dòng)脈瓣中大量返流。（4） 左心室射血分?jǐn)?shù)＜20%。

測(cè)試方法：由具備豐富經(jīng)驗(yàn)的超聲科醫(yī)師、心臟病醫(yī)生和護(hù)士共同完成。（1）超聲心動(dòng)圖檢查：靜息狀態(tài)：使用Philips iE 33型彩色多普勒超聲診斷儀,配備經(jīng)胸探頭S5-1，于TAVR術(shù)前及術(shù)后1、6、12個(gè)月分別行超聲心動(dòng)圖檢查，探頭頻率2.5～3.5 MHz。于心尖五腔心切面以連續(xù)多普勒測(cè)量主動(dòng)脈瓣最大血流速度、平均壓差；二維Simpson法測(cè)量左心室射血分?jǐn)?shù)。（2）LDDSE檢查方法和操作流程：檢查前通知病房，護(hù)士配好多巴酚丁胺液體備用，即50mg多巴酚丁胺與0.9%的生理鹽水50ml配液在50ml注射器上，然后裝載至微量輸液泵上。檢查期間全程行血壓、心電監(jiān)測(cè)，除顫器備用，同時(shí)備好搶救物品。LDDSE具體流程[5]：先記錄用藥前靜息狀態(tài)下的心率、血壓、瓣口面積、平均跨瓣壓差、最大流速、每搏輸出量、射血分?jǐn)?shù)等。然后靜脈泵入多巴酚丁胺，以5 μg/（min·kg）為起始劑量，之后每隔5 min根據(jù)患者耐受情況或超聲結(jié)果增加5 μg/（min·kg），最大劑量20 μg/（min·kg）。每一劑量泵入3 min后進(jìn)行超聲心動(dòng)圖檢查，檢查內(nèi)容同上。如LDDSE達(dá)到陽(yáng)性，則停止下一劑量檢查。檢查結(jié)束后觀察5 min，患者如無(wú)明顯不適則返回病房。（3）LDDSE陽(yáng)性標(biāo)準(zhǔn)：心臟每搏輸出量增加≥20%或主動(dòng)脈瓣瓣口面積≤1.0 cm2且任何流量下Vmax≥4 m/s或平均跨瓣壓差≥40 mmHg。心臟每搏輸出量增加≥20%提示心臟有收縮儲(chǔ)備功能；主動(dòng)脈瓣瓣口面積≤1.0 cm2且任何流量下Vmax≥4 m/s或平均跨瓣壓差≥40 mmHg提示主動(dòng)脈瓣為重度主動(dòng)脈瓣狹窄。如達(dá)多巴酚丁胺最大劑量20 μg/（min·kg），心臟每搏輸出量增加＜20%，提示心臟無(wú)收縮儲(chǔ)備功能；如結(jié)果為心臟每搏輸出量增加≥20%，平均跨瓣壓差＜40 mmHg同時(shí)Vmax＜4 m/s，則認(rèn)為心臟有收縮儲(chǔ)備功能，主動(dòng)脈瓣狹窄為非重度狹窄；心臟每搏輸出量增加＜20%，平均跨瓣壓差＜40 mmHg同時(shí)Vmax＜4 m/s，則進(jìn)一步行主動(dòng)脈瓣CT檢查鈣化積分判定狹窄程度。如鈣化積分女性＞1200分或男性＞2000分則為重度主動(dòng)脈瓣狹窄，否則為非重度主動(dòng)脈瓣狹窄[2,6]。檢查終止指標(biāo)：（1）出現(xiàn)陽(yáng)性標(biāo)準(zhǔn)；（2）心率增加≥10次/min或心率＞140次/min；（3）左心室射血分?jǐn)?shù)增加到50%；（4）患者無(wú)法耐受或出現(xiàn)嚴(yán)重副反應(yīng)如嚴(yán)重心律失常。對(duì)于判定為重度主動(dòng)脈瓣狹窄且具有左心收縮儲(chǔ)備功能患者采取TAVR治療，如無(wú)左心收縮儲(chǔ)備功能酌情行TAVR治療或僅采取抗心力衰竭治療。

術(shù)后觀察和隨訪：對(duì)確定能行TAVR的患者術(shù)后1、6、12個(gè)月時(shí)返回我院行超聲心動(dòng)圖檢查，測(cè)定平均跨瓣壓差、最大流速、射血分?jǐn)?shù)等，同時(shí)行生化全套、血常規(guī)、N末端B型利鈉肽原（NT-proBNP）化驗(yàn)等。

統(tǒng)計(jì)學(xué)處理：所有數(shù)據(jù)用統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件包SPSS20.0處理，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，計(jì)數(shù)資料采用頻數(shù)（百分比）表示。本分析因納入樣本例數(shù)少，不進(jìn)行統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)。所有比較為絕對(duì)數(shù)值的直接比較。

2 結(jié)果

LDDSE結(jié)果及安全性分析：5例患者均表現(xiàn)為L(zhǎng)DDSE檢查陽(yáng)性。多巴酚丁胺以5 μg/（min·kg）、10 μg/（min·kg）劑量激發(fā)時(shí)患者平均跨瓣壓、最大跨瓣流速、血壓、心率較靜息狀態(tài)變化不明顯，見圖1。多巴酚丁胺10 μg/（min·kg）劑量激發(fā)時(shí)每搏輸出量較靜息狀態(tài)稍有增加，但增量小于20%。多巴酚丁胺以15 μg/（min·kg）激發(fā)時(shí)5例患者心臟每搏輸出量增加分別為24%、25%、21%、27%、28%，平均跨瓣壓差增加至40 mmHg以上，提示患者為真性主動(dòng)脈瓣狹窄且具備收縮儲(chǔ)備功能；5例患者最大跨瓣流速較靜息狀態(tài)增加15.7%～61.7%（絕對(duì)值增加0.6～2.1 m/s）；左心室射血分?jǐn)?shù)較靜息狀態(tài)增加12.5%～31.8%（絕對(duì)值增加4%～12%）；1例患者血壓稍有下降，無(wú)不適；心率較靜息狀態(tài)增加3～13次/min。LDDSE過(guò)程中、結(jié)束后患者均無(wú)明顯胸痛、胸悶氣短不適，無(wú)室性期前收縮、室性心動(dòng)過(guò)速及其他心律失常。其中4例進(jìn)行了TAVR，1例因暫無(wú)瓣膜等待行TAVR或球囊擴(kuò)張術(shù)。

圖1 5例患者在不同劑量多巴酚丁胺泵入時(shí)變量變化情況

表1 4例經(jīng)皮主動(dòng)脈瓣置換術(shù)前后LVEF、NT-proBNP變化情況

圖2 經(jīng)皮主動(dòng)脈瓣置換術(shù)前后左心室射血分?jǐn)?shù)變化

圖3 經(jīng)皮主動(dòng)脈瓣置換術(shù)前后N末端B型利鈉肽原（NT-proBNP） 變化

TAVR治療前后左心室射血分?jǐn)?shù)、NT-proBNP結(jié)果分析（表1）：4例患者行TAVR治療，其中1例隨訪尚未滿6個(gè)月。左心室射血分?jǐn)?shù)方面：術(shù)后1個(gè)月時(shí)2例患者由嚴(yán)重降低恢復(fù)正常，1例患者較術(shù)前有好轉(zhuǎn)但未恢復(fù)正常（34%→37%），1例患者改善不明顯；術(shù)后6個(gè)月時(shí)左心室射血分?jǐn)?shù)繼續(xù)好轉(zhuǎn)，恢復(fù)正常者增加1例；術(shù)后12個(gè)月時(shí)左心室射血分?jǐn)?shù)較術(shù)后6個(gè)月時(shí)繼續(xù)改善，變化趨勢(shì)（圖2）。NT-proBNP方面，術(shù)后持續(xù)下降，術(shù)后1個(gè)月時(shí)下降最明顯（圖3）。

3 討論

臨床上對(duì)于重度主動(dòng)脈瓣狹窄患者伴嚴(yán)重心功能不全、低流速低壓差的治療策略一直存有爭(zhēng)議。國(guó)外指南中，LDDSE被推薦為判斷低流速低壓差伴左心室功能不全患者的瓣膜狹窄嚴(yán)重性和評(píng)估左心室收縮功能儲(chǔ)備的工具[2]。本次分析顯示，低流速低壓差伴左心功能不全的重度主動(dòng)脈瓣狹窄患者，即使屬于外科換瓣高危風(fēng)險(xiǎn)或外科換瓣手術(shù)禁忌證，可考慮行多巴酚丁胺負(fù)荷超聲心動(dòng)圖檢查，了解主動(dòng)脈瓣狹窄真實(shí)程度，明確心功能儲(chǔ)備情況；如重度主動(dòng)脈瓣狹窄患者有心臟收縮功能儲(chǔ)備，建議積極行TAVR治療。如無(wú)心臟收縮儲(chǔ)備功能，可酌情行TAVR或單純藥物保守治療。

由于多巴酚丁胺具有起效快、體內(nèi)代謝時(shí)間短、靜脈給藥容易控制劑量、價(jià)格低及小劑量無(wú)明顯副作用等優(yōu)點(diǎn)，LDDSE廣泛在臨床開展。本次分析顯示LDDSE是一種較為安全的篩查手段，亦有指導(dǎo)遠(yuǎn)期治療的作用。研究報(bào)道，左心室功能和主動(dòng)脈瓣口平均跨瓣壓差是影響外科換瓣手術(shù)結(jié)局的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子[7,8]。心功能愈差，外科手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)愈高，遠(yuǎn)期預(yù)后不佳。主動(dòng)脈瓣狹窄患者左心功能不全通常是因?yàn)楹筘?fù)荷長(zhǎng)期過(guò)大所致，另一部分是因?yàn)楹喜⑿募」Ｋ阑蛐募〔∽兯隆Ｔ谧笮墓δ懿蝗颊咴u(píng)估主動(dòng)脈瓣狹窄有時(shí)比較困難，因?yàn)榘昕诿娣e與每搏輸出量相關(guān)[9,10]，并且在低流量狀態(tài)和正常流量狀態(tài)使用Gorlin’s方程有差異[5,11]。此外，跨瓣壓差與流量高度相關(guān)，因此在左心功能不全的患者有可能低估瓣膜真實(shí)狹窄程度。LDDSE可用來(lái)鑒別是固定性的重度狹窄還是流量依賴性的狹窄（相對(duì)性的）。如主動(dòng)脈瓣口有固定性狹窄，行LDDSE時(shí)，患者會(huì)表現(xiàn)出每搏輸出量增加，但瓣口的固定壓差無(wú)變化。對(duì)于相對(duì)性狹窄，會(huì)表現(xiàn)出瓣口面積增加但跨瓣壓差無(wú)明顯增加。最終，無(wú)收縮儲(chǔ)備功能的主動(dòng)脈瓣狹窄患者因多巴酚丁胺不能增加每搏輸出量就無(wú)法確定主動(dòng)脈瓣狹窄程度。對(duì)于這部分患者需行主動(dòng)脈瓣的CT檢查鈣化積分情況來(lái)判斷瓣口狹窄嚴(yán)重程度[7]。正確鑒別主動(dòng)脈瓣狹窄伴左心功能不全、低流速低壓差患者有重要治療和預(yù)后意義，有左心收縮儲(chǔ)備功能的重度主動(dòng)瓣狹窄患者換瓣手術(shù)后心功能可有良好恢復(fù)；無(wú)左心收縮功能儲(chǔ)備的患者多由于長(zhǎng)期心肌纖維化造成心肌不可逆性病變所致，行外科換瓣或TAVR治療，效果改善不佳，故建議保守抗心力衰竭治療。在本分析中，5例高齡重度主動(dòng)脈瓣狹窄患者合并嚴(yán)重左心功能不全，被列為外科換瓣手術(shù)禁忌，行LDDSE檢查提示有心臟收縮儲(chǔ)備功能，建議積極行TAVR治療。在LDDSE檢查過(guò)程中和結(jié)束后，無(wú)明顯不良反應(yīng)，提示嚴(yán)重左心功能不全者可考慮行LDDSE檢查明確心臟收縮儲(chǔ)備功能情況。

由于高齡、合并其他系統(tǒng)疾患、左心室功能嚴(yán)重減低等多個(gè)原因?qū)е录s30%～40%的重度主動(dòng)脈瓣狹窄患者無(wú)法耐受外科換瓣手術(shù)。而TAVR對(duì)于這些無(wú)法進(jìn)行主動(dòng)脈瓣置換的患者提供了一種全新的治療方案。PARTNER、CorVlave等研究證實(shí)，TAVR已成為存在外科手術(shù)禁忌或STS評(píng)分高?；颊叩挠行娲委熓侄蝃12,13]。在本分析中，5例患者無(wú)外科換瓣手術(shù)機(jī)會(huì)，如單純藥物保守治療，預(yù)后極差。經(jīng)LDDSE檢查后，提示有心臟收縮儲(chǔ)備功能，其中4例患者成功行TAVR治療，術(shù)后心功能有明顯好轉(zhuǎn)甚至恢復(fù)正常，NT-proBNP持續(xù)下降，術(shù)后1個(gè)月時(shí)下降最明顯。本次分析亦提示TAVR是重度主動(dòng)脈瓣狹窄伴嚴(yán)重左心功能不全患者的有效替代治療手段。

低流速低壓差且伴左心功能不全的重度主動(dòng)脈瓣狹窄患者，如有心功能儲(chǔ)備，行TAVR較藥物保守治療心功能恢復(fù)明顯，預(yù)后良好。本次分析描述了LDDSE檢查在高齡、低流速低壓差且伴左心功能不全的重度主動(dòng)脈瓣狹窄患者的安全性及指導(dǎo)TAVR治療的應(yīng)用，希望能對(duì)臨床工作給予提示和指導(dǎo)。

本研究尚存在一些不足，納入例數(shù)稀少，因目前國(guó)內(nèi)TAVR尚處于起步階段，且只能適用于高齡、衰弱、心功能差或合并其他系統(tǒng)異常而不宜行外科手術(shù)治療的患者，需行TAVR評(píng)估和治療的例數(shù)目前非常有限。其次，缺乏對(duì)照研究，未設(shè)立藥物保守治療組和外科手術(shù)組，僅TAVR治療前后行對(duì)比觀察。第三，缺乏因心功能極差而未行LDDSE檢查的患者行TAVR治療的資料，無(wú)法完全明確LDDSE的應(yīng)用價(jià)值。相信隨著TAVR的發(fā)展和適應(yīng)證的推廣，會(huì)有更多的患者行LDDSE檢查，可為臨床決策提供大量的循證依據(jù)。

總之，低流速低壓差且伴左心功能不全的重度主動(dòng)脈瓣狹窄患者，可考慮行LDDSE檢查明確有無(wú)心功能儲(chǔ)備；如有心功能儲(chǔ)備，在無(wú)外科換瓣的條件下建議積極行TAVR治療改善心功能和預(yù)后。

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Preliminary Study of Low-dose Dobutamine Stress Echocardiogram in Patients With Low-flow/Low-gradient Aortic Stenosis Combining Ventricular Dysfunction

ZHAO Zhen-yan, SONG Guang-yuan, ZHANG Wen-jia, PEI Han-jun, WANG Jian-de, XIAO Ming-hu, YANG Yue-jin, WU Yong-jian.
Department of Cardiology, Cardiovascular Institute and Fu Wai Hospital, CAMS and PUMC, Beijing (100037), China Corresponding Author: WU Yong-jian, Email: fuwaiwyj@163.com

Objective: To explore the application value and safety of low-dose dobutamine stress echocardiogram (LDDSE) in patients of low-flow/low-gradient aortic stenosis combining left ventricular dysfunction with transcatheter aortic valve replacement (TAVR).

Methods: A total of 5 eligible consecutive patients with contradiction of routine surgical valve replacement and going to receive TAVR in our hospital from 2013-10 to 2016-07 were enrolled. The mean aortic valvegradient, maximum flow velocity, each stroke volume and ejection fraction were recorded before and during LDDSE examination. The patients having confirmed diagnosis of true severe aortic stenosis with left ventricular contractile reserve received TAVR, for those without left ventricular contractile reserve received drug therapy or TAVR conditionally. The changes of cardiac function and NT-proBNP level were observed after TAVR.

Results: All 5 patients showed positive finding in LDDSE; the mean aortic valve gradient ≥40mmHg and stroke volume≥20% implied that the patients had true severe aortic stenosis with left ventricular contractile reserve. No adverse reaction occurred during and after LDDSE. TAVR was performed in 4 patients and 1 was waiting for TAVR or balloon dilatationsince temporary lacking of valve. The post-operative cardiac function was improved in all patients and NT-proBNP level was declined continuously.

Conclusion: LDDSE examination could be considered in patients of aortic stenosis combining left ventricular dysfunction, low-flow and low-gradient to clarify ventricular contractile reserve and the severity of aortic stenosis. If the patients with ventricular contractile reserve, TAVR was recommended which was the effective treatment for relevant patients.

Echo cardiography, pressure; Aortic valve stenosis; Heart valve prosthesis implantaion

(Chinese Circulation Journal, 2017,32:372.)

2016-12-16)

(編輯:汪碧蓉)

100037 北京市，中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 國(guó)家心血管病中心 阜外醫(yī)院 冠心病診治中心（趙振燕、宋光遠(yuǎn)、張文佳、裴漢軍、楊躍進(jìn)、吳永?。呐K超聲診治中心（王建德、肖明虎）

趙振燕 主治醫(yī)師 博士研究生 主要從事冠心病和TAVR臨床研究 Email: zhaozhenyan-82@163.com 通訊作者：吳永健 Email: fuwaiwyj@163.com

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10.3969/j.issn.1000-3614.2017.04.015