雙丙戊酸鈉的合成工藝研究

宗智慧，王寧寧，陶兆林(蚌埠醫(yī)學(xué)院公共基礎(chǔ)學(xué)院，安徽蚌埠 233030)

雙丙戊酸鈉的合成工藝研究

宗智慧，王寧寧，陶兆林
(蚌埠醫(yī)學(xué)院公共基礎(chǔ)學(xué)院，安徽蚌埠 233030)

本文結(jié)合工業(yè)生產(chǎn)實(shí)際，經(jīng)過大量實(shí)驗(yàn)對雙丙戊酸鈉的合成工藝進(jìn)行了考察，優(yōu)化出了適合工業(yè)化生產(chǎn)的雙丙戊酸鈉合成新工藝，并通過1H-NMR、13C-NMR等分析手段對雙丙戊酸鈉及重要中間體的結(jié)構(gòu)進(jìn)行了表征。此工藝收率高、環(huán)境友好、反應(yīng)條件溫和、操作簡便,可為雙丙戊酸鈉原料藥的工業(yè)化生產(chǎn)提供參考。

雙丙戊酸鈉；合成工藝；結(jié)構(gòu)表征

雙丙戊酸鈉(Divalproex Sodium)商品名為Depakote，其抗癇譜廣、療效好,較丙戊酸鈉不良反應(yīng)輕，藥物相互作用少，是目前治療癲癇的一線藥物，在臨床上應(yīng)用較廣泛，其原研廠家為美國雅培公司[1-3]，尚無國內(nèi)制藥企業(yè)生產(chǎn)。丙戊酸鈉是合成雙丙戊酸鈉的重要中間體，文獻(xiàn)報(bào)道的丙戊酸鈉的合成方法主要有：丙二酸酯[4]或氰基乙酸酯[5]與溴丙烷在醇鈉或在相轉(zhuǎn)移催化條件下縮合，然后水解、脫羧、成鹽而制得；乙酰乙酸酯與烯丙基氯或溴丙烷[6-7]在碳酸鉀、離子交換樹脂或相轉(zhuǎn)移催化條件下縮合，再經(jīng)在醇鈉的作用下脫乙?；?、水解、氫化、成鹽等反應(yīng)制得。目前文獻(xiàn)報(bào)道[8-9]的雙丙戊酸鈉的主要合成方法如圖1所示。這些方法收率普遍較低且操作繁瑣，有些方法用到的溶劑為有毒、有腐蝕性或管制試劑，有些需要使用相轉(zhuǎn)移催化劑，這些問題均不利于工業(yè)化生產(chǎn)。本文通過文獻(xiàn)調(diào)研和大量實(shí)驗(yàn)，詳細(xì)研究了雙丙戊酸鈉的合成工藝并著重優(yōu)化了最后一步反應(yīng)，最終得到了一條較理想的雙丙戊酸鈉的合成工藝路線。具體合成路線如圖2所示。

1 儀器和試劑

1.1 儀器

核磁共振波譜儀(德國Bruker ARX-500M)；磁力攪拌器(DF-101S，邦西儀器科技有限公司)；旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀(德國RV10Basic plus)；酸度計(jì)(PHS-3CT，上海大普儀器有限公司)；顯微熔點(diǎn)測定儀(X-6，北京泰克儀器有限公司)。

1.2 主要試劑

丙二酸二乙酯(AR，永華化學(xué)科技有限公司)；溴丙烷(AR，永華化學(xué)科技有限公司)；乙醇鈉(AR，永華化學(xué)科技有限公司)；濃鹽酸(AR，北京化工廠)；氫氧化鉀(AR，南京化學(xué)試劑股份有限公司)；乙酸乙酯(AR，北京化工廠)。

圖1 文獻(xiàn)報(bào)道合成雙丙戊酸鈉的主要方法

圖2 雙丙戊酸鈉的合成路線

2 實(shí)驗(yàn)方法

2.1 二丙基丙二酸二乙酯的合成

將120.0 ml乙醇鈉加入圓底燒瓶，加熱至75 ℃，在攪拌條件下滴入20.0 ml丙二酸二乙酯，滴完繼續(xù)攪拌10 min，向反應(yīng)瓶內(nèi)加入30.0 ml溴丙烷，加完后升溫回流反應(yīng)4 h。減壓回收乙醇，抽濾,干燥即得二丙基丙二酸二乙酯粗品。

2.2 二丙基丙二酸的合成

將88 ml無水乙醇加入上步反應(yīng)所制得的二丙基丙二酸二乙酯粗品中，攪拌至固體完全溶解，邊攪拌邊滴加40% KOH水溶液144 g，滴完后將反應(yīng)瓶移入80 ℃油浴內(nèi)回流反應(yīng)5 h。反應(yīng)結(jié)束后120 ℃蒸餾反應(yīng)液至無餾出液，冷卻，向剩余反應(yīng)液中滴加濃鹽酸至pH=1，固體析出，抽濾，濾餅80℃烘干得二丙基丙二酸粗品。粗品直接投入下步反應(yīng)。

2.3 丙戊酸的合成

將二丙基丙二酸粗品于180 ℃加熱攪拌3 h進(jìn)行脫羧反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后冷卻、抽濾，用乙酸乙酯洗濾餅至洗出液TLC檢測無丙戊酸，減壓回收濾液中的乙酸乙酯，剩余物進(jìn)行減壓蒸餾，收集112～114 ℃(1.06 kPa)的餾分，即得丙戊酸9.52 g。

2.4 丙戊酸鈉的合成

邊攪拌邊向上步反應(yīng)制得的丙戊酸中滴加30%NaOH溶液至反應(yīng)液pH為8～9，將水蒸干后所得固體即丙戊酸鈉粗品。將16 ml乙酸乙酯加入丙戊酸鈉粗品，95 ℃回流至固體完全溶解，冷卻至室溫后抽濾，將濾餅真空干燥至恒重，即得得丙戊酸鈉純品10.69 g，反應(yīng)總收率為49.48%。1H-NMR(D2O)δ：2.08-2.17(1H，m,2-CH),δ：1.09-1.21(4H,m,3-CH2,1’-CH2),1.24-1.39(4H,m,4-CH2, 2’-CH2)，0.74-0.79(6H,t,5-CH3,3’-CH3)；13C-NMR(D2O)δ：186.71(1-C)，48.82(2-C)，35.29(3-C；1’-C)，20.58(4-C；2’-C)，13.45(5-C；3’-C)。

2.5 雙丙戊酸鈉的合成

將丙戊酸鈉8.3 g，丙戊酸7.2 g，乙酸乙酯5 ml，依次加入100 ml圓底燒瓶，60 ℃加熱攪拌使固體完全溶解，繼續(xù)攪拌反應(yīng)2 h，反應(yīng)完成后室溫冷卻，抽濾，濾餅真空干燥，得雙丙戊酸鈉15.32 g，收率98.84%，五步反應(yīng)總收率為49.40%。1H-NMR(D2O)δ：2.10-2.19(1H，m,2-CH),1.24-1.39(4H,m,4-CH2,2’-CH2),δ：1.12-1.22(4H,m,3-CH2,1’-CH2),0.74-0.79(6H,t,5-CH3,3’-CH3)；13C-NMR(D2O)δ：186.49(1-C)，48.63(2-C)，35.23(3-C；1’-C)；20.55(4-C；2’-C)；13.44(5-C；3’-C)。

3 結(jié)果與討論

以最終雙丙戊酸鈉的收率及反應(yīng)過程中固體溶解所用的時(shí)間為指標(biāo)，固定其他反應(yīng)條件不變，重點(diǎn)對最后一步反應(yīng)的溶劑及其用量、反應(yīng)溫度、反應(yīng)時(shí)間及析晶條件做了考察，實(shí)驗(yàn)結(jié)果如表1所示。

表1 反應(yīng)條件對雙丙戊酸收率及固體溶解時(shí)間的影響

當(dāng)溶劑用乙醇時(shí)，反應(yīng)產(chǎn)物粘度較大，容易吸水，導(dǎo)致過濾困難，收率較低；當(dāng)溶劑用丙酮時(shí)溶劑用量較大，產(chǎn)率也不理想，故本實(shí)驗(yàn)選用實(shí)驗(yàn)收率和溶劑用量都較合理的乙酸乙酯作為溶劑；溶劑用量選用5 mL，用量過少會(huì)導(dǎo)致反應(yīng)時(shí)固體溶解困難，用量過多很導(dǎo)致產(chǎn)率下降；產(chǎn)物在室溫條件和在冰水條件下析晶對產(chǎn)率影響不大，為節(jié)約能源，選擇室溫析晶。用以上試驗(yàn)條件合成的雙丙戊酸鈉純度和收率都較理想。

4 結(jié)論

本文結(jié)合生產(chǎn)實(shí)際情況，通過大量試驗(yàn)對雙丙戊酸鈉的合成工藝進(jìn)行了考察，并著重優(yōu)化了最后一步反應(yīng)的溶劑、溫度及析晶條件等對反應(yīng)收率及產(chǎn)物純度的影響，得到了純度和收率都較好的雙丙戊酸鈉合成新工藝，并通過1H-NMR、13C-NMR等分析手段表征了雙丙戊酸鈉及其中間體丙戊酸鈉的結(jié)構(gòu)。此工藝收率高、環(huán)境友好、反應(yīng)條件溫和、操作簡便,為雙丙戊酸鈉原料藥的大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)提供了參考。

[1]張樺,郭曉云,吳彥.丙戊酸鹽治療雙相情感障礙的研究進(jìn)展[J].上海醫(yī)藥,2014(19):16-19,31.

[2]黃鳳嬌,李繼洪,唐敦立,等.丙戊酸鈉與雙丙戊酸鈉的毒性比較[J].中國藥物警戒,2012(1):7-9.

[3]王美娥,宋杰,周艷娜.丙戊酸鈉緩釋片治療老年癲癇患者的臨床療效探討[J].中國實(shí)用醫(yī)藥,2016(3):114-115.

[4]付金廣.丙戊酸鈉的合成工藝改進(jìn)[J].山東化工，2012(10)：3-4.

[5]周啟群，桑海嬰，歐加保，等.丙戊酸鈉合成工藝改進(jìn)[J].中國醫(yī)藥工業(yè)雜志，1993(8)：47-48.

[6]王學(xué)勤,田永廣.丙戊酸鈉合成新工藝[J].中國醫(yī)藥工業(yè)雜志,1999(9):389-390.

[7]Morepen Laboratorioes Ltd.Aprocess for the manufacture of divalproex sodium[P].International Application:IN2006/000233,006-07-04.

[8]曲迪.實(shí)驗(yàn)室合成丙戊酸鈉條件的探索[J].山東化工,2012(3):30-31,35.

[9]趙振橋,聶昌盛,張玉美,等.一種丙戊酸鈉及其制備工藝[P].CN:102579849,2012-07-18.

Improved Synthesis Process of Divalproex Sodium

ZONG Zhi-hui,WANG Ning-ning,TAO Zhao-lin

(Bengbu Medical College,Bengbu Anhui 233030，China)

Combined with the actual situation in production,based on a large number of experements.The effects of Divalproex Sodium on synthetic route was optimized,explored the suitable for industrialized production of Divalproex Sodium in new technology. The structure was characterized by1H-NMR and 13C-NMR.This synthetic route is high yield, environment- friendly, the reaction conditions are mild,simple, easy to operate, and suitable for scale-up production.

Divalproex Sodium; synthetictechnology; structure characterization

2017-01-19

安徽省高等教育振興計(jì)劃項(xiàng)目“制藥工程新專業(yè)建設(shè)”(2014zytz014)；蚌埠醫(yī)學(xué)院自然科學(xué)基金項(xiàng)目“3.1類新藥雙丙戊酸鈉原料藥的合成工藝研究”(BYKY1435)。

宗智慧(1985- )，女，助教，碩士，從事藥物合成工藝研究。

陶兆林(1964- )，男，教授，碩士，從事有機(jī)化學(xué)、藥物合成、雜化化學(xué)研究。

R914.5

A

2095-7602(2017)04-0050-04