丁螺環(huán)酮輔助治療慢性精神分裂癥患者陰性癥狀的對(duì)照研究

潘惠，楊忠，魏英，杜向東

·論著·

丁螺環(huán)酮輔助治療慢性精神分裂癥患者陰性癥狀的對(duì)照研究

潘惠，楊忠，魏英，杜向東

目的：觀察丁螺環(huán)酮輔助治療慢性精神分裂癥陰性癥狀的療效及安全性。 方法：將60例以陰性癥狀為主的慢性精神分裂癥患者隨機(jī)分為兩組，在原抗精神病藥基礎(chǔ)上，分別聯(lián)用丁螺環(huán)酮或安慰劑，療程12周。在治療前和治療第4、8、12周末采用陽(yáng)性和陰性癥狀量表(PANSS)及陰性癥狀量表(SANS)評(píng)估療效，治療中出現(xiàn)的癥狀量表(TESS)評(píng)估安全性。 結(jié)果：研究組PANSS陰性因子總分、陰性因子各項(xiàng)癥狀分(除抽象思維困難和刻板思維)及SANS總分、各項(xiàng)分量表綜合評(píng)價(jià)總分、分量表綜合評(píng)價(jià)分(除思維貧乏)均在第12周末顯著低于對(duì)照組(P<0.05或P<0.01)；PANSS陰性因子總分、陰性因子各項(xiàng)癥狀分及SANS總分、各項(xiàng)分量表綜合評(píng)價(jià)總分、分量表綜合評(píng)價(jià)分從第8周末開(kāi)始顯著低于治療前(P<0.05或P<0.01)。兩組間不良反應(yīng)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。 結(jié)論：聯(lián)用丁螺環(huán)酮對(duì)治療慢性精神分裂癥陰性癥狀有增效作用，安全性好。

丁螺環(huán)酮； 慢性精神分裂癥； 陰性癥狀

精神分裂癥是一種由遺傳、發(fā)育和環(huán)境等多因素促發(fā)的復(fù)雜性精神疾病[1]，其核心特征包括陽(yáng)性癥狀、陰性癥狀及認(rèn)知受損。陽(yáng)性癥狀可通過(guò)治療緩解，而陰性癥狀更傾向于遷延為慢性，是目前精神分裂癥治療領(lǐng)域面臨的主要難點(diǎn)之一[2]。國(guó)內(nèi)外已有研究報(bào)道丁螺環(huán)酮可以輔助治療精神分裂癥陰性癥狀，但也有陰性結(jié)果，本研究采用隨機(jī)對(duì)照設(shè)計(jì)，以進(jìn)一步探索丁螺環(huán)酮輔助治療精神分裂癥陰性癥狀的療效及安全性。

1 對(duì)象和方法

1.1 對(duì)象

為2014年6月至2015年12月常熟市第三人民醫(yī)院住院的精神分裂癥患者60例。入組標(biāo)準(zhǔn)：①符合《國(guó)際疾病分類(lèi)》第10版精神分裂癥診斷標(biāo)準(zhǔn)；②年齡18～60歲；③病程≥5年；入組前已接受半年以上穩(wěn)定的抗精神病藥治療；④陽(yáng)性和陰性癥狀量表(PANSS)≥60分且復(fù)合量表<0分，陰性癥狀量表(SANS)≥50分；⑤患者及法定監(jiān)護(hù)人對(duì)本研究知情同意并簽署知情同意書(shū)。排除嚴(yán)重軀體疾病、妊娠或哺乳期婦女、藥物過(guò)敏、精神活性物質(zhì)依賴(lài)、智力障礙及入組前3個(gè)月內(nèi)行電休克治療者。

按照隨機(jī)數(shù)字表法分為兩組，對(duì)照組30例，男女各15例；平均年齡(45.70±7.42)歲；平均病程(23.17±6.33)年；平均受教育年限(9.03±2.33)年；入組前單用典型抗精神病藥1例，非典型抗精神病藥18例，兩類(lèi)藥物聯(lián)用11例，折合氯丙嗪劑量平均(517.33±226.62)mg/d。研究組30例，治療2周內(nèi)脫落2例，完成28例，其中男13例，女15例；平均年齡(42.68±9.17)歲；平均病程(20.18±7.74)年；平均受教育年限(8.93±2.65)年；入組前單用典型抗精神病藥3例，非典型抗精神病藥15例，兩類(lèi)藥物聯(lián)用10例，折合氯丙嗪劑量平均(426.43±207.85)mg/d。兩組以上各項(xiàng)比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。本研究通過(guò)常熟市第三人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)。

1.2 方法

1.2.1 給藥方法 將丁螺環(huán)酮和安慰劑(淀粉)裝入規(guī)格相同的膠囊中，在原抗精神病藥基礎(chǔ)上，分別聯(lián)用丁螺環(huán)酮(研究組)或安慰劑(對(duì)照組)，并在2周內(nèi)將丁螺環(huán)酮加至30～40 mg/d，平均(38.93±3.15)mg/d。

1.2.2 評(píng)估工具 采用PANSS、SANS及治療中出現(xiàn)的癥狀量表(TESS)在治療前及治療第4、8、12周末評(píng)定療效及安全性；同步檢測(cè)血常規(guī)、血生化及心電圖等。

1.2.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 入組病例均采用符合方案集分析，所有資料均采用SPSS 21.0統(tǒng)計(jì)軟件處理，計(jì)量資料采用重復(fù)測(cè)量方差分析(如球形度檢驗(yàn)P<0.05，采用Greenhouse-Geisser校正)或t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料和分類(lèi)變量采用χ2檢驗(yàn)。雙側(cè)檢驗(yàn)，顯著性標(biāo)準(zhǔn)P<0.05。

2 結(jié)果

2.1 兩組各治療點(diǎn)PANSS評(píng)分比較

兩組中PANSS陰性因子總分及陰性因子各項(xiàng)癥狀分(除抽象思維困難及刻板思維)均具有交互效應(yīng)(P<0.05)。對(duì)交互效應(yīng)進(jìn)行單獨(dú)效應(yīng)分析顯示，兩組治療前陰性因子總分及陰性因子各項(xiàng)癥狀分差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。在第8周末，研究組情感遲鈍因子分低于對(duì)照組(P<0.05)；在第12周末，陰性因子總分及陰性因子各項(xiàng)癥狀分(除抽象思維困難及刻板思維)低于對(duì)照組(P<0.05或P<0.01)；研究組陰性因子總分、陰性因子各項(xiàng)癥狀分從第8周末開(kāi)始低于治療前(P<0.05或P<0.01)，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見(jiàn)表1。

2.2 兩組各治療點(diǎn)SANS評(píng)分比較

兩組中SANS總分、各項(xiàng)分量表綜合評(píng)價(jià)總分及分量表綜合評(píng)價(jià)分(除思維貧乏)具有交互效應(yīng)(P均<0.05)。對(duì)交互效應(yīng)進(jìn)行單獨(dú)效應(yīng)分析顯示，治療前兩組SANS總分、各項(xiàng)分量表綜合評(píng)價(jià)總分及分量表綜合評(píng)價(jià)分差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。在第12周末，研究組中SANS總分、各項(xiàng)分量表綜合評(píng)價(jià)總分及分量表綜合評(píng)價(jià)分(除思維貧乏)均低于對(duì)照組(P<0.05或P<0.01)；研究組中SANS總分、各項(xiàng)分量表綜合評(píng)價(jià)總分及分量表綜合評(píng)價(jià)分從第8周末開(kāi)始低于治療前(P均<0.01)，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見(jiàn)表2。

2.3 安全性評(píng)估

研究過(guò)程中主要的藥物不良反應(yīng)發(fā)生率：研究組失眠(10.71%)、頭昏(10.71%)、惡心(7.14%)及頭痛(3.57%)等；對(duì)照組失眠(3.33%)、頭昏(3.33%)、惡心(3.33%)及頭痛(3.33%)等。總的藥物不良反應(yīng)發(fā)生率：研究組(21.43%)，對(duì)照組(20.00%)。兩組間均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。

表1 兩組各治療點(diǎn)PANSS中陰性因子評(píng)分比較±s)

注：重復(fù)測(cè)量方差分析， *P<0.05;對(duì)交互效應(yīng)進(jìn)行單獨(dú)效應(yīng)分析，與對(duì)照組比較， △P<0.05，△△P<0.01，與治療前比較， #P<0.05， ##P<0.01

表2 兩組各治療點(diǎn)SANS評(píng)分比較

注：重復(fù)測(cè)量方差分析，*P<0.05；對(duì)交互效應(yīng)進(jìn)行單獨(dú)效應(yīng)分析，與對(duì)照組比較， △P<0.05，△△P<0.01；與治療前比較，##P<0.01

3 討論

臨床上常用的抗精神病藥對(duì)精神分裂癥陰性癥狀的療效尚不理想。有研究[3]認(rèn)為伴有陰性癥狀的精神分裂癥患者除有多巴胺機(jī)能不足外，還與5-羥色胺(5-HT)代謝機(jī)能低下有關(guān)。丁螺環(huán)酮作為5-HT1A受體部分激動(dòng)劑、突觸前多巴胺D2受體(D2)拮抗劑，對(duì)大腦前額葉皮質(zhì)的刺激導(dǎo)致中腦皮質(zhì)通路末端活化及增加多巴胺的釋放，這可能參與陰性癥狀的治療[4]。同時(shí)丁螺環(huán)酮代謝產(chǎn)物1-嘧啶基哌嗪為腎上腺素α2受體拮抗劑，對(duì)小鼠前額葉皮質(zhì)的5-HT水平無(wú)明顯影響，卻能促使多巴胺和去甲腎上腺素水平大幅上升[5]。最后，丁螺環(huán)酮還具有促神經(jīng)再生作用[6]。丁螺環(huán)酮的藥理機(jī)制顯示該藥與精神分裂癥陰性癥狀的改善有一定的關(guān)聯(lián)，提示丁螺環(huán)酮可以作為精神分裂癥治療的一個(gè)潛在的輔助治療策略。

本研究結(jié)果表明聯(lián)用丁螺環(huán)酮對(duì)治療慢性精神分裂癥陰性癥狀有增效作用，安全性好，這與Sheikhmoonesi等[7]的研究結(jié)果一致。

本研究存在一定局限性，如入組時(shí)部分患者已使用非典型抗精神病藥，而這些藥物具有5-HT1A受體部分激動(dòng)作用，受其內(nèi)在活性影響，丁螺環(huán)酮增效作用可能被減弱；其次，丁螺環(huán)酮的劑量、研究時(shí)間和樣本量也對(duì)研究結(jié)果產(chǎn)生一定的影響，仍需大量的、更全面的臨床研究加以驗(yàn)證。

[1]Rapoport JL,Giedd JN,Gogtay N.Neurodevelopmental model of schizophrenia:update 2012[J].Mol Psychiatry,2012,17(12):1228-1238.

[2]Kurtz MM,Moberg PJ,Ragland JD,et al.Symptoms versus neurocognitive test performance as predictors of psychosocial status in schizophrenia:a 1-and 4-year prospective study[J].Schizophr Bull,2005,31(1):167-174.

[3]Rao ML,Moller HJ.Biochemical findings of negative symptoms in schizophrenia and their putative relevance to pharmacologic treatment.A review[J].Neuropsychobiology,1994,30(4):160-172.

[4]Celada P,Bortolozzi A,Artigas F.Serotonin 5-HT1A receptors as targets for agents to treat psychiatric disorders:rationale and current status of research[J].CNS Drugs,2013,27(9):703-716.

[5]Gobert A,Rivet JM,Cistarelli L,et al.Buspirone modulates basal and fluoxetine-stimulated dialysate levels of dopamine,noradrenaline and serotonin in the frontal cortex of freely moving rats:activation of serotonin 1A receptors and blockade of α2-adrenergic receptors underlie its actions[J].Neuroscience,1999,93(4):1251-1262.

[6]Grabiec M,Turlejski K,Djavadian RL.The partial 5-HT1A receptor agonist buspirone enhances neurogenesis in the opossum(Monodelphis domestica)[J].Eur Neuropsychopharmacol,2009,19 (6):431-439.

[7]Sheikhmoonesi F,Zarghami M,Bahari Saravi SF,et al.A triple-blinded,randomized,placebo-controlled trial to examine the efficacy of buspirone added to typical antipsychotic drugs in patients with chronic schizophrenia[J].J Res Med Sci,2015,20(2):140-145.

Accessory effect of buspirone on negative symptoms of chronic schizophrenia patients:a controlled study

PAN Hui,YANG Zhong,WEI Ying,DU Xiang-dong.

Third People's Hospital of Changshu,Changshu 215000,China

Objective：To explore the efficacy and safety of antipsychotics combined with buspirone in the treatment of negative symptoms of chronic schizophrenia. Method：60 chronic schizophrenia inpatients with predominantly negative symptoms were randomly divided into two groups for 12 weeks.One group was treated with antipsychotics combined with buspirone,the other was treated with antipsychotics combined with placebo.Efficacy and safety were assessed with the positive and negative syndrome scale (PANSS),scale for assessment of negative symptoms(SANS)and treatment emergent symptoms scale(TESS)respectively before and after 4,8,12 week treatment. Results：At the end of 12 week,negative factor score of PANSS,negative factor score of various symptoms scale(except difficulty in abstract thinking and stereotyped thinking),SANS total score,global rating score of subscale and global rating of subscale(except alogia) in buspirone group were significantly lower(P<0.05 orP<0.01).From the end of the 8 week,negative factor score of PANSS,negative factor score of various symptoms scale,SANS total score,global rating score of subscale and global rating of subscale in buspirone group became significantly lower than pre-treatment(P<0.05 orP<0.01).The side effect differences were not statistically significant (P>0.05). Conclusion：Antipsychotics combined with buspirone has synergistic effect on negative symptoms of chronic schizophrenia and has better safety.

buspirone; chronic schizophrenia; negative symptom

常熟市科技局課題 (CS201426)

215000 江蘇常熟，常熟市第三人民醫(yī)院(潘惠，楊忠，魏英)；蘇州大學(xué)附屬?gòu)V濟(jì)醫(yī)院(潘惠，杜向東)

杜向東，E-Mail:xiangdong-du@163.com

R749.3

A

1005-3220(2017)02-0092-03

2016-07-15

2016-09-22)