細(xì)胞移植治療腎臟疾病的研究進(jìn)展

摘要：目前臨床用于治療腎臟疾病常用療法并不修復(fù)已經(jīng)受損的腎臟組織，疾病最終可進(jìn)展為終末期腎衰竭。多種來(lái)源的細(xì)胞，包括原始腎細(xì)胞、腎干細(xì)胞以及誘導(dǎo)多能干細(xì)胞等能抑制組織的炎癥反應(yīng)，促進(jìn)血管新生，抑制細(xì)胞凋亡，分泌多種生長(zhǎng)因子促進(jìn)腎臟組織的修復(fù)。本文就近年來(lái)細(xì)胞移植治療腎臟疾病的研究進(jìn)展作一綜述。

關(guān)鍵詞：干細(xì)胞；腎臟疾?。粰C(jī)制

近年來(lái)，國(guó)內(nèi)外腎臟疾病的發(fā)病率逐年提高。當(dāng)腎臟組織損傷，損傷的組織發(fā)生的病理生理學(xué)變化會(huì)導(dǎo)致急性或者慢性腎臟疾病，最終發(fā)展為終末期腎衰竭（end-stagerenaldisease，ESRD）。目前臨床對(duì)腎臟疾病的治療大多需要長(zhǎng)期透析，但并不能修復(fù)已經(jīng)受損的腎臟組織。因此用細(xì)胞治療腎臟疾病成為當(dāng)前研究的熱點(diǎn)。

1細(xì)胞來(lái)源

1.1腎臟組織源細(xì)胞

1.1.1原始腎細(xì)胞

腎臟組織包含20多種分化成熟的細(xì)胞類(lèi)型，其中近端小管細(xì)胞（proximaltubularcells，PTCs）在多種腎臟功能中發(fā)揮重要作用，如：對(duì)蛋白質(zhì)和電解質(zhì)的重吸收、生成促紅細(xì)胞生成素等。在正常腎臟中，PTCs占各種細(xì)胞中比例最高，因此分離和擴(kuò)增原始PTCs會(huì)是細(xì)胞治療的較好的來(lái)源。原始腎細(xì)胞可以從正常腎臟或受損的腎臟中提取，且擁有其來(lái)源細(xì)胞的生理功能。但原始腎細(xì)胞分化時(shí)，會(huì)喪失表達(dá)某些基因，因而純度高且增殖分化能力尚好僅限于2-3代的細(xì)胞[1]。

1.1.2腎干細(xì)胞

許多研究表明在腎小囊、腎小球和近端小管存在腎干細(xì)胞[2]。從腎臟中分離的細(xì)胞能夠在體外條件下擴(kuò)增，并在多次傳代后仍保持原有的細(xì)胞表型。這提示分化成熟的腎小管上皮細(xì)胞能夠通過(guò)去分化獲得增生能力。最新的研究表明，在腎單位內(nèi)存在一種稀有的細(xì)胞群具有很強(qiáng)的增生能力，且表達(dá)干細(xì)胞的分子標(biāo)志物，如CD24，CD133，CD106，Pax-2等[3]，具有自我更新的能力并能夠分化為腎細(xì)胞系。因此，這些細(xì)胞或許會(huì)是未來(lái)腎臟干細(xì)胞移植的很好的來(lái)源。

1.2多能干細(xì)胞

1.2.1胚胎干細(xì)胞

胚胎干細(xì)胞（Embryonicstem cells，ESCs）已經(jīng)在多種疾病的治療中被廣泛研究。ESCs具有兩大特性：自我更新能力和多向分化潛能，能分化為內(nèi)、中、外胚層多種細(xì)胞類(lèi)型。這使得ESCs成為組織工程學(xué)和再生醫(yī)學(xué)的良好研究對(duì)象。很多研究表明：ESCs能夠分化為腎臟細(xì)胞系。有趣的是，Steenhard等人的研究顯示ESCs在體外培養(yǎng)條件下可以分化為類(lèi)似腎臟的器官。強(qiáng)大的整合分化為腎臟器官能力都提示ESCs的良好治療前景。但是仍有一些問(wèn)題尚待解決，如：體內(nèi)分化為畸胎瘤的風(fēng)險(xiǎn)，以及使用胚胎干細(xì)胞帶來(lái)的倫理和法律的問(wèn)題。

1.2.2誘導(dǎo)多能干細(xì)胞

另一種具有多向分化潛能的細(xì)胞是誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（Inducedpluripotentstemcell，iPS）。從尿液中分離出的iPS能分化為腎小球系膜細(xì)胞和上皮細(xì)胞。與ESCs相比，避免了倫理問(wèn)題，轉(zhuǎn)變?yōu)榛チ龅目赡苄砸草^小，因而未來(lái)的臨床應(yīng)用前景更佳。部分研究表明iPS能夠表達(dá)某些基因從而誘發(fā)T細(xì)胞依賴(lài)的免疫應(yīng)答，因此在臨床應(yīng)用前，仍需深入研究這一異常的免疫反應(yīng)。

2治療機(jī)制

大多數(shù)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)使用嚙齒類(lèi)動(dòng)物制造急性腎損傷（acutekidneyinjury，AKI）模型，其中用骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞（Bonemarrow-derivedmesenchymalstemcells，BMSCs）治療AKI研究得最為廣泛。早期的研究結(jié)果顯示AKI修復(fù)的機(jī)制是由BMSCs轉(zhuǎn)分化為腎臟組織細(xì)胞實(shí)現(xiàn)的。但是越來(lái)越多的文獻(xiàn)報(bào)道BMSCs通過(guò)旁分泌或者內(nèi)分泌途徑產(chǎn)生的生長(zhǎng)因子促進(jìn)了腎臟組織細(xì)胞的修復(fù)。這些因子抑制了局部的免疫反應(yīng)并加速了腎干細(xì)胞的修復(fù)過(guò)程。但也有文獻(xiàn)表明BMSCs有促進(jìn)組織纖維化的可能，并導(dǎo)致其他并發(fā)癥的產(chǎn)生。

脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞也被用于治療腎衰模型。DeAlmeida等人報(bào)道該種細(xì)胞可以減少AKI模型的腎臟纖維化，Chen等人也表明其可以促進(jìn)血管新生和改善腎功能。Bussolati等人發(fā)現(xiàn)原始PTCs能夠抑制腎小管上皮細(xì)胞的凋亡，并促進(jìn)小管上皮的再生。也有研究表明該種細(xì)胞能夠抑制慢性腎衰（chronickidney failure，CKD）腎組織的氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)，促進(jìn)組織的修復(fù)。

3小結(jié)

近來(lái)細(xì)胞療法研究的不斷進(jìn)展為治療AKI和CKD帶來(lái)的希望。然而仍有諸多問(wèn)題仍待解決：動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的成功能否預(yù)示臨床試驗(yàn)結(jié)果的好壞，細(xì)胞移植帶來(lái)的異常的免疫應(yīng)答如何避免以及細(xì)胞療法修復(fù)腎臟組織的具體機(jī)制如何等等。相信對(duì)細(xì)胞療法研究的不斷深入，能夠?yàn)镋SRD患者帶來(lái)新希望。

參考文獻(xiàn)：

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[2] Bruno S，Camussi G. Isolation and characterization of resident mesenchymal stem cells in human glomeruli[J]. Somatic Stem Cells：Methods and Protocols，2012：367-380.

[3] Bussolati B，Bruno S，Grange C，et al. Isolation of renal progenitor cells from adult human kidney[J]. The American journal of pathology，2005，166（2）：545-555.