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    自噬在阿爾茨海默病中作用機(jī)制的研究進(jìn)展▲

    2019-03-18 15:54:06黃曉丹李興鋒陳業(yè)文
    廣西醫(yī)學(xué) 2019年10期
    關(guān)鍵詞:微管溶酶體磷酸化

    呂 燕 吳 林 陳 煒 黃曉丹 劉 璐 李興鋒 陳業(yè)文

    (1 廣西中醫(yī)藥大學(xué),南寧市 530001,電子郵箱:576781394@qq.com;2 廣西中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院腦病一區(qū),南寧市 530023)

    【提要】 自噬是機(jī)體通過(guò)吞噬作用將部分胞質(zhì)、受損細(xì)胞器和功能障礙蛋白質(zhì)等成分包裹形成自噬體,經(jīng)溶酶體途徑,消化包裹的內(nèi)容物后獲得營(yíng)養(yǎng)與能量的過(guò)程,從而調(diào)控細(xì)胞內(nèi)環(huán)境的動(dòng)態(tài)平衡,以適應(yīng)外環(huán)境的變化。多項(xiàng)研究表明,自噬在阿爾茨海默病、帕金森病和亨廷頓舞蹈病等神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病的發(fā)生和發(fā)展中起著關(guān)鍵的作用。本文就近年來(lái)有關(guān)自噬在阿爾茨海默病中作用機(jī)制的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

    阿爾茨海默病(Alzheimer′s disease,AD)又稱(chēng)老年性癡呆,是老年人常見(jiàn)的癡呆類(lèi)型,屬于神經(jīng)退行性疾病。該病起病隱匿,呈持續(xù)性發(fā)展,主要表現(xiàn)為進(jìn)行性的智能減退,最終導(dǎo)致患者完全喪失生活自理能力[1]。AD主要病理學(xué)特征為β淀粉樣蛋白(amyloid β-peptide,Aβ)沉積形成老年斑和異常高度磷酸化的tau蛋白導(dǎo)致神經(jīng)原纖維纏結(jié)(neurofibrillary tangles,NFTs),從而引起神經(jīng)元及突觸的功能異常[2],其屬于蛋白質(zhì)異常折疊性疾病。自噬是細(xì)胞在機(jī)體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)發(fā)生改變或存在外界應(yīng)激時(shí),通過(guò)自噬溶酶體途徑維持細(xì)胞的代謝平衡。研究表明,自噬功能障礙與由各種錯(cuò)誤折疊蛋白聚集體引起的神經(jīng)退行性疾病有關(guān)[3-4]。近年來(lái),隨著對(duì)AD研究的不斷深入,人們發(fā)現(xiàn)自噬與AD的病理學(xué)特征密切相關(guān)[5],自噬在AD發(fā)病中的作用機(jī)制越來(lái)越受到關(guān)注?,F(xiàn)就自噬在AD中的作用機(jī)制做一綜述。

    1 自噬的概述

    自噬是繼細(xì)胞壞死及凋亡性程序性細(xì)胞死亡后的第三種細(xì)胞死亡方式。Porter與Ashford于1962年將胰高血糖素注入大鼠肝細(xì)胞后,細(xì)胞內(nèi)出現(xiàn)了包裹有半消化的線(xiàn)粒體的某種致密體,他們把這種致密體的形成過(guò)程稱(chēng)為自噬[6]。隨著研究的深入,自噬的相關(guān)基因(autophagy-associated gene,Atg)相繼被發(fā)現(xiàn),人們對(duì)自噬有進(jìn)一步的了解根據(jù)細(xì)胞將物質(zhì)運(yùn)送至溶酶體內(nèi)途徑的不同,自噬分為3種類(lèi)型:微自噬、巨自噬和分子伴侶介導(dǎo)所產(chǎn)生的自噬(chaperone-mediated autophagy,CMA)[7]。通常所說(shuō)的自噬泛指巨自噬,其通過(guò)最終形成的自噬溶酶體降解內(nèi)容物,維持細(xì)胞內(nèi)代謝平衡。

    1.1 自噬的形成及其相關(guān)基因 自噬起始于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜或高爾基復(fù)合體膜脫落形成的自噬泡,細(xì)胞內(nèi)衰老或損傷的細(xì)胞器及變形或錯(cuò)誤折疊的蛋白質(zhì)被自噬泡包裹,逐漸延伸至將吞噬組分完全包繞隔離以形成自噬體,進(jìn)而與溶酶體結(jié)合成自噬溶酶體,溶酶體內(nèi)的酶類(lèi)將被吞噬包裹的組分進(jìn)行降解和循環(huán)利用,達(dá)到細(xì)胞本身代謝需要和受損細(xì)胞器的更新[8]。1997年,日本科學(xué)家克隆得到第一個(gè)酵母菌自噬基因,并將其命名為Atg1。此后人們相繼從酵母、線(xiàn)蟲(chóng)、果蠅、高等脊柱動(dòng)物的細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)了類(lèi)似同源基因[9],并將此類(lèi)基因命名為Atg,并在其后面加數(shù)字以區(qū)分不同基因[10]。目前已經(jīng)確定的約40個(gè)自噬相關(guān)基因中,Atg1-Atg10、Atg12-Atg14、Atg16和Atg18這15個(gè)編碼自噬蛋白的核心基因在哺乳動(dòng)物中是保守的[11-12],因此認(rèn)為自噬在整個(gè)生物進(jìn)化過(guò)程中是高度保守的細(xì)胞行為。

    1.2 自噬的功能 當(dāng)細(xì)胞內(nèi)環(huán)境發(fā)生變化或處于應(yīng)激狀態(tài)下時(shí),細(xì)胞通過(guò)自噬溶酶體降解清除功能異常的蛋白、核酸、細(xì)胞及細(xì)胞器等大分子物質(zhì),重新為細(xì)胞提供能量與營(yíng)養(yǎng)的原料,實(shí)現(xiàn)細(xì)胞內(nèi)物質(zhì)的循環(huán)及再利用,這個(gè)過(guò)程既是一種防御機(jī)制,又是一種應(yīng)激調(diào)控,不僅能抵抗外來(lái)病原體的入侵,又能清除胞內(nèi)代謝廢物,保持胞體內(nèi)環(huán)境的動(dòng)態(tài)平衡。因此,當(dāng)自噬功能障礙而導(dǎo)致自噬水平過(guò)高或過(guò)低時(shí)均會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞的受損。

    1.3 自噬的生物標(biāo)志物 檢測(cè)自噬標(biāo)志物可以動(dòng)態(tài)、實(shí)時(shí)、定量地了解細(xì)胞內(nèi)自噬的水平。目前,Beclin1、微管相關(guān)蛋白1輕鏈3(microtubule-associated protein 1 light chain 3,MAP1LC3)和p62蛋白常被用來(lái)評(píng)估機(jī)體自噬情況。

    1.3.1 Beclin1:Beclin1是美國(guó)科學(xué)家Beth Levine克隆得到的第一個(gè)哺乳動(dòng)物自噬基因,是酵母ATG6的同系物[13]。Beclin1主要定位在反面高爾基體、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和線(xiàn)粒體中,由450個(gè)氨基酸殘基組成,分子量60×104。Beclin1可以與ClassⅢ磷脂酰肌醇3激酶(phosphatidylinositol 3-kinase,PI3K)結(jié)合形成復(fù)合物來(lái)調(diào)節(jié)其他自噬相關(guān)基因蛋白,募集胞內(nèi)的Atg5復(fù)合物(Atg12-Atg5-Atg16)和MAP1LC3,調(diào)節(jié)自噬的水平,且研究表明,自噬的活性隨著B(niǎo)eclin1表達(dá)水平的上調(diào)而升高,而B(niǎo)eclin1基因主要通過(guò)與PI3K形成的復(fù)合體來(lái)調(diào)節(jié)自噬的活性,是調(diào)控自噬的重要正調(diào)節(jié)因子,在自噬體早期的形成中起著關(guān)鍵的作用[14-17]。因此,檢測(cè)細(xì)胞內(nèi)Beclin1表達(dá)水平可以評(píng)估自噬活性。

    1.3.2 MAP1LC3:MAP1LC3是在高等真核細(xì)胞內(nèi)發(fā)現(xiàn)的第1種自噬體膜蛋白,與酵母自噬相關(guān)蛋白Atg8為哺乳動(dòng)物的同源物,主要作用于自噬體前體的延伸與閉環(huán)[18]。MAP1LC3分為Ⅰ型和Ⅱ型,Ⅰ型MAP1LC3主要存在于細(xì)胞質(zhì)中,是自噬前MAP1LC3的表達(dá)形式[19]。細(xì)胞發(fā)生自噬時(shí),新合成的MAP1LC3經(jīng)過(guò)加工,形成可溶性Ⅰ型MAP1LC3。Ⅰ型MAP1LC3在自噬發(fā)生時(shí)經(jīng)過(guò)泛素樣化加工修飾后,與磷脂酰乙醇胺通過(guò)酶的級(jí)聯(lián)反應(yīng)結(jié)合形成Ⅰ型MAP1LC3,定位在膜結(jié)構(gòu)的自噬體前體和自噬體中,是常用的自噬體標(biāo)記性蛋白指示蛋白。膜結(jié)合型Ⅱ型MAP1LC3的含量可以反映細(xì)胞的自噬活性,Ⅱ型MAP1LC3與Ⅰ型MAP1LC3的比值與自噬泡形成的數(shù)量有關(guān),常根據(jù)其比值或Ⅱ型MAP1LC3的表達(dá)水平判斷細(xì)胞的自噬活性[20]。

    1.3.3 p62:p62/SQSTM1(sequestosome 1)是一種具有多種功能的接頭蛋白,是原癌基因c-myc編碼的基因表達(dá)產(chǎn)物,其不僅是泛素蛋白酶體系統(tǒng)的一種蛋白,也是自噬溶酶體系統(tǒng)的蛋白[21],對(duì)降解底物的識(shí)別和包裹起著至關(guān)重要的作用[22]。它既是自噬體與底物之間的適配子蛋白,本身又是自噬過(guò)程中選擇性的底物之一。當(dāng)自噬上游的表達(dá)增強(qiáng)或者下游的降解被阻斷時(shí),導(dǎo)致p62的聚集,進(jìn)入成熟的自噬體內(nèi)并被降解。在一些神經(jīng)退行性疾病的細(xì)胞內(nèi),當(dāng)自噬活性降低時(shí),異常的蛋白質(zhì)聚集體和包涵體中常發(fā)現(xiàn)p62,p62的表達(dá)水平與自噬活性呈負(fù)相關(guān)[23-24]。此外,p62通過(guò)與MAP1LC3連接參與自噬體的形成,最終在自噬系統(tǒng)中被降解,因此在研究自噬時(shí)可聯(lián)合檢測(cè)p62的表達(dá)水平及Ⅱ型MAP1LC3與Ⅰ型MAP1LC3的比值以評(píng)價(jià)自噬的水平[25]。

    2 AD與自噬

    2.1 AD的發(fā)病機(jī)制 AD的發(fā)病機(jī)制至今尚不明確,可能有多種因素參與,包括Aβ沉積、tau蛋白的過(guò)度磷酸化、自噬損傷、突觸轉(zhuǎn)導(dǎo)功能異常、線(xiàn)粒體功能障礙、炎性機(jī)制、氧化應(yīng)激等[26-30],其中比較公認(rèn)的機(jī)制是Aβ的生成與清除失衡導(dǎo)致神經(jīng)元變性和癡呆發(fā)生,以及過(guò)度磷酸化的tau蛋白影響神經(jīng)元骨架微管蛋白的穩(wěn)定性,導(dǎo)致NFTs的形成,進(jìn)而破壞了神經(jīng)元及突觸的正常功能,從而導(dǎo)致AD的發(fā)生。有學(xué)者對(duì)AD患者的腦組織進(jìn)行研究時(shí)發(fā)現(xiàn)神經(jīng)元內(nèi)存在大量的自噬體[31-33],證明自噬在清除異常聚集的Aβ和高度磷酸化的tau蛋白的過(guò)程中起著關(guān)鍵的作用[34],調(diào)控自噬的水平或可成為防治AD的一種新手段[35]。

    2.2 Aβ與自噬 Aβ是在細(xì)胞外的α、β和γ分泌酶的先后作用下,級(jí)聯(lián)剪切淀粉樣前體蛋白(amyloid precursor protein,APP)產(chǎn)生的。有研究發(fā)現(xiàn),自噬可以通過(guò)調(diào)節(jié)Aβ的生成和清除,抑制Aβ誘導(dǎo)的神經(jīng)元細(xì)胞程序性凋亡,對(duì)抗Aβ對(duì)神經(jīng)細(xì)胞的毒性作用,從而發(fā)揮保護(hù)神經(jīng)功能[36]。Lucin等[37]研究發(fā)現(xiàn),在雙轉(zhuǎn)基因癡呆小鼠模型的腦組織中Aβ沉積之前,其神經(jīng)元細(xì)胞內(nèi)自噬體已顯著地增生、聚集。與正常小鼠相比,8~9周齡的雙轉(zhuǎn)基因癡呆小鼠的神經(jīng)細(xì)胞自噬囊泡數(shù)目升高5倍,而9月齡的雙轉(zhuǎn)基因癡呆小鼠則升高23倍以上。采用APP轉(zhuǎn)基因構(gòu)建的AD小鼠模型實(shí)驗(yàn)顯示,在AD早期Beclin1的表達(dá)水平降低,隨著 Beclin1表達(dá)水平的減少,神經(jīng)元細(xì)胞自噬程度減弱,細(xì)胞內(nèi)外Aβ沉積增多[38-39],提示自噬功能異常可影響Aβ的堆積。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明,在自噬缺陷的APP轉(zhuǎn)基因雜交小鼠腦組織內(nèi),可觀察到細(xì)胞外的Aβ顯著減少,但細(xì)胞內(nèi)Aβ卻異常聚集、增加,提示Aβ在形成沉積斑塊的過(guò)程中受自噬的調(diào)節(jié)[40]。有研究表明,自噬與口服疫苗誘導(dǎo)的Aβ清除密切相關(guān),調(diào)節(jié)自噬通路可能是預(yù)防和干預(yù)AD的一個(gè)重要策略[41]。Aβ的異常沉積是AD發(fā)病機(jī)制中的一個(gè)關(guān)鍵環(huán)節(jié),若能以自噬通路中的某些信號(hào)分子為靶點(diǎn)調(diào)節(jié)Aβ產(chǎn)生和清除的動(dòng)態(tài)平衡,對(duì)AD防治具有重要的意義。

    2.3 Tau蛋白與自噬 Tau蛋白是體內(nèi)含量最高的微管相關(guān)蛋白,可降低微管蛋白分子的解離,促進(jìn)微管的組裝,維持神經(jīng)元骨架微管蛋白的穩(wěn)定性和軸突正常運(yùn)輸?shù)淖饔肹42]。在正常的腦組織中,與tau蛋白穩(wěn)定結(jié)合的微管可以有效地介導(dǎo)自噬囊泡轉(zhuǎn)運(yùn)至溶酶體,以確保自噬的正常功能。而在AD患者腦組織中,可溶于水的異常磷酸化tau蛋白和異常修飾聚集成雙股螺旋絲的tau蛋白比例明顯增高,影響細(xì)胞的功能狀態(tài)[43]。病理狀態(tài)下的tau蛋白由于過(guò)度磷酸化形成NFTs,與微管結(jié)合的能力下降,失去了促進(jìn)微管組裝的生物學(xué)活性和維持微管穩(wěn)定的特性[44-45],致使自噬囊泡不能向溶酶體轉(zhuǎn)運(yùn),而導(dǎo)致自噬功能障礙。研究表明,tau蛋白高度磷酸化后,其生物活性降低,導(dǎo)致軸突運(yùn)輸障礙及自噬囊泡的轉(zhuǎn)運(yùn)受阻,引起神經(jīng)元軸突中的自噬體和營(yíng)養(yǎng)不良的AD神經(jīng)元突起數(shù)量增加,促進(jìn)神經(jīng)突起的炎性改變,神經(jīng)元的正常功能遭到破壞[46]。馮利杰等[46]研究發(fā)現(xiàn)自噬缺陷的細(xì)胞中tau蛋白和磷酸化tau蛋白降解速率降低,提示自噬參與過(guò)表達(dá)tau蛋白和異常磷酸化tau蛋白的降解,抑制自噬活性可增加tau蛋白的細(xì)胞毒性。Kim等[47]發(fā)現(xiàn)高度磷酸化tau蛋白的清除有賴(lài)于核點(diǎn)蛋白52受體介導(dǎo)的自噬功能。使用自噬抑制劑氯喹、3-甲基腺嘌呤,或通過(guò)激活哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白通路抑制自噬時(shí),tau蛋白磷酸化程度增高、AD相關(guān)的病理表現(xiàn)更為嚴(yán)重[7,48],而使用自噬誘導(dǎo)劑雷帕霉素后,自噬的活性增加,磷酸化的tau蛋白通過(guò)自噬系統(tǒng)被清除,AD的病理表現(xiàn)緩解[49-50]。以上研究均表明自噬在清除tau蛋白聚積的過(guò)程中扮演重要角色,當(dāng)自噬功能異常,不能有效降解、清除異常磷酸化的tau蛋白,可引起NFTs,從而導(dǎo)致神經(jīng)元及突觸的功能異常,誘發(fā)AD的發(fā)病。

    3 結(jié) 語(yǔ)

    綜上所述,自噬作為機(jī)體內(nèi)的“清道夫”,其功能缺陷可導(dǎo)致Aβ生成增多或清除障礙,tau蛋白磷酸化及降解受阻,從而導(dǎo)致AD的進(jìn)一步發(fā)展,調(diào)節(jié)自噬通路中的有效信號(hào)或可成為AD治療的新靶點(diǎn)。

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