慢性腎臟病合并高尿酸血癥的治療

李英楠　呂海濤

摘要：高尿酸血癥為引起心腦血管的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，目前發(fā)病率逐年增高，其可導(dǎo)致痛風(fēng)，累及腎臟，最終加重腎功能損害，逐漸引起慢性腎功能衰竭，同時(shí)腎功能下降可加重高尿酸血癥，但在對(duì)慢性腎臟病合并高尿酸血癥患者的治療中，需根據(jù)腎功能情況選擇治療藥物，本文對(duì)慢性腎臟病合并高尿酸血癥的治療指導(dǎo)加以綜述。

關(guān)鍵詞：高尿酸血癥；慢性腎臟?。煌达L(fēng)

高尿酸血癥（hyperuricemia，HUA）在我國(guó)目前患病率明顯上升，且有年輕化趨勢(shì)，特別是在南方沿海、經(jīng)濟(jì)發(fā)達(dá)的城市，HUA患病率高達(dá)5%～23.5%[1-4]，接近西方發(fā)達(dá)國(guó)家水平[5]。目前高尿酸血癥已成為繼高血壓、高血糖、高血脂外的第四大危險(xiǎn)因素，且為心血管疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。高尿酸血癥中大約1/10患者表現(xiàn)為痛風(fēng)發(fā)作，沒(méi)有痛風(fēng)發(fā)作的HUA稱為無(wú)癥狀HUA，因其沒(méi)有明顯的臨床癥狀，尚未引起人們的足夠重視。痛風(fēng)常累及腎臟，可引起慢性間質(zhì)性腎炎、尿酸鹽腎病和尿酸性尿路結(jié)石等。此外隨著腎功能下降腎小球?yàn)V過(guò)率下降，可導(dǎo)致尿酸排泄減少，加重痛風(fēng)發(fā)作。但在對(duì)慢性腎臟病合并高尿酸血癥患者的治療過(guò)程中發(fā)現(xiàn)，如何規(guī)范選擇用藥治療，尚無(wú)指南可循，下面就慢性腎臟病合并高尿酸血癥的治療、用藥原則及所涉及的某些臨床問(wèn)題加以闡述。

1 高尿酸血癥與痛風(fēng)概述

臨床上高尿酸血癥時(shí)起始治療時(shí)機(jī)是不同的，首先應(yīng)明確是否為高尿酸血癥，即國(guó)際上將HUA的診斷定義為：正常嘌呤飲食狀態(tài)下，非同日2次空腹血尿酸水平：男性>420 mmol/L（7 mg/dl），女性>360 mmol/L（6 mg/dl）。當(dāng)血尿酸水平超過(guò)關(guān)節(jié)單鈉尿酸鹽飽和度而析出沉積于外周關(guān)節(jié)及周圍組織時(shí)，稱為痛風(fēng)。其次，需要明確有無(wú)危險(xiǎn)因素，如是否合并心臟病、糖尿病、腎臟病等。

2 慢性腎臟病合并無(wú)癥狀性高尿酸血癥

2.1很多研究證實(shí)，血尿酸增高可使慢性腎?。–KD）的患病率顯著增加，使其生存率顯著下降[6-8]，且血尿酸也是急慢性腎功能衰竭發(fā)生及不良預(yù)后的強(qiáng)有力預(yù)測(cè)因素[9，10]。所以慢性腎臟病出現(xiàn)無(wú)癥狀高尿酸血癥時(shí)需要予以治療。

2.2治療起始時(shí)機(jī) 當(dāng)血尿酸>476 μmol/L（8 mg/dl）時(shí)需開始降尿酸治療。

2.3治療方法 生活指導(dǎo)及藥物治療。

2.3.1生活指導(dǎo) 雖然此方法降低血尿酸作用有限（大約能使血尿酸降低70～90 μmol/L），但仍需堅(jiān)持執(zhí)行，通過(guò)低嘌呤飲食、多飲水（保證每日尿量>1500 ml，但是如存在心功能不全及因腎功能下降已經(jīng)導(dǎo)致尿量減少水鈉潴留需適當(dāng)飲水），此外戒煙、限酒，適當(dāng)運(yùn)動(dòng)，控制體重。

2.3.2堿化尿液 需要監(jiān)測(cè)尿pH值目標(biāo)為6.2～6.9?？煽诜妓釟溻c1.0 g，3次/d。當(dāng)晨尿酸性時(shí)，可晚上加服乙酰唑胺250 mg。但要注意腎功能不全可能致低鈉血癥、低鉀血癥、高氯性酸中毒等不良反應(yīng)。

2.3.3減少尿酸生成藥物 可選用別嘌醇減少尿酸生成，但注意使用劑量需要從小劑量50mg，1次/d起始，逐漸增加劑量。肌酐清除率CCr>60 ml/min時(shí)，別嘌醇50 mg，2次/d或3次/d起始，注意嚴(yán)密觀察病情是否存在別嘌呤醇導(dǎo)致的過(guò)敏反應(yīng)（亞洲人出現(xiàn)過(guò)敏反應(yīng)發(fā)生率高，建議有條件使用前應(yīng)行HLA-B*5801基因檢測(cè)，陽(yáng)性禁止使用），2～3 w后可增加到每日總量200～400 mg，分為2次或3次服用。最終維持劑量為100～200 mg/次，2次或3次服用。CCr<60 ml/min時(shí)，別嘌醇推薦50～100 mg，1次/d，當(dāng)CCr<15 ml/min時(shí)禁用。非布司他：是2009年新上市的非嘌呤類黃嘌呤氧化酶抑制劑，但是無(wú)癥狀的高尿酸血癥不建議使用。

2.4控制目標(biāo) 沒(méi)有痛風(fēng)發(fā)作的高尿酸血癥患者的目標(biāo)為<360 μmol/L（6 mg/dl）。

3 慢性腎臟病合并痛風(fēng)的治療

慢性腎功能不全的痛風(fēng)患者首先應(yīng)評(píng)估腎功能，只有這樣才能真實(shí)全面地反映病情，有利于判斷預(yù)后及進(jìn)行個(gè)體化治療。原發(fā)性痛風(fēng)的完整診斷應(yīng)包括：原發(fā)性（除外繼發(fā)性）；目前我們討論的即原發(fā)性痛風(fēng)，其可為：急性期、間歇期或慢性期。根據(jù)尿酸排泄率的不同分為：尿酸產(chǎn)生過(guò)多型、尿酸排泄減少型及混合型。慢性腎臟患者因肌酐清除率對(duì)尿酸排泄影響，故應(yīng)用肌酐清除率校正，即尿酸排泄率/肌酐清除率，結(jié)果>10%為尿酸排泄增多型，5%～10%為混合型，<5%為尿酸排泄不良型。如為尿酸排泄增多型，可選用別嘌醇或非布司他等減少尿酸生成藥物；尿酸排泄減少型可選用苯溴馬隆或丙磺舒等促進(jìn)尿酸排泄藥物?？刂颇繕?biāo)為血尿酸<300 μmol/L（5 mg/dl）。

3.1慢性腎臟病合并急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的治療

3.1.1非甾體抗炎藥（NSAIDs） 如無(wú)慢性腎功能衰竭急性發(fā)作時(shí)仍應(yīng)首先在24 h內(nèi)使用非甾體抗炎藥，但是因?yàn)镹SAIDs減少腎臟灌注，增加腎功能惡化風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)其可能增加心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)，故在CKD第1～2期時(shí)必須短期謹(jǐn)慎使用，在CKD第3期以上避免使用[11]。

3.1.2秋水仙堿 秋水仙堿有劇毒，常見有惡心、嘔吐、腹瀉、腹痛等表現(xiàn)，而胃腸反應(yīng)是嚴(yán)重中毒的前驅(qū)癥狀，癥狀出現(xiàn)時(shí)即應(yīng)停藥，因腎功能不全時(shí)降低秋水仙堿的清除率，故需根據(jù)肌酐清除率減量使用，需要嚴(yán)密觀察有無(wú)血尿、少尿等，注意復(fù)查腎功能。當(dāng)CKD第1期時(shí)，可使用首劑1.2 mg，1 h后0.6 mg；當(dāng)CKD第2期時(shí)，可使用0.6 mg，2次/d，嚴(yán)密觀察其有無(wú)上述不良反應(yīng)；對(duì)于CKD第3期患者，可使用0.6 mg，1次/d；對(duì)于CKD第4期患者，適應(yīng)劑量為0.6 mg，每2～3 d使用1次；對(duì)于CKD第5期非透析患者禁用。因秋水仙堿不能通過(guò)血液透析清除，故至少2 w以上使用1次，且每次0.6 mg。

3.1.3類固醇激素 急性痛風(fēng)發(fā)作時(shí)的首選用藥之一。使用前要注意排除活動(dòng)性結(jié)核、尚未控制的消化性潰瘍、控制不佳的糖尿病等患者。推薦劑量為潑尼松30～35 mg/d起始，或其他激素同等劑量。

3.1.4腎上腺皮質(zhì)激素 由于其有水鈉潴留副作用，為避免心功能不全發(fā)生，不推薦使用。

3.1.5 IL-1β受體抑制劑 痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎時(shí)，炎癥刺激導(dǎo)致白介素-1產(chǎn)生，從而調(diào)節(jié)各種生理反應(yīng)和免疫應(yīng)答。S Ottaviani等[12]在2013年發(fā)表的文章發(fā)現(xiàn)，通過(guò)對(duì)40例患者[32名男性，平均年齡為（60.0±13.9）歲]長(zhǎng)達(dá)（8.7±8.0）年的觀察研究發(fā)現(xiàn)白介素受體阻滯劑阿那白滯素在治療痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎中有效。腎小球?yàn)V過(guò)率下降后阿那白滯素的清除下降，但具體藥物指導(dǎo)在臨床上尚無(wú)具體指導(dǎo)劑量。

3.1.6促進(jìn)尿酸排泄藥物

3.1.6.1苯溴馬隆 當(dāng)CKD1～2期（CCr>60 ml/min）時(shí)無(wú)需減量使用，50～100 mg/d，用藥1～3 w檢測(cè)血尿酸濃度；當(dāng)CCr 20～60 ml/min時(shí)減量使用，并觀察病情，注意增加飲水量；當(dāng)CCr<20 ml/min時(shí)禁止使用。有尿酸結(jié)石者為相對(duì)禁忌癥。

3.1.6.2丙磺舒 此藥物主要在歐美等國(guó)家使用，我國(guó)經(jīng)驗(yàn)很少。適用于CCr>50 ml/min的患者，禁止應(yīng)用于腎結(jié)石患者。起始劑量為250 mg，2次/d，1 w后為500 mg，2次/d，對(duì)于慢性腎臟病CCr>50 ml/min患者，最大劑量為2000 mg/d。

3.1.7減少尿酸生成的藥物

3.1.7.1別嘌呤醇 同2.3.3描述。

3.1.7.2非布司他 在合并痛風(fēng)的CCr>30 ml/min的慢性腎臟病患者推薦使用此藥物，且無(wú)需調(diào)整劑量，推薦起始40 mg，1次/d，如效果不佳，2 w后可增加至80 mg，1次/d治療。

3.1.7.3托匹司他（Topiroxosta） 在2013年9月上市的新型高選擇性、可逆性黃嘌呤氧化酶抑制劑，是由日本Fuji Yakuhin 公司研制，它通過(guò)抑制黃嘌呤氧化酶代謝降低血尿酸水平，其對(duì)氧化型和還原型的黃嘌呤氧化酶均有抑制作用，所以其降低尿酸作用更強(qiáng)大、更持久，且對(duì)心血管系統(tǒng)無(wú)不良影響，具有良好的安全性。其劑型有20 mg、40 mg、60 mg。成人推薦起始劑量為20 mg/次，2次/d，早飯前或早飯后服用。維持劑量為60 mg/次，2次/d，最大劑量是80 mg/次，2次/d。

3.1.8尿酸酶類似物 此類藥物可催化尿酸氧化為更易溶解的尿囊素，容易從腎臟代謝從而降低血尿酸水平。在2010年，美國(guó)FDA批準(zhǔn)聚乙二醇重組尿酸酶治療痛風(fēng)，適用于常規(guī)治療無(wú)效的成年痛風(fēng)患者，特別是腫瘤溶解綜合征患者，腎功能損害患者無(wú)需調(diào)整劑量。Krystexxa是一種酶，其降低尿酸原理是通過(guò)此酶可將尿酸代謝為無(wú)害的化學(xué)品，排泄至尿，從而降低血尿酸水平。其用法為每2 w靜脈輸注給藥1次。在使用Krystexxa的85例腎功能不全患者（肌酐清除率≤62.5 ml/min）中，其中27例（32%）的患者每2 w使用8 mg治療，并沒(méi)有觀察到總體療效的差異。在2012年歐洲抗風(fēng)濕聯(lián)盟年會(huì)（EULAR）數(shù)據(jù)顯示，患CKD的難治性慢性痛風(fēng)患者，顯示無(wú)論CKD分期及嚴(yán)重程度如何，Krystexxa均對(duì)其有效，且Krystexxa治療不對(duì)GFR水平產(chǎn)生影響，說(shuō)明其不影響腎臟功能。

3.2合并痛風(fēng)結(jié)石的慢性腎臟病患者治療 對(duì)于尿酸結(jié)石已經(jīng)形成后不建議單獨(dú)使用促進(jìn)尿酸排泄治療[13]。如痛風(fēng)結(jié)節(jié)對(duì)關(guān)節(jié)活動(dòng)產(chǎn)生影響，或出現(xiàn)壓迫神經(jīng)導(dǎo)致疼痛癥狀時(shí)，可選擇手術(shù)治療[14，15]。

此外，一種聚乙二醇化尿酸特異性酶培戈洛酶（Pegloticase）已在美國(guó)和歐洲上市，用于降尿酸及減少尿酸鹽結(jié)晶的沉積，在歐洲獲得治療殘疾的痛風(fēng)石性痛風(fēng)患者。目前在中國(guó)尚未上市。

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