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      雙丙戊酸鈉的合成工藝研究

      2017-04-24 05:06:43宗智慧王寧寧陶兆林蚌埠醫(yī)學(xué)院公共基礎(chǔ)學(xué)院安徽蚌埠233030
      關(guān)鍵詞:丙二酸粗品丙基

      宗智慧,王寧寧,陶兆林(蚌埠醫(yī)學(xué)院公共基礎(chǔ)學(xué)院,安徽蚌埠 233030)

      雙丙戊酸鈉的合成工藝研究

      宗智慧,王寧寧,陶兆林
      (蚌埠醫(yī)學(xué)院公共基礎(chǔ)學(xué)院,安徽蚌埠 233030)

      本文結(jié)合工業(yè)生產(chǎn)實(shí)際,經(jīng)過大量實(shí)驗(yàn)對雙丙戊酸鈉的合成工藝進(jìn)行了考察,優(yōu)化出了適合工業(yè)化生產(chǎn)的雙丙戊酸鈉合成新工藝,并通過1H-NMR、13C-NMR等分析手段對雙丙戊酸鈉及重要中間體的結(jié)構(gòu)進(jìn)行了表征。此工藝收率高、環(huán)境友好、反應(yīng)條件溫和、操作簡便,可為雙丙戊酸鈉原料藥的工業(yè)化生產(chǎn)提供參考。

      雙丙戊酸鈉;合成工藝;結(jié)構(gòu)表征

      雙丙戊酸鈉(Divalproex Sodium)商品名為Depakote,其抗癇譜廣、療效好,較丙戊酸鈉不良反應(yīng)輕,藥物相互作用少,是目前治療癲癇的一線藥物,在臨床上應(yīng)用較廣泛,其原研廠家為美國雅培公司[1-3],尚無國內(nèi)制藥企業(yè)生產(chǎn)。丙戊酸鈉是合成雙丙戊酸鈉的重要中間體,文獻(xiàn)報(bào)道的丙戊酸鈉的合成方法主要有:丙二酸酯[4]或氰基乙酸酯[5]與溴丙烷在醇鈉或在相轉(zhuǎn)移催化條件下縮合,然后水解、脫羧、成鹽而制得;乙酰乙酸酯與烯丙基氯或溴丙烷[6-7]在碳酸鉀、離子交換樹脂或相轉(zhuǎn)移催化條件下縮合,再經(jīng)在醇鈉的作用下脫乙?;?、水解、氫化、成鹽等反應(yīng)制得。目前文獻(xiàn)報(bào)道[8-9]的雙丙戊酸鈉的主要合成方法如圖1所示。這些方法收率普遍較低且操作繁瑣,有些方法用到的溶劑為有毒、有腐蝕性或管制試劑,有些需要使用相轉(zhuǎn)移催化劑,這些問題均不利于工業(yè)化生產(chǎn)。本文通過文獻(xiàn)調(diào)研和大量實(shí)驗(yàn),詳細(xì)研究了雙丙戊酸鈉的合成工藝并著重優(yōu)化了最后一步反應(yīng),最終得到了一條較理想的雙丙戊酸鈉的合成工藝路線。具體合成路線如圖2所示。

      1 儀器和試劑

      1.1 儀器

      核磁共振波譜儀(德國Bruker ARX-500M);磁力攪拌器(DF-101S,邦西儀器科技有限公司);旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀(德國RV10Basic plus);酸度計(jì)(PHS-3CT,上海大普儀器有限公司);顯微熔點(diǎn)測定儀(X-6,北京泰克儀器有限公司)。

      1.2 主要試劑

      丙二酸二乙酯(AR,永華化學(xué)科技有限公司);溴丙烷(AR,永華化學(xué)科技有限公司);乙醇鈉(AR,永華化學(xué)科技有限公司);濃鹽酸(AR,北京化工廠);氫氧化鉀(AR,南京化學(xué)試劑股份有限公司);乙酸乙酯(AR,北京化工廠)。

      圖1 文獻(xiàn)報(bào)道合成雙丙戊酸鈉的主要方法

      圖2 雙丙戊酸鈉的合成路線

      2 實(shí)驗(yàn)方法

      2.1 二丙基丙二酸二乙酯的合成

      將120.0 ml乙醇鈉加入圓底燒瓶,加熱至75 ℃,在攪拌條件下滴入20.0 ml丙二酸二乙酯,滴完繼續(xù)攪拌10 min,向反應(yīng)瓶內(nèi)加入30.0 ml溴丙烷,加完后升溫回流反應(yīng)4 h。減壓回收乙醇,抽濾,干燥即得二丙基丙二酸二乙酯粗品。

      2.2 二丙基丙二酸的合成

      將88 ml無水乙醇加入上步反應(yīng)所制得的二丙基丙二酸二乙酯粗品中,攪拌至固體完全溶解,邊攪拌邊滴加40% KOH水溶液144 g,滴完后將反應(yīng)瓶移入80 ℃油浴內(nèi)回流反應(yīng)5 h。反應(yīng)結(jié)束后120 ℃蒸餾反應(yīng)液至無餾出液,冷卻,向剩余反應(yīng)液中滴加濃鹽酸至pH=1,固體析出,抽濾,濾餅80℃烘干得二丙基丙二酸粗品。粗品直接投入下步反應(yīng)。

      2.3 丙戊酸的合成

      將二丙基丙二酸粗品于180 ℃加熱攪拌3 h進(jìn)行脫羧反應(yīng),反應(yīng)結(jié)束后冷卻、抽濾,用乙酸乙酯洗濾餅至洗出液TLC檢測無丙戊酸,減壓回收濾液中的乙酸乙酯,剩余物進(jìn)行減壓蒸餾,收集112~114 ℃(1.06 kPa)的餾分,即得丙戊酸9.52 g。

      2.4 丙戊酸鈉的合成

      邊攪拌邊向上步反應(yīng)制得的丙戊酸中滴加30%NaOH溶液至反應(yīng)液pH為8~9,將水蒸干后所得固體即丙戊酸鈉粗品。將16 ml乙酸乙酯加入丙戊酸鈉粗品,95 ℃回流至固體完全溶解,冷卻至室溫后抽濾,將濾餅真空干燥至恒重,即得得丙戊酸鈉純品10.69 g,反應(yīng)總收率為49.48%。1H-NMR(D2O)δ:2.08-2.17(1H,m,2-CH),δ:1.09-1.21(4H,m,3-CH2,1’-CH2),1.24-1.39(4H,m,4-CH2, 2’-CH2),0.74-0.79(6H,t,5-CH3,3’-CH3);13C-NMR(D2O)δ:186.71(1-C),48.82(2-C),35.29(3-C;1’-C),20.58(4-C;2’-C),13.45(5-C;3’-C)。

      2.5 雙丙戊酸鈉的合成

      將丙戊酸鈉8.3 g,丙戊酸7.2 g,乙酸乙酯5 ml,依次加入100 ml圓底燒瓶,60 ℃加熱攪拌使固體完全溶解,繼續(xù)攪拌反應(yīng)2 h,反應(yīng)完成后室溫冷卻,抽濾,濾餅真空干燥,得雙丙戊酸鈉15.32 g,收率98.84%,五步反應(yīng)總收率為49.40%。1H-NMR(D2O)δ:2.10-2.19(1H,m,2-CH),1.24-1.39(4H,m,4-CH2,2’-CH2),δ:1.12-1.22(4H,m,3-CH2,1’-CH2),0.74-0.79(6H,t,5-CH3,3’-CH3);13C-NMR(D2O)δ:186.49(1-C),48.63(2-C),35.23(3-C;1’-C);20.55(4-C;2’-C);13.44(5-C;3’-C)。

      3 結(jié)果與討論

      以最終雙丙戊酸鈉的收率及反應(yīng)過程中固體溶解所用的時(shí)間為指標(biāo),固定其他反應(yīng)條件不變,重點(diǎn)對最后一步反應(yīng)的溶劑及其用量、反應(yīng)溫度、反應(yīng)時(shí)間及析晶條件做了考察,實(shí)驗(yàn)結(jié)果如表1所示。

      表1 反應(yīng)條件對雙丙戊酸收率及固體溶解時(shí)間的影響

      當(dāng)溶劑用乙醇時(shí),反應(yīng)產(chǎn)物粘度較大,容易吸水,導(dǎo)致過濾困難,收率較低;當(dāng)溶劑用丙酮時(shí)溶劑用量較大,產(chǎn)率也不理想,故本實(shí)驗(yàn)選用實(shí)驗(yàn)收率和溶劑用量都較合理的乙酸乙酯作為溶劑;溶劑用量選用5 mL,用量過少會(huì)導(dǎo)致反應(yīng)時(shí)固體溶解困難,用量過多很導(dǎo)致產(chǎn)率下降;產(chǎn)物在室溫條件和在冰水條件下析晶對產(chǎn)率影響不大,為節(jié)約能源,選擇室溫析晶。用以上試驗(yàn)條件合成的雙丙戊酸鈉純度和收率都較理想。

      4 結(jié)論

      本文結(jié)合生產(chǎn)實(shí)際情況,通過大量試驗(yàn)對雙丙戊酸鈉的合成工藝進(jìn)行了考察,并著重優(yōu)化了最后一步反應(yīng)的溶劑、溫度及析晶條件等對反應(yīng)收率及產(chǎn)物純度的影響,得到了純度和收率都較好的雙丙戊酸鈉合成新工藝,并通過1H-NMR、13C-NMR等分析手段表征了雙丙戊酸鈉及其中間體丙戊酸鈉的結(jié)構(gòu)。此工藝收率高、環(huán)境友好、反應(yīng)條件溫和、操作簡便,為雙丙戊酸鈉原料藥的大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)提供了參考。

      [1]張樺,郭曉云,吳彥.丙戊酸鹽治療雙相情感障礙的研究進(jìn)展[J].上海醫(yī)藥,2014(19):16-19,31.

      [2]黃鳳嬌,李繼洪,唐敦立,等.丙戊酸鈉與雙丙戊酸鈉的毒性比較[J].中國藥物警戒,2012(1):7-9.

      [3]王美娥,宋杰,周艷娜.丙戊酸鈉緩釋片治療老年癲癇患者的臨床療效探討[J].中國實(shí)用醫(yī)藥,2016(3):114-115.

      [4]付金廣.丙戊酸鈉的合成工藝改進(jìn)[J].山東化工,2012(10):3-4.

      [5]周啟群,桑海嬰,歐加保,等.丙戊酸鈉合成工藝改進(jìn)[J].中國醫(yī)藥工業(yè)雜志,1993(8):47-48.

      [6]王學(xué)勤,田永廣.丙戊酸鈉合成新工藝[J].中國醫(yī)藥工業(yè)雜志,1999(9):389-390.

      [7]Morepen Laboratorioes Ltd.Aprocess for the manufacture of divalproex sodium[P].International Application:IN2006/000233,006-07-04.

      [8]曲迪.實(shí)驗(yàn)室合成丙戊酸鈉條件的探索[J].山東化工,2012(3):30-31,35.

      [9]趙振橋,聶昌盛,張玉美,等.一種丙戊酸鈉及其制備工藝[P].CN:102579849,2012-07-18.

      Improved Synthesis Process of Divalproex Sodium

      ZONG Zhi-hui,WANG Ning-ning,TAO Zhao-lin

      (Bengbu Medical College,Bengbu Anhui 233030,China)

      Combined with the actual situation in production,based on a large number of experements.The effects of Divalproex Sodium on synthetic route was optimized,explored the suitable for industrialized production of Divalproex Sodium in new technology. The structure was characterized by1H-NMR and 13C-NMR.This synthetic route is high yield, environment- friendly, the reaction conditions are mild,simple, easy to operate, and suitable for scale-up production.

      Divalproex Sodium; synthetictechnology; structure characterization

      2017-01-19

      安徽省高等教育振興計(jì)劃項(xiàng)目“制藥工程新專業(yè)建設(shè)”(2014zytz014);蚌埠醫(yī)學(xué)院自然科學(xué)基金項(xiàng)目“3.1類新藥雙丙戊酸鈉原料藥的合成工藝研究”(BYKY1435)。

      宗智慧(1985- ),女,助教,碩士,從事藥物合成工藝研究。

      陶兆林(1964- ),男,教授,碩士,從事有機(jī)化學(xué)、藥物合成、雜化化學(xué)研究。

      R914.5

      A

      2095-7602(2017)04-0050-04

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