瑞戈非尼與索拉非尼治療晚期肝癌的間接meta分析

石偉峰+陳永法

摘要：[目的]系統(tǒng)評(píng)價(jià)瑞戈非尼與索拉非尼治療晚期肝癌的療效。[方法]以間接Meta分析的方法對(duì)已有研究進(jìn)行合并，系統(tǒng)評(píng)價(jià)兩種藥物治療晚期肝癌的疾病控制率、生存期、和疾病進(jìn)展時(shí)間。[結(jié)果]瑞戈非尼和索拉非尼可以延長(zhǎng)患者的生存期、疾病進(jìn)展時(shí)間和疾病控制率，且改善疾病控制率，但間接meta分析結(jié)果無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。[結(jié)論]瑞戈非尼相對(duì)于索拉非尼不能夠延長(zhǎng)晚期肝癌患者的生存時(shí)間和疾病進(jìn)展時(shí)間。

關(guān)鍵詞：瑞戈非尼；索拉非尼；晚期肝癌；間接Meta分析

中圖分類號(hào)：F24文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：Adoi：10.19311/j.cnki.16723198.2017.04.041

肝癌指在肝及肝內(nèi)膽管細(xì)胞發(fā)生的惡性腫瘤，是世界較為常見且惡性程度極高。我國(guó)是肝癌的高發(fā)地區(qū)，癌癥患者數(shù)量超過(guò)全球的50%。由于肝癌隱蔽性強(qiáng)，疾病進(jìn)展迅速，被發(fā)現(xiàn)時(shí)多為晚期，通常無(wú)法進(jìn)行手術(shù)或局部治療，只能通過(guò)采取化療以及靶向藥物等方案進(jìn)行治療。

索拉非尼（Sorafenib）是一種口服的多靶點(diǎn)、多激酶抑制劑，是第一個(gè)被批準(zhǔn)應(yīng)用于治療肝癌的分子靶向藥物。索拉非尼具有雙重抑制、多靶點(diǎn)阻斷的抗腫瘤效果，它通過(guò)抑制包括血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體（VEGFR）和血小板源性生長(zhǎng)因子受體（PDGFR）的多種作用于腫瘤血管生成的受體阻斷腫瘤血管生成，同時(shí)也可通過(guò)阻斷Raf/MEK/ERK等信號(hào)傳導(dǎo)通路抑制腫瘤細(xì)胞增殖。國(guó)內(nèi)外多項(xiàng)系統(tǒng)評(píng)價(jià)顯示索拉非尼能夠延緩肝癌的進(jìn)展時(shí)間，使患者生存期得到明顯提升，且具有較好的安全性；此外，基線水平和預(yù)后因素不同的患者在使用索拉非尼治療后都獲得了良好的臨床收益。瑞戈非尼（Regorafenib）是由拜耳和美國(guó)生技制藥公司聯(lián)合開發(fā)的一種新型的多激酶抑制劑，它與索拉非尼具有相似的結(jié)構(gòu)，但瑞戈非尼靶向的激酶范圍更廣，在藥理學(xué)上具有更強(qiáng)的作用。它除了抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體（VEGFR）外，還靶向作用于酪氨酸蛋白激酶受體-2（Tie-2）以及多種與腫瘤細(xì)胞增殖相關(guān)的原癌基因，抑制腫瘤生成。臨床研究RESOURCE顯示，瑞戈非尼聯(lián)合最佳支持治療可顯著改善患有無(wú)法切除的晚期肝癌患者的生存期。

盡管臨床研究顯示，瑞戈非尼和索拉非尼均可延長(zhǎng)晚期肝癌患者的生存期并延緩腫瘤進(jìn)展時(shí)間，但尚未有研究對(duì)兩者在晚期肝癌方面的效果進(jìn)行直接比較。因此本研究采用間接比較的方法對(duì)兩者治療晚期肝癌的臨床療效進(jìn)行了比較。本研究對(duì)在2007年1月至2016年12月期間國(guó)外公開發(fā)表的瑞戈非尼和索拉非尼治療晚期肝癌的隨機(jī)對(duì)照臨床研究進(jìn)行了間接Meta分析，以對(duì)比兩種藥物治療晚期肝癌的有效性。

1材料和方法

1.1文獻(xiàn)檢索策略

在Pubmed、Cochrane Library、Embase等數(shù)據(jù)庫(kù)中根據(jù)事先設(shè)定好的檢索詞進(jìn)行檢索。瑞戈非尼文獻(xiàn)的檢索詞為：“regorafenib”、“advanced hepatocellular carcinoma”、“ahcc”、“RCT”，將“regorafenib”的檢索詞替換為“sorafenib”，即為索拉非尼的檢索詞，語(yǔ)言限制為英語(yǔ)，時(shí)間限制為2007年1月至今。

1.2間接meta分析研究方法

間接比較是指為得到干預(yù)措施B和干預(yù)措施C的相對(duì)效果，通過(guò)比較干預(yù)措施A與B和A與C的效果間接得到B與C的效果的一種方法。進(jìn)行間接比較的原因有兩種：一是不存在直接比較的原始研究；二是盡管存在直接比較的原始研究，但是研究數(shù)量較少或質(zhì)量較低。本研究選擇間接meta的原因是無(wú)兩種藥物的直接比較研究，故選擇間接比較方法。計(jì)數(shù)資料采用相對(duì)比值（OR，HR，RR）作為效應(yīng)指標(biāo)，通過(guò)A方案計(jì)算B和C各自的有效率等指標(biāo)，以O(shè)R為例，即ORbc=ORba/ORca。

1.3文獻(xiàn)入選及排除標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1文獻(xiàn)入選標(biāo)準(zhǔn)

（1）研究類型：瑞戈非尼、索拉非尼治療晚期肝癌的Ⅱ或Ⅲ期RCT試驗(yàn)。（2）研究對(duì)象：病理學(xué)檢查確診的晚期肝癌患者，美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組（ECOG）體力狀態(tài)評(píng)分為0～2分，肝功能為Child A或B級(jí)，腎功能及造血功能良好。（3）干預(yù)措施：實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組分別為瑞戈非尼（或索拉非尼）治療及安慰劑治療。（4）評(píng)價(jià)指標(biāo)：根據(jù)提取的數(shù)據(jù)，結(jié)局指標(biāo)包括關(guān)鍵結(jié)局指標(biāo)和重要結(jié)局指標(biāo)。關(guān)鍵結(jié)局指標(biāo)包括生存期（OS）和疾病進(jìn)展時(shí)間（TTP）；重要結(jié)局指標(biāo)則為疾病控制率（DCR）。

1.3.2文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn)

（1）非隨機(jī)雙盲臨床對(duì)照試驗(yàn)如回顧性研究、Ⅰ期臨床試驗(yàn)、綜述等文獻(xiàn)。（2）無(wú)法提供研究數(shù)據(jù)或者完整研究方案的文獻(xiàn)。（3）其他不符合本研究納入標(biāo)準(zhǔn)者。

1.4數(shù)據(jù)提取及質(zhì)量評(píng)價(jià)

由兩位研究者設(shè)計(jì)資料提取表并且分開獨(dú)立進(jìn)行數(shù)據(jù)提取。內(nèi)容為各研究的基本特征，包括樣本數(shù)量、各組患者平均年齡、男女比例、患者入組標(biāo)準(zhǔn)、干預(yù)措施、研究結(jié)局指標(biāo)等。納入研究的質(zhì)量評(píng)價(jià)，如遇爭(zhēng)議之處則向第三位研究者商議解決。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

本研究使用Review Manager5.3軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)合并分析，間接Meta分析采用加拿大藥物與衛(wèi)生技術(shù)局CADTH發(fā)布的間接治療比較軟件ITC，采用HR（Hazard Ratio，風(fēng)險(xiǎn)比率）及OR（Odd Ratio，相對(duì)危險(xiǎn)性比）作為效應(yīng)尺度，并用95%置信區(qū)間（confidence interval，CI）表達(dá)。生存資料（例如TTP和OS）采用風(fēng)險(xiǎn)比（HR）作為效應(yīng)量進(jìn)行合并，二分類資料（如DCR、ORR）則采用優(yōu)勢(shì)比（OR）作為效應(yīng)量進(jìn)行合并進(jìn)行分析，各效應(yīng)量均以95%置信區(qū)間（95%CI）表示。合并各項(xiàng)指標(biāo)前先各項(xiàng)研究的異質(zhì)性，不存在異質(zhì)性（I2<50%，P>0.1）的采用固定效應(yīng)模型分析，如研究結(jié)果存在異質(zhì)性（I2>50%，P<0.1），先討論異質(zhì)性產(chǎn)生的原因，再采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并。

2結(jié)果

2.1文獻(xiàn)納入情況

在Pubmed，Embase，Cochrane Library數(shù)據(jù)庫(kù)中共檢索到索拉非尼治療文獻(xiàn)458篇，瑞戈非尼文獻(xiàn)33篇。按照文獻(xiàn)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，排除不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)488篇（索拉非尼456篇，瑞戈非尼32篇），共納入索拉非尼文獻(xiàn)2篇，瑞戈非尼文獻(xiàn)1篇。納入文獻(xiàn)的基本信息見表1。

2.2效果meta分析

2.2.1瑞戈非尼治療晚期肝癌的分析結(jié)果

符合納入標(biāo)準(zhǔn)的瑞戈非尼的研究共1篇，納入573名患者，其中治療組379例，對(duì)照組為194例。結(jié)果顯示瑞戈非尼可以有效提高晚期肝癌患者的疾病進(jìn)展時(shí)間（HR=0.44，95%CI為0.36-0.55，P<0.0001）和中位生存期（瑞戈非尼組為10.6月，對(duì)照組為7.8月，HR=0.63，95%CI為0.50-0.79，P<0.0001），同時(shí)改善疾病控制率（OR=3.31，95%CI為2.31-4.76，P<00001）。

2.2.2索拉非尼治療晚期肝癌的分析結(jié)果

符合納入標(biāo)準(zhǔn)的索拉非尼的研究共2篇，納入828名患者，其中治療組449例，對(duì)照組為379例。中位生存期（OS）結(jié)果合并后顯示索拉非尼可提高患者的OS（HR=0.66，95%CI為0.57-0.77，P<0.0001），且研究間無(wú)明顯異質(zhì)性（I2=0）。疾病進(jìn)展時(shí)間（TTP）結(jié)果合并后顯示索拉非尼可延長(zhǎng)患者的TTP（HR=058，95%CI為0.47-0.70，P<0.0001）。DCR合并后具有較大異質(zhì)性（I2=55%），采用隨機(jī)效用模型合并后顯示索拉非尼可提升患者的疾病控制率（OR=199，95CI=1.14-3.48，P<0.05），見表1。

2.3間接meta分析結(jié)果

根據(jù)上述合并分析得出的OS、TTP及DCR再合并進(jìn)行間接meta分析，共納入瑞戈非尼組患者379例，索拉非尼組449例。結(jié)果顯示，以瑞戈非尼作實(shí)驗(yàn)組，索拉非尼作對(duì)照組治療晚期肝癌的疾病控制率的OR為1.66，（95%CI為0.856-3.224，P>0.05），中位生存時(shí)間的HR為0.913（95%CI為0.64-4.65，P>005），疾病進(jìn)展時(shí)間的HR為0.759（95%CI為0.57-102，P>0.05），均不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3討論

間接性meta分析中，研究結(jié)果的可靠性受相似性影響，分別為臨床相似性及方法學(xué)相似性。臨床相似性指納入試驗(yàn)的研究對(duì)象、干預(yù)措施和結(jié)局測(cè)量的相似性，方法學(xué)相似性指納入試驗(yàn)質(zhì)量的相似性。該研究中，每組實(shí)驗(yàn)集所采取的實(shí)驗(yàn)方案均相同，且收納病人的病情也較為相似，因此避免了基線不同造成的誤差，保證了研究結(jié)果的可靠性。

本研究納入的文獻(xiàn)均對(duì)干預(yù)時(shí)年齡、性別、PS得分、肝功能評(píng)級(jí)等因素進(jìn)行了一致性分析，以降低中間藥物可能產(chǎn)生的偏倚。研究納入的文獻(xiàn)均為隨機(jī)雙盲臨床試驗(yàn)，且都說(shuō)明了具體的隨機(jī)化方法，具有較高的可信度。但由于納入的研究較少，可能會(huì)產(chǎn)生選擇偏倚，這可能是部分研究存在異質(zhì)性的主要原因。此外，由于直接比較和間接比較的結(jié)果可能不完全一致，因此研究結(jié)果有待高質(zhì)量的大樣本隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)予以證實(shí)。

4結(jié)論

瑞戈非尼與索拉非尼均能夠延長(zhǎng)晚期肝癌患者的生存時(shí)間和疾病進(jìn)展時(shí)間和提高疾病控制率。但間接Meta分析結(jié)果并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明瑞戈非尼相對(duì)于索拉非尼不能延長(zhǎng)患者的生存時(shí)間和疾病進(jìn)展時(shí)間（P>0.05）。本研究結(jié)論可能受到某些偏倚的影響，如納入研究較少以及直接比較和間接比較的差異性等。因此，本評(píng)價(jià)結(jié)果尚有待于高質(zhì)量的大樣本隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)予以證實(shí)。

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