3—氨基—3—苯丙醇的合成

摘要：達泊西汀之前是一種用來治療抑郁癥的選擇性5-經(jīng)色胺再吸收抑制劑，但是相關(guān)醫(yī)學(xué)臨床試驗數(shù)據(jù)證明其治療男性早泄（PE）療效非常顯著，有很廣闊的市場前景。3-氨基-3-苯丙醇是合成達泊西汀的醫(yī)藥中間體，為了提高達泊西汀的收率，合成它的中間體顯得至關(guān)重要。本文以廉價的苯甲醛和丙二酸為原料，整個反應(yīng)過程條件溫和易控制，本實驗通過改變反應(yīng)物投料比和溶劑，找到最適合合成 3-氨基-3-苯丙醇的實驗方法。

關(guān)鍵詞：達泊西??；3-氨基-3-苯丙醇；合成方法

1緒論

達泊西汀（dapoxetine）是第一個特意針對治療PE開發(fā)研究的五羥色胺再攝取抑制劑（SSRIs）藥物，雖然它和其他的（SSRIs）類藥物具有相似的藥理作用，但是它卻具有獨特的藥代動力學(xué)和藥效學(xué)，這使其成為一種新的治療PE的藥物。3-氨基-3-苯丙醇是合成達泊西汀的醫(yī)藥中間體，但在3-氨基-3-苯丙醇的合成過程中常面臨收率偏低的現(xiàn)象。因此，找到一種高收率的合成方法，具有十分廣闊的市場。

2、本文選擇的3-氨基-3-苯丙醇的合成方法

2.1 3-氨基-3-苯丙酸的合成

3-氨基-3-苯丙酸的合成，這步反應(yīng)一共做了二次，反應(yīng)步驟如下：

第一次合成3-氨基-3-苯丙酸，改變了乙酸銨的投料比，在250mL三頸瓶中加入I 00mL95%乙醇做溶劑，然后依次加入苯甲醛10.6g（0.lmol），乙酸銨16.96g（0.22mol），丙二酸10.4g（0.1 mol），控制水浴溫度為80oC，回流冷凝，剛開始反應(yīng)體系是白色渾濁物，2.5h反應(yīng)物體系變澄清呈淡黃色，在反應(yīng)4h后有白色渾濁固體產(chǎn)生，并一直不溶，反應(yīng)12h后，經(jīng)薄層色譜檢測，苯甲醛已反應(yīng)完全，反應(yīng)完成后，將體系冷卻至室溫，然后過濾，用冷乙醇洗滌濾餅3次，得到的濾餅再經(jīng)水重結(jié)晶提純，然后將濾餅干燥得到6.77g白色固體3-氨基-3-苯基丙酸，收率為35.4%。

第二次合成3-氨基-3-苯丙酸，溶劑由95%乙醇改變?yōu)楣I(yè)乙醇，在250mL三頸瓶中加入163mL工業(yè)乙醇做溶劑，然后依次加入苯甲醛17.3g（0.l63mol），乙酸銨27.7g（0.3586 mol），丙二酸17g（0.163 mol），控制水浴溫度為70oC，回流冷凝，剛開始反應(yīng)體系是白色渾濁物，2.5h反應(yīng)物體系變澄清呈淡黃色，在反應(yīng)4h后有白色渾濁固體產(chǎn)生，并一直不溶，反應(yīng)12h后，經(jīng)薄層色譜檢測，苯甲醛已反應(yīng)完全，反應(yīng)完成后，將體系冷卻至室溫，然后過濾，用冷乙醇洗滌濾餅3次，得到的濾餅再經(jīng)水重結(jié)晶提純，然后將濾餅干燥得到11.17g白色固體3-氨基-3-苯基丙酸，收率為41%。

2.2 3-氨基-3-苯丙醇的合成

3-氨基-3-苯丙醇的合成，這步反應(yīng)一共做了兩次，反應(yīng)步驟如下：

第一次合成3-氨基-3-苯丙醇，在100mL三口燒瓶中加入50ml止無水四氫吠喃，稱取硼氫化鈉2.3g（0.06mo1），加入其中使其溶解，然后再加入5.0g{0.03 mol）3-氨基-3-苯基丙酸，攪拌20 min后，置于在冰浴下，稱取7.6 g（0.03 mol）碘，將其溶解在25mL四氫映喃中，然后用恒壓滴液漏斗，將溶有碘的混合液慢慢滴加到反應(yīng)體系中，注意控制滴速，反應(yīng)過程中釋放大量氣體，在滴加中碘混合液加入反應(yīng)體系中顏色由深變淺變成白色，滴加完約 30min，氣體逐漸不在放出，然后加熱回流，反應(yīng)6h后，反應(yīng)完畢，冷卻至室溫，在冰浴下慢慢滴加無水甲醇8ml出去未反應(yīng)的硼氫化鈉直至物氣體產(chǎn)生，室溫攪拌30min，蒸除溶劑，冰浴下加入20%的氫氧化鈉50mL，加熱攪拌3h，然后用100mL二氯甲烷分批萃取，收集有機相，用2.0g無水硫酸鎂干燥，過濾出去干燥劑，蒸去二氯甲烷，產(chǎn)物用正己烷重結(jié)晶，得到3.45g白色晶體為3-氨基-3-苯基丙醇，收率76%。

第二次合成3-氨基-3-苯丙醇，在500mL三口燒瓶中加入130ml止無水四氫吠喃，稱取硼氫化鈉6.17g（0.162mo1），加入其中使其溶解，然后再加入13.0g{0.086 mol）3-氨基-3-苯基丙酸，攪拌20 min后，置于在冰浴下，稱取19.8 g（0.086 mol）碘，將其溶解在65mL四氫映喃中，然后用恒壓滴液漏斗，將溶有碘的混合液慢慢滴加到反應(yīng)體系中，注意控制滴速，反應(yīng)過程中釋放大量氣體，在滴加中碘混合液加入反應(yīng)體系中顏色由深變淺變成白色，滴加完約 30min，氣體逐漸不在放出，然后加熱回流，反應(yīng)6h后，反應(yīng)完畢，冷卻至室溫，在冰浴下慢慢滴加無水甲醇17ml出去未反應(yīng)的硼氫化鈉直至物氣體產(chǎn)生，室溫攪拌30min，蒸除溶劑，冰浴下加入20%的氫氧化鈉130mL，加熱攪拌3h，然后用100mL二氯甲烷分批萃取，收集有機相，用9.0g無水硫酸鎂干燥，過濾出去干燥劑，蒸去二氯甲烷，產(chǎn)物用正己烷重結(jié)晶，得到9.7g白色晶體為3-氨基-3-苯基丙醇，收率82.3%。

3 結(jié)論

本課題主要是來研究探索出一條能夠適宜工業(yè)化規(guī)模化生產(chǎn)的工藝路線，本實驗選擇的合成路線選擇使用了廉價易得的反應(yīng)原料，合成路線簡單，條件溫和容易控制，這將對于實現(xiàn)產(chǎn)品成本降低、污染降低、綠色工藝，產(chǎn)生巨大的商業(yè)收益，以及良好的社會和環(huán)境效應(yīng)。探索研究理想的達泊西汀醫(yī)藥中間體合成路線工藝，并使其實現(xiàn)有效的產(chǎn)業(yè)化應(yīng)用，這將對于推進該藥在中國的上市以及實現(xiàn)其產(chǎn)業(yè)化具有積極深遠的作用，并對人類的健康和社會的和諧做出貢獻。

參考文獻：

[1]尹玲麗，陳國華.鹽酸達泊西汀的合成工藝研究[J].中國藥物化學(xué)志，2011，1（1）：37-39.

[2]胡建強，黃志平.氨基酸手性拆分研究進展[[J].食品與藥品.2012年第14卷01期，60-63.