生物鐘基因表達(dá)對肝臟代謝的影響

摘要：生物節(jié)律（biological rhythm）是一種與人體的基本生理功能相關(guān)的生命現(xiàn)象，包含飲食行為、糖脂代謝和睡眠行為。有研究表明，生物節(jié)律的紊亂與代謝綜合征、肥胖癥和2型糖尿病的發(fā)病有關(guān)。本文主要闡述生理和病理?xiàng)l件下，生物節(jié)律基因的分子機(jī)制與肝臟代謝的相關(guān)性。

關(guān)鍵詞：生物節(jié)律 分子機(jī)制 生物代謝

肝臟是人體主要的代謝場所，營養(yǎng)代謝、解毒和必須生物因子的合成需要與全身環(huán)境的節(jié)奏變化相適應(yīng)[1]。晝夜節(jié)律性的破壞可能與其他易感因素相互作用共同促成疾病狀態(tài)[2]。

1 生物節(jié)律基因的分子機(jī)制

節(jié)律是生物鐘的外在表現(xiàn)，細(xì)胞晝夜節(jié)律振蕩器賦予大量基因節(jié)奏性的表達(dá)，這個(gè)導(dǎo)致了生理行為呈現(xiàn)明顯的日變化[3]。調(diào)控哺乳動物生物節(jié)律的核心包括周期（period，Per）、隱色（cryptochrome，Cry）、CLOCK和BMAL1基因表達(dá)的反饋環(huán)。Per 和Cry基因的表達(dá)是由轉(zhuǎn)錄因子BMAL1和CLOCK激活。隨著時(shí)間的推移，Per 和 Cry蛋白在細(xì)胞中積累并最終在其自身的基因的座上抑制轉(zhuǎn)錄。核心振蕩器由REV-ERBA和REV-ERBB類型的核受體穩(wěn)定，其調(diào)節(jié)BMAL1的表達(dá)。生物節(jié)律通過這些基因產(chǎn)物的后轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)而被調(diào)整。

BMAL1基因在白天高表達(dá)，于此基礎(chǔ)上，BMAL1和CLOCK能夠聚集形成BMAL1-CLOCK異二聚體，而Cry、Per和REV-ERBA基因的轉(zhuǎn)錄能夠被BMAL1-CLOCK異二聚體激活。在REV-ERBA基因轉(zhuǎn)錄翻譯后，REV-ERBA蛋白進(jìn)入細(xì)胞核內(nèi)，負(fù)反饋調(diào)節(jié)BMAL1和Cry的基因轉(zhuǎn)錄，從而抑制BMAL1的水平。在晚上，Cry1能夠進(jìn)入細(xì)胞核，抑制BMAL1-CLOCK異二聚體的表達(dá)水平，進(jìn)而又抑制Cry、Per和REV-ERBA的基因轉(zhuǎn)錄，使得BMAL1的表達(dá)水平升高[4]。

2 生物鐘控制肝臟代謝功能

2.1 生物鐘與胰島素表達(dá)

晝夜節(jié)律的紊亂會增加代謝綜合征、肥胖癥和2型糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)[5]。臨床觀察表明胰島素在1個(gè)周期內(nèi)（24小時(shí)）非恒定狀態(tài)。對小鼠和人類的研究表明，相對非侵入性操作活動和喂養(yǎng)的晝夜節(jié)律模式可能對體重和代謝有顯著的影響。核心晝夜節(jié)律鐘的震蕩必須傳輸?shù)睫D(zhuǎn)錄信號以控制節(jié)奏輸出。為此，很多限速酶受核心時(shí)鐘轉(zhuǎn)錄因子的直接控制。基因組基因表達(dá)研究為晝夜節(jié)律鐘在肝臟生理學(xué)中的作用提供了重要的見解。

肝臟與胰腺、腦和骨骼肌一起在調(diào)節(jié)葡萄糖體內(nèi)平衡方面起重要作用。雖然直接葡萄糖信號轉(zhuǎn)導(dǎo)是身體適應(yīng)葡萄糖可用性快速變化的主要過程，但是晝夜節(jié)律鐘為定期復(fù)發(fā)的事件提供了節(jié)律性的調(diào)節(jié)。許多相關(guān)過程，如胰島素和胰高血糖素分泌以及葡萄糖生成和攝取具有清晰的晝夜節(jié)律成分。節(jié)律性胰島素分泌是由胰時(shí)鐘控制。SCN和肝臟中的晝夜節(jié)律時(shí)鐘是通過不同機(jī)制來產(chǎn)生葡萄糖代謝的節(jié)律，其在一天中組合產(chǎn)生幾乎恒定的血糖水平。大腦中的主要節(jié)律發(fā)生器控制著休息與活動，進(jìn)食與禁食節(jié)奏，這導(dǎo)致節(jié)律攝取和信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。肝臟鐘的主要作用是緩解血糖水平的晝夜波動。

研究表明，Cry1在肝臟中過度表達(dá)降低了糖尿病小鼠的血糖水平并增加了胰島素敏感性。在替代途徑中，糖皮質(zhì)激素通過在高血糖條件下誘導(dǎo)Per2的表達(dá)來影響葡萄糖代謝。在Per2基因中缺少必需糖皮質(zhì)激素應(yīng)答元件的小鼠被保護(hù)免受長時(shí)間糖皮質(zhì)激素治療引起的葡萄糖不耐受。

2.2 生物鐘與脂質(zhì)代謝

在代謝器官中，脂質(zhì)通路被生理節(jié)奏控制。在肝臟中，PPAR家族的所有成員都被日調(diào)節(jié)，包括通過與共激活因子PPARγ共激活因子1α的相互作用促進(jìn)線粒體脂肪酸β氧化的PPARα。晝夜節(jié)律鐘在調(diào)節(jié)白色脂肪組織中的脂解速率方面起重要作用，其中脂質(zhì)以TAG的形式大量儲存。在小鼠中，脂肪TAG脂肪酶和激素敏感性脂肪酶基因能夠被BMAL1-CLOCK轉(zhuǎn)錄復(fù)合物直接激活。核受體PPARγ也在白色脂肪組織中被日調(diào)節(jié)，其在脂肪酸合成和儲存中起關(guān)鍵作用。在骨骼肌中，已經(jīng)顯示大多數(shù)晝夜節(jié)律調(diào)節(jié)的轉(zhuǎn)錄物參與脂質(zhì)途徑。BMAL1-CLOCK轉(zhuǎn)錄復(fù)合物有節(jié)奏地激活二聚體配偶體，其蛋白質(zhì)抑制微粒體TAG轉(zhuǎn)移蛋白。因此，脂質(zhì)轉(zhuǎn)移和apoB-脂蛋白組裝的速率被日調(diào)節(jié)[6]。

參考文獻(xiàn)：

[1] Woller A，Duez H，Staels B，et al. A Mathematical Model of the Liver Circadian Clock Linking Feeding and Fasting Cycles to Clock Function. Cell Rep 2016；17：1087-97.

[2] Turek FW，Joshu C，Kohsaka A，et al. Obesity and metabolic syndrome in circadian Clock mutant mice. Science 2005；308：1043-5.

[3] 江杭，，金風(fēng). 時(shí)鐘基因的研究進(jìn)展及臨床應(yīng)用. 現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學(xué) 2017；25：641-44.

[4] Woon PY，Kaisaki PJ，Braganca J，et al. Aryl hydrocarbon receptor nuclear translocator-like（BMAL1）is associated with susceptibility to hypertension and type 2 diabetes. Proc Natl Acad Sci U S A 2007；104：14412-7.

[5] Shi SQ，Ansari TS，McGuinness OP，et al. Circadian disruption leads to insulin resistance and obesity. Curr Biol 2013；23：372-81.

[6] Reinke H，Asher G. Circadian Clock Control of Liver Metabolic Functions. Gastroenterology 2016；150：574-80.

備注：基金項(xiàng)目：江蘇高校品牌專業(yè)建設(shè)工程一期項(xiàng)目（PPZY2015B161）