巴戟天不同炮制品中水晶蘭苷的大鼠體內(nèi)血藥濃度及組織分布研究

史輯，景海漪，黃玉秋，范亞楠，賈天柱

1.遼寧中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院，遼寧 大連 116600；2.國家中醫(yī)藥管理局炮制原理解析重點(diǎn)研究室，遼寧 大連 116600；3.遼寧省中藥炮制工程技術(shù)研究中心，遼寧 大連 116600

巴戟天不同炮制品中水晶蘭苷的大鼠體內(nèi)血藥濃度及組織分布研究

史輯1，2，3，景海漪1，黃玉秋1，范亞楠1，賈天柱1，2，3

1.遼寧中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院，遼寧 大連 116600；2.國家中醫(yī)藥管理局炮制原理解析重點(diǎn)研究室，遼寧 大連 116600；3.遼寧省中藥炮制工程技術(shù)研究中心，遼寧 大連 116600

目的 探討炮制對巴戟天中水晶蘭苷在大鼠體內(nèi)血藥濃度及組織分布的影響。方法 分別給予SD大鼠灌胃巴戟肉、鹽巴戟天、制巴戟天的正丁醇萃取物，采用HPLC，Venusil MP C18色譜柱（250 mm×4.6 mm，5μm），以甲醇-0.4%磷酸溶液為流動相，梯度洗脫，柱溫25℃，檢測波長235 nm，測定血漿及各組織中水晶蘭苷的含量。結(jié)果 巴戟肉、鹽巴戟天、制巴戟天中水晶蘭苷高、中、低劑量（0.177、1.77、17.7μg/mL）的藥代動力學(xué)特征符合二室模型，在所研究的劑量范圍內(nèi)，AUC與給藥劑量呈現(xiàn)良好的線性相關(guān)性，符合線性動力學(xué)特征。灌胃給藥60 min后，水晶蘭苷在腎、肺、肝、脾的濃度達(dá)到最大，在腎組織和肝組織中的濃度分布為鹽巴戟天＞巴戟肉＞制巴戟天，在脾組織中濃度分布為制巴戟天＞鹽巴戟天＞巴戟肉。結(jié)論 不同炮制方法對巴戟天在大鼠體內(nèi)血藥濃度及組織分布有一定影響。

巴戟天；水晶蘭苷；藥代動力學(xué)；組織分布；高效液相色譜法

巴戟天為茜草科植物巴戟天Morinda officinalis How.的干燥根，具有補(bǔ)腎陽、抗風(fēng)濕、強(qiáng)筋骨作用。2015年版《中華人民共和國藥典》收載其炮制品種有巴戟天、巴戟肉、鹽巴戟天、制巴戟天，巴戟天生品偏于祛風(fēng)濕，鹽巴戟天補(bǔ)腎壯陽作用增強(qiáng)，制巴戟天則偏于脾腎雙補(bǔ)[1]。環(huán)烯醚萜苷類是巴戟天的主要有效成分，其中以水晶蘭苷（monotropein）含量最高。本課題組前期研究發(fā)現(xiàn)，巴戟天經(jīng)炮制后水晶蘭苷含量顯著增加[2]。近年來對巴戟天炮制前后的藥理藥效學(xué)研究逐漸增多[3-6]，但炮制影響巴戟天有效成分在體內(nèi)分布的研究尚未見報(bào)道。藥物的體內(nèi)代謝過程在一定程度上對藥效有影響。本研究比較巴戟天不同炮制品中水晶蘭苷在大鼠體內(nèi)的血藥濃度及其組織分布特征，為系統(tǒng)闡明巴戟天炮制前后功效變化奠定基礎(chǔ)。

1 儀器、試藥與動物

Agilent 1100系列高效液相色譜儀（美國安捷倫公司），紫外檢測器（美國安捷倫公司），Venusil MP C18色譜柱（250 mm×4.6 mm，5μm，天津博納艾杰爾科技有限公司），MettlerAE240電子分析天平（瑞士METTLER TOLEDO公司），KQ-5200DB型數(shù)控超聲波清洗器（昆山市超聲儀器有限公司），HGC-12A氮吹儀（天津恒奧科技有限公司），XW-80A微型渦旋混合儀（上海青浦滬西分析儀器廠），TGL-16G臺式離心機(jī)（上海安亭科學(xué)儀器廠），微量移液槍（芬蘭雷勃儀器廠）。

巴戟天藥材購自廣東省德慶高粱鎮(zhèn)巴戟天GAP種植基地，甘草藥材購自大連開發(fā)區(qū)陽光大藥房，經(jīng)遼寧中醫(yī)藥大學(xué)中藥鑒定教研室翟延君教授鑒定，分別為茜草科植物巴戟天Morinda officinalis How.的干燥根和豆科植物甘草Glycyrrhiza uralensis Fisch.的干燥根及根莖；精制鹽（大連鹽業(yè)有限公司，批號20110102）。水晶蘭苷對照品（批號MUST-11062204，質(zhì)量分?jǐn)?shù)≥98.0%），成都曼思特生物科技有限公司；梔子苷對照品（批號110749200511，質(zhì)量分?jǐn)?shù)≥98.0%），中國食品藥品檢定研究院；乙腈和甲醇為色譜純；水為娃哈哈純凈水；其他試劑均為分析純。

SPF級SD雄性大鼠100只，40日齡左右，體質(zhì)量（200±20）g，大連醫(yī)科大學(xué)實(shí)驗(yàn)動物中心，動物合格證號SCXK（遼）2008-0002。在溫度20～22℃、相對濕度45%～65%、光照/黑暗12 h/12 h條件下飼養(yǎng)，自由飲食、飲水，適應(yīng)性飼養(yǎng)1周。

2 方法與結(jié)果

2.1 色譜條件

色譜柱為Venusil MP C18柱（250 mm×4.6 mm， 5μm），流動相為甲醇-0.4%磷酸溶液，梯度洗脫（見表1），流速為1.0 mL/min，檢測波長為235 nm，柱溫為25℃。進(jìn)樣量為20μL。內(nèi)標(biāo)為梔子苷。

表1 流動相梯度洗脫條件（%）

2.2 溶液制備

2.2.1 炮制品制備 ①巴戟肉：取原藥材，除去雜質(zhì)及木心，洗凈，曬干。②鹽巴戟天：取凈巴戟天，加入適量食鹽水（每100 g巴戟天，鹽2 g），拌勻，悶潤，待鹽水被吸盡后蒸透，趁熱除去木心，切段干燥。③制巴戟天：取甘草煎湯3次，去渣，得甘草汁。取凈巴戟天，加藥材量1.5倍甘草汁（相當(dāng)于每100 g巴戟天加甘草6 g），文火煮至甘草汁被吸盡，趁熱抽去木心，切段，干燥。

2.2.2 供試品溶液制備 分別取巴戟肉、鹽巴戟天和制巴戟天，切成2～5 mm的段，加入8倍量80%乙醇，回流提取3次，每次2 h，過濾，棄去藥渣，濾液減壓濃縮至無醇味，得濃縮液。濃縮液加適量蒸餾水混懸，依次用等體積的石油醚、乙酸乙酯、正丁醇各萃取3次，回收溶劑。收集正丁醇萃取物，加適量蒸餾水混懸至濃度為4 g/mL的提取液。

2.2.3 對照品溶液制備 精密稱取水晶蘭苷對照品適量，加甲醇制成0.354 0 mg/mL對照品溶液。再分別以適量甲醇按倍數(shù)稀釋法稀釋得水晶蘭苷系列對照品溶液，置4℃冰箱中保存?zhèn)溆谩?/p>

2.3 內(nèi)標(biāo)溶液配制

精密稱取梔子苷對照品適量，加甲醇制成0.423 0 mg/mL對照品溶液，置4℃冰箱中保存?zhèn)溆谩?/p>

2.4 給藥與樣品采集

取健康SD大鼠，隨機(jī)分為巴戟肉組、鹽巴戟天組和制巴戟天組，給藥前禁食不禁水24 h，各組大鼠分別灌胃給予相應(yīng)提取物20 g/kg 1次。于給藥前和給藥后5、10、15、20、30、45、60、120、240、360、480、720、1440 min經(jīng)眼眶靜脈叢取血約0.5 mL，置預(yù)先肝素化的離心試管中，10 000 r/min離心10 min，分離血漿，-20℃冰箱保存?zhèn)溆谩?/p>

取健康SD大鼠，給藥前禁食不禁水24 h，巴戟肉組、鹽巴戟天組和制巴戟天組大鼠分別灌胃給予相應(yīng)藥物20 g/kg 1次。分別于給藥后15、60、360 min后處死大鼠，每個(gè)時(shí)間點(diǎn)6只，立即解剖采集心、肝、脾、肺、腎、胃、大腸、小腸和腦組織，組織樣品經(jīng)生理鹽水沖洗，去除表面的血液和內(nèi)容物后，稱重，裝入自封袋中，-20℃冰箱冰凍保存?zhèn)溆谩?/p>

2.5 血漿及組織樣品預(yù)處理

取血漿樣品200μL，置2.0 mL肝素化離心管中，精密加入內(nèi)標(biāo)溶液（梔子苷）100μL、乙腈200μL、甲醇400μL，渦旋震蕩混合2 min，12 000 r/min離心10 min，取上清液，35℃空氣流吹干，殘留物用甲醇-0.4%磷酸溶液（5∶95）100μL超聲溶解，12 000 r/min離心5 min，取上清液20μL進(jìn)樣檢測。

取組織樣品（心、肝、脾、肺、腎、胃、大腸、小腸和腦）各0.5 g，精密稱定，加入生理鹽水1 mL，用勻漿機(jī)制備組織勻漿。組織勻漿超聲后，10 000 r/min離心5 min。取上層液100μL，置2.0 mL離心管中，精密加入內(nèi)標(biāo)溶液（梔子苷）100μL、乙腈200μL、甲醇400μL，渦旋震蕩混合2 min，12 000 r/min離心10 min，取上清液，35℃空氣流吹干，殘留物用甲醇-0.4%磷酸溶液（5∶95）100μL超聲溶解，12 000 r/min離心5 min，取上清液20μL進(jìn)樣檢測。

2.6 方法學(xué)考察

2.6.1 專屬性 空白血漿、加藥血漿和血漿樣品HPLC圖顯示，血漿內(nèi)源性物質(zhì)對藥物和內(nèi)標(biāo)的檢測無干擾，水晶蘭苷和梔子苷內(nèi)標(biāo)峰峰形好、分離度高，表明該法的專屬性好。取大鼠空白組織（小腸）勻漿上清液100μL，組織樣品中除不加內(nèi)標(biāo)溶液外，其余按“2.5”項(xiàng)下組織樣品處理操作，獲得空白樣品色譜圖；將水晶蘭苷對照品溶液和梔子苷內(nèi)標(biāo)溶液加入空白組織（小腸）勻漿中，同法操作，獲得相應(yīng)色譜圖；同法操作，獲得大鼠灌胃巴戟天提取液后小腸組織樣品色譜圖。結(jié)果表明，組織中內(nèi)源性物質(zhì)不干擾水晶蘭苷和內(nèi)標(biāo)物梔子苷的測定。色譜圖見圖1。

2.6.2 標(biāo)準(zhǔn)曲線 取大鼠空白血漿100μL，依次加入系列對照品溶液100μL，配制成相當(dāng)于大鼠血漿藥物濃度分別為17.7、7.08、3.54、1.77、0.708、0.354、0.177μg/mL的血漿樣品。按“2.5”項(xiàng)下方法處理并測定，建立標(biāo)準(zhǔn)曲線。以血漿中水晶蘭苷濃度（μg/mL）為橫坐標(biāo)，水晶蘭苷與內(nèi)標(biāo)物的峰面積比值為縱坐標(biāo)，用加權(quán)（1/CC）最小二乘法進(jìn)行回歸計(jì)算，得回歸方程Y＝3.509 8X－0.096 8（r＝0.996 8），表明血漿中水晶蘭苷在0.177～17.7μg/mL濃度范圍內(nèi)線性關(guān)系良好。

取大鼠空白組織（小腸）勻漿上層液100 μL，依次加入系列對照品溶液10 μL，配制成相當(dāng)于大鼠組織藥物濃度為17.7、7.08、3.54、1.77、0.708、0.354、0.177 μg/mL的組織樣品。按“2.5”組織樣品處理項(xiàng)下操作，進(jìn)樣20 μL測定，建立標(biāo)準(zhǔn)曲線。以組織中水晶蘭苷濃度（μg/mL）為橫坐標(biāo)，水晶蘭苷與內(nèi)標(biāo)物的峰面積比值為縱坐標(biāo)，用加權(quán)（1/CC）最小二乘法進(jìn)行回歸計(jì)算，得回歸方程Y＝0.553 6X－0.051 4（r＝0.994 0），結(jié)果表明，組織中水晶蘭苷在0.177～17.7μg/mL濃度范圍內(nèi)線性關(guān)系良好。

圖1 大鼠血漿及組織中水晶蘭苷HPLC圖

2.6.3 精密度 按“2.5”項(xiàng)下方法分別配制水晶蘭苷低、中、高3個(gè)濃度的大鼠空白血漿/組織樣品（0.177、1.77、17.7μg/mL），每一濃度進(jìn)樣6次，連續(xù)測定3 d，隨行標(biāo)準(zhǔn)曲線。根據(jù)當(dāng)日標(biāo)準(zhǔn)曲線計(jì)算各樣品的濃度，與配制濃度對照，求得血漿/組織樣品測定方法的日內(nèi)精密度和日間精密度。測定結(jié)果顯示，低、中、高濃度日內(nèi)精密度RSD＝5.8%，日間精密度RSD＝6.3%，符合測定要求。

2.6.4 穩(wěn)定性 取大鼠空白血漿（組織）100μL，按“2.5”項(xiàng)下方法配制水晶蘭苷低、中、高3個(gè)濃度的空白血漿/組織樣品（0.177、1.77、17.7μg/mL），室溫保存24 h，再次測定，以考察樣品在室溫條件下的穩(wěn)定性。每一濃度進(jìn)行3樣本分析。將2次測得結(jié)果的均值進(jìn)行對照，計(jì)算相對誤差（RE）。低、中、高3個(gè)濃度的RE值分別為4.7%（3.8%）、3.9%（4.3%）、4.2%（4.1%），表明水晶蘭苷血漿/組織樣品處理后在室溫至少可穩(wěn)定存放24 h。

2.6.5 凍融穩(wěn)定性 同法配制低、中、高3個(gè)濃度的血漿/組織樣品，經(jīng)反復(fù)3次-20℃冷凍-室溫溶解，再測定樣品濃度，以考察樣品在冷凍和凍融條件下的穩(wěn)定性。每一濃度進(jìn)行3樣本分析。將凍融前后2次測得結(jié)果的均值進(jìn)行對照，計(jì)算相對誤差（RE）。低、中、高3個(gè)濃度的RE值分別為3.9%（4.5%）、4.1%（4.0%）、4.5%（3.9%），表明血漿樣品凍融3次基本穩(wěn)定。

2.6.6 提取回收率 取大鼠空白血漿100μL，按“2.5”項(xiàng)下方法制備低、中、高3個(gè)濃度的樣品（分別為0.177、1.77、17.7μg/mL），每個(gè)濃度進(jìn)行6樣本分析。另取空白血漿（組織）100μL，按“2.5”項(xiàng)下方法操作，取上清液，分別加入相應(yīng)濃度的對照品溶液100μL（各濃度平行操作3個(gè)樣品），于35℃空氣流下吹干，殘留物用甲醇-0.4%磷酸溶液（5∶95）100μL超聲溶解，12 000 r/min離心5 min，取上清液20μL進(jìn)樣檢測，獲得相應(yīng)峰面積值（3次測定的平均值）。

以每一濃度2種處理方法得峰面積比值，計(jì)算提取回收率，結(jié)果本法在大鼠血漿（組織）樣品低、中、高3個(gè)濃度的提取回收率分別為75.0%±4.1%（80.9%±3.2%）、74.8%±3.5%（90.1%±3.7%）、75.1%±2.8%（87.3%±2.9%）。

同法考察內(nèi)標(biāo)回收率為86.8%±4.5%（88.3%± 3.5%）。

2.7 水晶蘭苷藥時(shí)曲線

未知樣品測定按“2.5”項(xiàng)下方法操作，記錄峰面積，計(jì)算血藥濃度，并繪制平均血藥濃度-時(shí)間曲線圖，結(jié)果見圖2。

圖2 大鼠灌胃給予巴戟天不同炮制品后水晶蘭苷平均藥時(shí)曲線

2.8 藥代動力學(xué)參數(shù)測定

采用DAS2.1.1軟件對各組大鼠灌胃巴戟天不同炮制品后組織中水晶蘭苷濃度數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，自選房室數(shù)和權(quán)重，分別進(jìn)行一室、二室模型及1、1/C、1/CC 3種權(quán)重的曲線擬合，根據(jù)AIC最小和R2最大的原則，判定巴戟肉、鹽巴戟天和制巴戟天均屬于二室模型，權(quán)重系數(shù)為1/CC。結(jié)果見表2。

2.9 水晶蘭苷在大鼠體內(nèi)的組織分布

大鼠分別灌胃給予巴戟肉、鹽巴戟天和制巴戟天提取液后，水晶蘭苷在大鼠體內(nèi)不同時(shí)間點(diǎn)（15、60、360 min）各組織中的濃度見表3。

采用SPSS19.0統(tǒng)計(jì)軟件分析各組大鼠灌胃巴戟天不同炮制品后水晶蘭苷在不同時(shí)間點(diǎn)的組織分布數(shù)據(jù)，結(jié)果見圖3～圖5。

表2 大鼠灌胃巴戟天不同炮制品后血漿中水晶蘭苷藥代動力學(xué)參數(shù)

表3 大鼠灌胃巴戟天不同炮制品后不同時(shí)點(diǎn)組織中水晶蘭苷濃度（—x，μg/mL，n＝6）

圖3 大鼠灌胃巴戟肉后不同時(shí)點(diǎn)水晶蘭苷組織分布

圖4 大鼠灌胃鹽巴戟天后不同時(shí)點(diǎn)水晶蘭苷組織分布

圖5 大鼠灌胃制巴戟天后不同時(shí)點(diǎn)水晶蘭苷組織分布

3 討論

本試驗(yàn)考察了Cromasil C18（150 mm×4.6 mm，5μm）、Agilent C18（250 mm×4.6 mm，5μm）和Venusil MP C18（250 mm×4.6 mm，5μm）色譜柱，結(jié)果表明，Venusil MP C18色譜柱可使水晶蘭苷得到較好保留。試驗(yàn)中對乙腈-水、甲醇-水、甲醇-0.2%磷酸溶液、甲醇-0.4%磷酸溶液作為流動相按不同比例進(jìn)行了考察，同時(shí)考察了等度洗脫和梯度洗脫的分離效果，發(fā)現(xiàn)甲醇-0.4%磷酸溶液梯度洗脫（0～12 min，5%A～28.8%A；12～18 min，28.8%A～60%A；18～20 min，60%A～75%A；20～25 min，75%A～80%A）時(shí)，血漿樣品中水晶蘭苷達(dá)到基線分離，出峰時(shí)間適中，血漿中的內(nèi)源性物質(zhì)無干擾。水晶蘭苷的最大吸收波長為235 nm，梔子苷的最大吸收波長為238 nm，考慮到整體效果，選擇235 nm作為采集波長。同時(shí)，根據(jù)被測組分水晶蘭苷的理化性質(zhì)和色譜行為，選擇梔子苷作為內(nèi)標(biāo)，經(jīng)反復(fù)調(diào)整流動相后無干擾。

本研究采用DAS2.1.1軟件進(jìn)行房室模型擬合分析，結(jié)果顯示，巴戟肉、鹽巴戟天和制巴戟天三者均符合二房室模型，即大鼠灌胃后，水晶蘭苷瞬間就可在血液供應(yīng)豐富的組織（如血液、肝、腎等）分布達(dá)到動態(tài)平衡，然后在血液供應(yīng)較少或血流緩慢的組織（如脂肪、皮膚、骨骼等）分布達(dá)到動態(tài)平衡。巴戟肉、鹽巴戟天和制巴戟天中水晶蘭苷的體內(nèi)分布過程沒有明顯差異。

與巴戟肉相比，大鼠灌胃制巴戟天和鹽巴戟天后達(dá)峰時(shí)間明顯加快，半衰期縮短，說明其消除迅速；鹽巴戟天AUC增加，表明其生物利用度較高。輔料鹽和甘草汁能促進(jìn)水晶蘭苷的吸收。

組織分布實(shí)驗(yàn)表明，在心、肝、脾、肺、腎、胃、大腸、小腸組織中都能檢測到水晶蘭苷的存在，表明水晶蘭苷可以在大鼠體內(nèi)廣泛分布與代謝，特別是在腎組織中的濃度較高。

口服給藥15 min后，水晶蘭苷可分布至多數(shù)組織（腦組織除外），胃中含量最高，小腸次之，這可能與口服給藥方式有關(guān)；大部分血流較豐富的組織（腎、肺、肝和脾）在給藥60 min后藥物濃度達(dá)高峰，然后逐漸下降，至6 h時(shí)已不能檢測到原型藥，這與該藥在血液中的消除過程基本同步，表明水晶蘭苷的組織分布與血流灌注過程密切相關(guān)。

巴戟肉組肝、肺、腎隨大鼠代謝時(shí)間變化水晶蘭苷含量顯著增加；鹽巴戟天組各組織隨大鼠代謝時(shí)間變化水晶蘭苷含量均有增加，心、肝、肺和腎中水晶蘭苷含量在60 min出現(xiàn)最大值；制巴戟天組胃、大腸和小腸隨大鼠代謝時(shí)間變化水晶蘭苷含量顯著降低，而心、肝、脾、肺、腎含量增加，且脾中水晶蘭苷的含量在60 min出現(xiàn)最大值。

本研究結(jié)果表明，巴戟天經(jīng)鹽制后，能改善水晶蘭苷在體內(nèi)分布、吸收、代謝，促進(jìn)其在腎組織的吸收，這與“鹽制入腎經(jīng)”的傳統(tǒng)理論相符。巴戟天經(jīng)甘草水制后，延長了水晶蘭苷在大鼠體內(nèi)被吸收的時(shí)間，且促進(jìn)了水晶蘭苷在脾和胃的吸收，這也從組織分布角度說明了制巴戟天脾腎雙補(bǔ)作用增強(qiáng)的原因。

[1]國家藥典委員會.中華人民共和國藥典：一部[M].北京：中國醫(yī)藥科技出版社,2015：75.

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Effects of Monotropein in Different Processing Products of Morindae Officinalis Radix on Plasma Concentration and Tissue Distribution in Rats

SHI Ji1,2,3,JING Hai-yi1,HUANG Yu-qiu1, FAN Ya-nan1,JIATian-zhu1,2,3
(1.College of Pharmacy,Liaoning University of Traditional Chinese Medicine,Dalian 116600,China;2.Key Laboratory of Processing Principle Analysis,State Administration of Traditional Chinese Medicine,Dalian 116600,China;3.Liaoning Research Center of Processing Engineering Technology for TCM, Dalian 116600,China)

Objective To study the effects of monotropein in different processed products of Morindae Officinalis Radix on plasma concentration and tissue distribution in rats.Methods The n-butanol extracts of Morindae Officinalis Radix and its processing products by salt and licorice were given to SD rats orally.HPLC was employed,Venusil MP C18 column(250 mm×4.6 mm,5μm)with the mobile phase consisting of methanol-0.4%phosphoric acid at the detection wavelength of 235 nm and a column temperature of 25℃.The content of monotropein in plasma and tissues was determined.Results The pharmacokinetics of the monotropein in three different dosages(0.177,1.77, 17.7μg/mL)of different processing products of Morindae Officinalis Radix in the rats fit the two-compartment model.In the dose range studied,AUC showed a good linear correlation with dose,which accorded with linear dynamic characteristics.After 60 min of gavage,the concentration of monotropein reached the highest in kidney,lung, liver and spleen.The concentrations of monotropein were Morindae Officinalis Radix processed by salt>Morindae Officinalis Radix>Morindae Officinalis Radix processed by licorice in kidney tissues and liver tissues,Morindae Officinalis Radix processed by licorice>Morindae Officinalis Radix processed by salt>Morindae Officinalis Radix in spleen tissues.Conclusion The different processing methods have certain influence on the plasma concentration and tissue distribution of Morindae Officinalis Radix in rats.

Morindae Officinalis Radix;monotropein;pharmacokinetics;tissue distribution;HPLC

10.3969/j.issn.1005-5304.2017.05.018

R285.5

：A

：1005-5304(2017)05-0076-06

2016-06-20）

（

2016-07-27；編輯：陳靜）

國家自然科學(xué)基金（81473350）；國家自然科學(xué)基金青年基金（81001635）

賈天柱，E-mail：jiatzh@126.com