高LH血癥/卵巢顆粒細胞瘤1例病例分析

程 煒，孫愛軍

（1．北京市順義區(qū)婦幼保健院，北京 101300；2．北京協(xié)和醫(yī)院，北京 100010）

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高LH血癥/卵巢顆粒細胞瘤1例病例分析

程 煒1，孫愛軍2

（1．北京市順義區(qū)婦幼保健院，北京 101300；2．北京協(xié)和醫(yī)院，北京 100010）

R737.33

1 病歷回顧

1.1 病例報告

王×，33歲，未婚，有性生活史，病案號：2072843，ID 40630993。月經稀發(fā)5年，發(fā)現左卵巢腫物2+年?；颊咂剿卦陆浺?guī)律，3～5/30天，量中，痛經（-）。2011年11月始無誘因出現月經稀發(fā)，3～4天/40天～2個月，間斷中藥調理無效。2013年8月因停經5+月至外院就診。查：LH：30.12 IU/L，FSH：7.49 IU/L，E2：66.78 pmol/L，T：1.94 nmol/L，婦科超聲提示：子宮3.4×3.5×2.3 cm，內膜0.3 cm，左卵巢內可見一偏實性結構，大小約2.3×2.0 cm，邊界尚清，內回聲欠均，周邊及內部可見較豐富的血流信號，甲功及相關腫瘤標記物未見明顯異常?？紤]pcos，給予“達英-35，1片，qd”周期口服，撤血（+）。用藥期間患者自覺易出汗，無其他不適。2013年10月停用“達英-35”，監(jiān)測BBT，分別于2013年12月15日及2014年2月28日自然行經，經量較少。2014年3月始定期予“達芙通，10 mg，qd”撤血（+），監(jiān)測BBT為單相，間斷復查LH均在較高水平（30～50 IU/L），余未見明顯異常，超聲監(jiān)測左卵巢腫物無明顯改變。2014年11月～2015年8月給予“克齡蒙”周期性治療。于2015年9月復查性激素：LH：42.82 IU/L，FSH：3.14 IU/L，E2：28.00 pg/mL，T：0.56 ng/mL。超聲提示：子宮：4.0×3.2×2.1 cm，內膜：0.2 cm，左附件區(qū)可見低回聲，大小約2.7×1.8 cm，形態(tài)規(guī)則，邊界清，周邊及內部見較豐富血流信號。停用克齡蒙2個月于2015年11月入我院準備手術治療卵巢腫物，入院后行核磁檢查提示垂體左翼低強化，考慮垂體微腺瘤不除外。暫停手術。出院后自2016年1月28日開始達英-35治療2個周期，末次月經2016年4月4日。2016年4月11日超聲提示左附件區(qū)實性結節(jié)（3.2×2.0 cm），周邊及內部見條狀血流信號。入院要求手術。

既往史：平素身體健康狀況一般，否認慢性病史、傳染病史、手術、外傷及輸血史，否認食物及藥物過敏史，預防接種史不詳。

個人史：生于原籍，無外地久居史。否認疫區(qū)、疫水接觸史，否認特殊化學品及放射性物質接觸史。無吸煙飲酒等不良嗜好。

婚育史：未婚，有性生活史。G2P0，2次早孕人流史。

月經史：初潮12歲，行經天數3～5天，月經周期30天，末次月經2016年4月4日（達英-35）。

家族史：否認家族性腫瘤病、遺傳性疾病病史。

查體：乳房5級，乳周、臍下無長毛。婦檢：外陰：已婚型，陰毛女性分布；陰道：暢；宮頸：光，可見納囊；宮體：子宮后位，正常大小，質中，活動可，無壓痛；雙附件：右附件區(qū)未及明顯異常；左附件區(qū)增厚，未及明確包塊，無壓痛；三合診：同前。

1.2 輔助檢查

2015-11-18MR：垂體左翼低強化（5.9×5.6 mm），考慮微腺瘤不除外。性激素6項（2016年4月5日月經第2日）：LH7.51 IU/L；FSH0.87 IU/L；E2＜5 pg/mL；T0.21 ng/mL；PRL9.02 ng/mL；P0.64 ng/mL。陰超（2016年4月11日）：子宮3.8×3.7×2.6 cm，內膜0.3 cm；左附件區(qū)可見低回聲，大小約3.2×2.0 cm，形態(tài)規(guī)則，邊界尚清，周邊及內部見條狀血流信號；右卵巢2.1×1.6 cm，最大切面卵泡數7～8個。

1.3 入院診斷及處理

診斷：左側卵巢腫物；高LH血癥；繼發(fā)閉經；垂體微腺瘤。

患者反復檢查血LH異常升高，監(jiān)測卵巢實性腫物，有增大伴血流信號，存在手術指征。于2016年5月6日全麻下行“腹腔鏡盆腔粘連松解+左卵巢囊腫剔除術”，術中見：左卵巢飽滿增大，直徑4 cm，與左側盆壁之間可見少量膜狀粘連。左卵管傘端粘連受限于卵巢外側極，內聚。右卵管傘端粘連受限于卵巢外側極。鈍性分離左卵巢周與側盆壁之間膜狀粘連。剪開卵巢皮質，暴露卵巢實質內腫瘤，可見為黃色脂質樣腫物，質硬，與周圍卵巢組織尚有界限，但血流豐富，肉眼可辨的全部切除。冰凍病理提示性索間質腫瘤。術后病理為：左卵巢顆粒細胞瘤。

2 病例特點

1.育齡女性，33歲，未婚，有性生活史，G2P0。

2.月經稀發(fā)3年，發(fā)現左卵巢腫物2+年。

3.多次性激素檢查LH異常升高，見表1。

4.診斷：曾診斷為PCOS，后發(fā)現垂體微腺瘤，現因卵巢腫物有增大行手術治療。

5.針對高LH血癥，治療過程中曾使用“達英-35”、“克齡蒙”、“達芙通”等，只有“達英”可有效降低LH。

6.手術病理為：左卵巢顆粒細胞瘤。

表1 多次性激素檢查結果

3 問題解析

3.1 月經稀發(fā)常見病因

月經稀發(fā)最主要的原因是排卵障礙。而排卵障礙的病因包括：①中樞性：下丘腦垂體功能抑制；②卵巢性：原發(fā)卵巢功能不全、卵巢早衰等；③PCOS；④其他內分泌因素：如甲狀腺功能異常、高泌乳素血癥等。

3.2 卵巢實性腫物有哪些疾病

卵巢實性腫物多為惡性腫瘤，形態(tài)不規(guī)則，腫塊內部回聲強弱不均，如生殖細胞腫瘤（無性細胞瘤、內胚竇瘤）、性索間質腫瘤（顆粒細胞瘤等）、轉移性腫瘤等。

少數卵巢良性腫瘤也可為實性，如良性Brenner瘤、纖維瘤、卵泡膜細胞瘤、硬化性間質瘤等。

3.3 PCOS診斷正確嗎？

本患者月經稀發(fā)甚至有閉經，曾查BBT單相，確實存在有稀發(fā)排卵或不排卵，且LH升高，LH/FSH＞3。按照日本的PCOS診斷標準，非常重視LH升高的診斷價值，可以疑診PCOS。但是PCOS除了月經異常外，高雄也是重要的表現。2006年歐洲AES標準中高雄即是必備標準。目前國際通用的仍是2003年的鹿特丹診斷標準，即：①稀發(fā)排卵或無排卵，②高雄激素的臨床表現和/或高雄激素血癥，③卵巢多囊性改變，上述3條中符合2條，并排除其他可能導致高雄或排卵障礙的疾病。2010年我國也出臺了衛(wèi)生部的行業(yè)診斷標準，本標準更重視排卵障礙的意義，將其作為必備標準。本患者只有月經稀發(fā)，無高雄、無卵巢多囊樣改變，因此診斷不能成立。

3.4 本患者適合使用“達芙通”嗎？

達芙通屬于半合成孕激素，可將增殖期子宮內膜轉化為分泌期內膜，定期撤血以保護內膜，用于體內有一定雌激素基礎的患者。單純達芙通不能降低LH，不能改善排卵，也不能降雄。因此，本患者不適宜使用達芙通。

3.5 本患者適合使用“克齡蒙”嗎？

克齡蒙是復方制劑，前11片為戊酸雌二醇2 mg，后10片為戊酸雌二醇2 mg+醋酸環(huán)丙孕酮1 mg。其序貫劑型可用于人工周期治療，不會對中樞產生反饋抑制等影響，因此不降低血中LH水平.本患者不適合使用克齡蒙。

3.6 本患者有高雄表現嗎？

高雄表現包括：1、臨床表現：痤瘡，多毛；2、高雄激素血癥：目前尚無明確統(tǒng)一的判定高雄激素血癥的生化指標及診斷標準。通常選用的指征有以下3個：1.總睪酮、2.游離睪酮、3.游離睪酮指數（FAI=總睪酮/SHBG濃度×100）；任何一個指標高于實驗室參考正常值即可作出診斷。

本患者無高雄表現。

3.7 FSH和LH的合成分泌基礎知識

FSH和LH是由垂體的促性腺激素分泌細胞合成、分泌，在維持女性正常生理周期方面起重要作用。FSH和LH皆由α和β兩個亞單位肽鏈以共價鍵結合形成，α亞單位結構相同，而β亞單位結構不同。β亞單位是決定激素功能的特異性結構，必須與α亞單位結合才能擁有生物學活性。

FSH的主要作用于卵巢顆粒細胞，生理作用是直接促進生殖細胞發(fā)育和雄激素向雌激素的轉化；FSHR在卵泡顆粒細胞和睪丸支持細胞中表達；FSH主要受抑制素負性調控。

LH的主要作用于卵巢的卵泡膜細胞，生理作用包括刺激卵泡膜細胞合成雄激素，促進孕激素、雌二醇和抑制素A的合成和分泌，引發(fā)排卵；LHR在卵泡膜細胞、顆粒細胞及睪丸間質細胞中表達；LH主要受下丘腦GnRH正性調節(jié)[1]。

3.8 FSH和LH合成及分泌受什么調控

3.8.1 FSH和LH合成及分泌的促進因子主要是下丘腦的GnRH

GnRH正常情況下以非持續(xù)脈沖方式分泌，這是增加促性腺激素的必需條件。GnRH的脈沖頻率對FSH和LH的影響是不同的，脈沖頻率越快，越有利于LH分泌，脈沖頻率越慢，越有利于FSH分泌。因此，GnRH的脈沖頻率將顯著影響LH和FSH是否的絕對量及比值。那么，什么會影響GnRH的脈沖頻率呢？最明顯的影響因子是雌二醇，它可引起GnRH脈沖頻率增加，進而增加LH釋放；孕激素可減少GnRH脈沖從而降低LH；另外，下丘腦內神經元網絡系統(tǒng)的許多因子均可對GnRH脈沖發(fā)揮微調作用，如去甲腎上腺素可刺激其釋放，類阿片則抑制，多巴胺可發(fā)揮刺激與抑制的雙重作用。

3.8.2 FSH和LH合成及分泌的負反饋調節(jié)系統(tǒng)則不同

LH主要受性腺甾體系統(tǒng)調節(jié)，其中最重要的是雌激素，其可減少促性腺激素基因表達從而抑制FSH和LH分泌，但是在月經中期，高濃度的雌激素可產生強烈的正反饋刺激LH峰從而誘發(fā)排卵。FSH主要受激活素-抑制素-卵泡抑制素系統(tǒng)調節(jié)，其中最重要的是抑制素的抑制作用。

3.9 LH升高有哪些原因

了解了上述LH合成的部位和調節(jié)的因素，可以推理得出：①垂體發(fā)生增生性疾患如腫瘤等，可導致LH合成增加；②下丘腦GnRH脈沖的頻率增加時，將增加垂體LHβ基因的表達，從而導致LH分泌增多。

3.10 LH升高可見于哪些疾病

①PCOS；PCOS患者中LH升高的機制是因為下丘腦GnRH脈沖頻率過快時。其次，高雄激素血癥也是促進LH分泌增多的原因。

②排卵障礙：LH升高也可能存在于單純無排卵的婦女之中。其可能機制包括：GnRH的脈沖分泌紊亂導致LH分泌增多；持續(xù)的雌激素內環(huán)境正反饋促進垂體前葉LH的分泌，而抑制FSH的分泌；孕酮水平持續(xù)低下導致負反饋減少導致LH分泌增多。排卵本身或者使用外源性孕激素都會使LH的脈沖幅度降低，平均LH及LH/FSH的比值降低。因此排卵障礙患者持續(xù)的相對高水平雌激素以及低水平孕酮，可導致LH升高。

③垂體瘤：LH是由垂體的促性腺激素分泌細胞合成分泌，因此垂體微腺瘤可增加LH分泌。本患者存在垂體微腺瘤，可能是高LH血癥的病因。

3.11 為何“達英-35”可以降低LH？

達英-35是短效口服避孕藥的一種，每片含醋酸環(huán)丙孕酮2 mg和炔雌醇0.035 mg，是人工合成的17-羥孕酮衍生物。達英-35可通過其高效孕激素成分，負反饋抑制下丘腦GnRH的分泌從而降低LH；其次，達英-35可下調垂體對LHRH的反應性，直接抑制垂體前葉促性腺激素分泌，使LH和FSH都降低。因此達英-35可發(fā)揮降低LH、降雄、抑制卵泡發(fā)育及內源性雌激素合成、抑制排卵的滿意效果。

3.12 顆粒細胞瘤的要點復習

卵巢顆粒細胞瘤（granulosa cell tumor，GCT）是最常見的卵巢性索間質腫瘤，占卵巢腫瘤的1%～2%，占卵巢惡性腫瘤的3%～5%。GCT呈低度惡性，以較長的自然病程及晚期復發(fā)而聞名。GCT始源于性腺間質，可表現為分泌雌激素的特征；另外，卵泡內膜及卵巢間質也可有明顯黃素化，以致雄激素增加，在較大的、囊性的GCT中可出現男性化征象。GCT可分泌多種激素，主要有雌激素、抑制素（inhibin）、孕酮、雄激素、抗苗勒激素等[2]。

GCT的治療大多數GCT患者就診時期別早，預后良好。一旦確診，首選全面分期手術；對于I期的有生育要求的年輕女性可行保守性手術治療，如患側附件切除術；但對臨床期別較晚和具有高危因素（術前腫瘤破裂、高核分裂相或分化差）的I期患者應慎重選擇術式并加強隨訪，或可使用輔助性化療或放療，但輔助放化療價值尚未得到證實。對其長期隨訪是非常必要的。GCT有內分泌功能，因此在隨訪監(jiān)測中，其AMH、抑制素的分泌可作為監(jiān)測復發(fā)的有效指標，而雌激素因為缺乏敏感性，不作為監(jiān)測隨訪的指標。

3.13 高LH血癥與卵巢惡性腫瘤有關系嗎？

近年來，許多學者提出卵巢惡性腫瘤是促性腺激素依賴性腫瘤，FSH和LH可促進卵巢惡性腫瘤的發(fā)生。

體外實驗發(fā)現，FSH和LH可以通過多種信號傳導途徑調控基因表達，產生促進卵巢細胞增殖、加快細胞代謝率、生成異常血管、增強細胞黏附力等多種誘導細胞惡性轉化的作用。因此，FSH、LH在卵巢上皮細胞惡性改變過程中可能起著重要作用[3]。

有動物實驗發(fā)現，通過轉基因和敲除特定基因使小鼠血FSH和LH水平升高后，卵巢上皮性癌的發(fā)生率升高；當缺陷小鼠生成的抑制素減少、FSH增加后，易發(fā)生卵巢性索間質腫瘤；當缺陷小鼠生成過量LH時，卵巢顆粒細胞腫瘤的發(fā)生率增加[4]。還有動物實驗提出LH可能會通過改變血清激素水平和調節(jié)細胞周期來促進腫瘤的發(fā)展[5]。

但目前研究大都在體外細胞實驗和動物實驗水平，尚需更深入的研究加以證實。

3.14 本患者后面還需要如何處理呢？

本患者主要有兩方面問題需要后續(xù)處理：①卵巢顆粒細胞瘤：由于患者有生育要求，術前不能明確卵巢腫物性質，術中冰凍提示性索間質腫瘤，僅僅進行了患側卵巢腫物剔除，而術后病理回報為卵巢顆粒細胞瘤。因此，后面還需要進行患側附件切除術，必要時還需化療并定期隨訪卵巢情況。②高LH血癥、月經異常問題：需觀察、監(jiān)測血LH，必要時復查頭顱MRI，若垂體腺瘤有增大或是LH持續(xù)升高，可考慮行手術切除垂體腺瘤。

4 討 論

回顧本病例，推測患者由于垂體微腺瘤導致GnRH脈沖異常形成高LH，繼發(fā)月經稀發(fā)，而長期高LH可能誘發(fā)卵巢顆粒細胞瘤。從這份病例中，我們充分體會到掌握婦科內分泌的基礎知識是非常重要的，需要知其然更知其所以然。月經病是婦科內分泌最常見的疾病，往往又是病因最多、最值得思考的疾病。應仔細詢問病史、完善相關檢查后，診斷病因，結合患者生育等要求給予個體化治療。臨床可應用的性激素類藥物種類繁多，醫(yī)生需要了解藥物的作用機理合理使用。避孕藥及人工周期藥物都可出現撤藥出血，但適應癥和機理差之千里，不可隨意使用。

[1] 葛秦生.《實用女性生殖內分泌學》,人民衛(wèi)生出版社,2008.

[2] 連利娟.《林巧稚婦科腫瘤學》,人民衛(wèi)生出版社.第4版.2006.

[3] 王鴻雁,王常玉.促性腺激素與卵巢惡性腫瘤發(fā)生的關系.中華婦產科雜志,2008,43(8):635-637.

[4] Chen X,Aravindakshan J,Yang Y,er al.Early alterations in ovarian surface epithelial cells and induction of ovarian epithelial tumors triggered by loss of FSH receptor.Neoplasia,2007,9:521-531.

[5] Nagaraja AK,Agno JE,Kumar TR,et al.Luteinizing hormone promotes gonadal tumorigenesis in inhibin-deficient mice[J]. Molecular and Cellular Endocrinology,2008,294(1):19-28.

本文編輯：劉欣悅

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ISSN.2095-8803.2017.01.016.03