頭發(fā)、血漿皮質(zhì)醇水平變化與抑郁癥的相關(guān)性研究☆

崔利軍崔偉馬小紅于雪竹高景娜賈海玲鄭冬瑞李媛媛趙連生栗克清

·論 著·

頭發(fā)、血漿皮質(zhì)醇水平變化與抑郁癥的相關(guān)性研究☆

崔利軍*崔偉*馬小紅△于雪竹*高景娜*賈海玲*鄭冬瑞*李媛媛*趙連生△栗克清*

目的探討頭發(fā)、血漿皮質(zhì)醇水平在抑郁癥發(fā)病過程中的特點(diǎn)及抗抑郁治療前后的變化。方法納入抑郁癥患者47例和正常對(duì)照47名。抑郁癥組給予選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑治療4周，分別于治療前、治療4周后檢測頭發(fā)、血漿皮質(zhì)醇水平，分別采用漢密爾頓抑郁量表17項(xiàng)（Hamilton Depression Rating Scale-17，HAMD-17）和漢密爾頓焦慮量表（Hamilton anxiety scale，HAMA）評(píng)估抑郁癥狀和焦慮癥狀的嚴(yán)重程度及療效。對(duì)照組不予干預(yù)，于入組時(shí)檢測頭發(fā)、血漿皮質(zhì)醇水平。結(jié)果抑郁癥組治療前頭發(fā)皮質(zhì)醇水平高于對(duì)照組[（17.42±12.40）nmol/L vs.（10.22±8.00）nmol/L，P＜0.01]，血漿皮質(zhì)醇水平兩組間無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。抑郁癥組治療后HAMD-17總分[（10.60±4.57）vs.（24.00±4.86）]和HAMA總分[（6.30±4.86）vs.（15.78± 5.45）]較治療前均降低（P＜0.01），治療后頭發(fā)皮質(zhì)醇水平較治療前增高[（30.53±25.75）nmol/L vs.（16.02±11.77）nmol/L，P＜0.05]，血漿皮質(zhì)醇水平治療前后差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后達(dá)到臨床痊愈的患者治療前血漿皮質(zhì)醇水平高于非臨床痊愈的患者[（27.47±14.48）nmol/L vs.（18.30±7.11）nmol/L，P＜0.05]。抑郁癥組治療前血漿皮質(zhì)醇水平與HAMD-17中的胃腸道癥狀因子分呈正相關(guān)（r=0.335，P=0.023），與HAMD-17總分及其他因子的相關(guān)性均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。結(jié)論抑郁癥患者頭發(fā)皮質(zhì)醇水平高于正常對(duì)照，經(jīng)抗抑郁藥治療后頭發(fā)皮質(zhì)醇水平較治療前升高。治療前血漿皮質(zhì)醇水平高的患者可能對(duì)抗抑郁藥治療更敏感，可獲得更好的臨床療效。

抑郁癥 頭發(fā)皮質(zhì)醇 血漿皮質(zhì)醇 抗抑郁藥 相關(guān)性研究

近年來有關(guān)抑郁癥患者神經(jīng)內(nèi)分泌的研究越來越受到重視，尤其是下丘腦—垂體—腎上腺軸（hypothalamic pituitary adrenal，HPA）功能的改變。多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)抑郁癥患者血漿、唾液、尿液中皮質(zhì)醇水平均高于健康人[1-3]。但皮質(zhì)醇受下丘腦—垂體—靶腺軸的調(diào)控，呈脈沖式分泌[4]，有自己的晝夜分泌節(jié)律和生理周期，采集時(shí)間、樣本選擇以及患者所處的生理、心理環(huán)境都會(huì)對(duì)其水平產(chǎn)生影響，增加了分析抑郁癥患者激素水平變化的難度。有研究表明頭發(fā)樣本能夠提供長期累積性、回顧性的皮質(zhì)醇水平[5]。本研究利用頭發(fā)中皮質(zhì)醇水平變化較穩(wěn)定的特點(diǎn)，探討頭發(fā)、血漿皮質(zhì)醇水平在抑郁癥發(fā)病過程中及治療前后的變化，并且進(jìn)一步探討頭發(fā)皮質(zhì)醇水平是否可以作為抑郁癥及其臨床特征的生物學(xué)指標(biāo)，以期為抑郁癥的病因、發(fā)病機(jī)制及治療效果提供參考依據(jù)。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象抑郁癥組來自我院2013年5月至2015年12月門診及住院的抑郁障礙患者。入組標(biāo)準(zhǔn)：①年齡≥18歲；②符合《美國精神障礙診斷與統(tǒng)計(jì)手冊(cè)第四版》（Diagnostic and Statistical Man?ual of Mental Disorders,Fourth Edition，DSM-Ⅳ）重性抑郁障礙診斷標(biāo)準(zhǔn)；③本次病程≥1個(gè)月；④漢密爾頓抑郁量表17項(xiàng)（Hamilton depression rating scale-17，HAMD-17）評(píng)分≥18分；⑤近1月未服用任何精神類藥物和激素類藥物。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并嚴(yán)重軀體疾病者；②伴有精神病性癥狀、強(qiáng)迫癥狀或精神活性物質(zhì)依賴和濫用者；③妊娠或哺乳期婦女；④沒有有效避孕措施的育齡婦女；⑤頭發(fā)有燙染者。共納入47例患者，其中男8例，女39例；年齡18～68歲，平均（46.23±10.84）歲；職業(yè)為專業(yè)技術(shù)人員5例（10.6%），農(nóng)林牧漁水利業(yè)生產(chǎn)人員38例（80.9%），生產(chǎn)運(yùn)輸設(shè)備操作及有關(guān)人員3例（6.4%），其他職業(yè)1例（2.1%）；未婚2例（4.3%），已婚43例（91.5%），離異2例（4.3%）；受教育年限0～19年，平均（7.79±4.40）年。

對(duì)照組為同期招募的保定市郊區(qū)農(nóng)民和保定市市區(qū)居民。入組標(biāo)準(zhǔn)：①年齡≥18歲；②軀體健康，無精神疾病既往史及家族史；③近1月未服用任何精神類藥物和激素類藥物；④近1月情緒穩(wěn)定、睡眠良好，一般健康問卷（general health ques?tionnaire-20，GHQ-20）評(píng)分＜30分；⑤HAMD-17總分≤7分。排除標(biāo)準(zhǔn)：①妊娠或哺乳期婦女；②沒有有效避孕措施的育齡婦女；③頭發(fā)有燙染者。共納入47名對(duì)照，其中男14名（29.8%），女33名（70.2%）；年齡18～65歲，平均（46.77±12.63）歲；職業(yè)為專業(yè)技術(shù)人員5名（10.6%），農(nóng)林牧漁水利業(yè)生產(chǎn)人員36名（76.6%），生產(chǎn)運(yùn)輸設(shè)備操作及有關(guān)人員1名（2.1%），其他5名（10.6%）；未婚2名（4.3%），已婚45名（95.7%），離異0（0%）；受教育年限0～19年，平均（7.74±4.58）年；GHQ-20評(píng)分9～22分，平均（13.64±2.78）分。

抑郁癥組和對(duì)照組之間性別、年齡、職業(yè)、婚姻狀況、受教育年限差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。本研究方案經(jīng)河北省精神衛(wèi)生中心倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。所有被試簽署知情同意書后納入研究。

1.2 研究方法

1.2.1 干預(yù)方法 抑郁癥組患者28例接受艾司西酞普蘭治療，劑量10～20 mg，平均（18.04±3.43）mg，19例接受舍曲林治療，劑量50～100 mg，平均（68.42± 24.78）mg，觀察4周。在治療期間12例患者因睡眠障礙臨時(shí)服用艾司唑侖，劑量1～2 mg，平均（1.82±0.41）mg治療，未合并其他類型的抗精神病藥物。對(duì)照組不給予任何干預(yù)。

1.2.2 血液皮質(zhì)醇檢測 抑郁癥組分別在治療前和治療4周后于晨7:00～9:00取肘靜脈血，對(duì)照組入組時(shí)于晨7:00～9:00取肘靜脈血，取血后送檢驗(yàn)科置于37℃水浴箱水浴15 min，離心5 min（3000 r/ min）后取出上清液，隨即采用西門子試劑盒（型號(hào)：019308），通過化學(xué)發(fā)光分析方法檢測血漿皮質(zhì)醇水平。

1.2.3 頭發(fā)皮質(zhì)醇檢測 抑郁癥組分別于治療前和治療4周后采集頭發(fā)樣本，對(duì)照組于入組時(shí)采集。取材部位均位于后囟頂部，緊貼頭皮但不包括毛囊，將頭發(fā)剪下，按照1 cm/月的頭發(fā)增長速度[6]，抑郁癥組治療前后及對(duì)照組均取近頭皮端頭發(fā)1 cm（因抑郁組患者的病程均≥1個(gè)月，近頭皮端1 cm頭發(fā)皮質(zhì)醇水平對(duì)本次發(fā)病過程具有代表性）。將頭發(fā)放入燒杯中，加入5 mL甲醇，采用SB-5200超聲波清洗機(jī)（寧波新芝生物科技有限公司）清洗2 min（2次），用去離子水沖洗干凈，于37℃恒溫干燥箱內(nèi)干燥8 h。干燥后的頭發(fā)放入研磨罐內(nèi)，采用MM400冷凍混合球磨儀（德國萊馳），用30 Hz頻率研磨3～5 min，AL104-IC分析天平（METTLER TOLEDO）準(zhǔn)確稱取20 mg頭發(fā)粉末，加入5 ng氘代皮質(zhì)醇內(nèi)標(biāo)，加入3 mL甲醇，于37℃中孵育24 h以上。采用TG-16C高速離心機(jī)（上海安亭科技儀器廠）離心后取出上清液，采用WD-12水浴氮吹儀（杭州奧盛儀器有限公司）于45℃水浴中氮?dú)獯蹈?，加?0 μL甲醇復(fù)溶。采用安捷倫1200液相色譜儀（安捷倫）、AB3200QTRAP質(zhì)譜儀（AB SCI?EX）應(yīng)用液相色譜—質(zhì)譜分析方法檢測頭發(fā)皮質(zhì)醇水平。

1.2.4 癥狀評(píng)定 采用HAMD-17評(píng)估患者抑郁癥狀的嚴(yán)重程度。療效評(píng)定指標(biāo)：治療4周后，HAMD-17總分減分率≥50%為臨床有效，HAMD-17總分≤7分為臨床痊愈[6]。采用漢密爾頓焦慮量表（Hamilton anxiety scale，HAMA）評(píng)估患者焦慮癥狀的嚴(yán)重程度。采用GHQ-20評(píng)估對(duì)照組的健康狀況，量表共20個(gè)條目，總分＜30分為正常。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法應(yīng)用SPSS 17.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。抑郁癥組和對(duì)照組血漿和頭發(fā)皮質(zhì)醇水平、HAMD-17和HAMA總分等正態(tài)分布資料，采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（s）表示，兩組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。抑郁癥組血漿和頭發(fā)皮質(zhì)醇水平、HAMD-17和HAMA總分治療前后的比較均采用配對(duì)樣本t檢驗(yàn)。不同療效患者治療前后血漿、頭發(fā)皮質(zhì)醇水平的比較經(jīng)重復(fù)測量方差分析后，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)?；颊咧委熐把獫{/頭發(fā)皮質(zhì)醇水平與HAMD-17總分及各因子分之間的相關(guān)性采用Pearson相關(guān)分析。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α為0.05，雙側(cè)檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 抑郁癥組治療前與對(duì)照組血漿、頭發(fā)皮質(zhì)醇水平抑郁癥組接受治療前血漿皮質(zhì)醇水平與對(duì)照組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=1.341，P=0.184），而頭發(fā)皮質(zhì)醇水平高于對(duì)照組（t=2.991，P=0.004）。見表1。

2.2 抑郁癥組治療前后HAMD-17、HAMA總分抑郁癥組在接受SSRIs抗抑郁藥治療4周后，共完成隨訪40例（40/47，85.11%），治療后HAMD-17總分（t=15.044，P＜0.001）和HAMA總分（t=9.008，P＜0.001）均較治療前下降。見表2。其中HAMD-17總分減分率≥50%臨床有效的患者共29例（29/40，72.5%），HAMD-17總分≤7分達(dá)到臨床痊愈的患者共10例（10/40，25.0%）。

2.3 抑郁癥組治療前后血漿、頭發(fā)皮質(zhì)醇水平抑郁癥組治療4周后，34例患者進(jìn)行血漿和頭發(fā)皮質(zhì)醇水平的檢測（6例患者拒絕采集血液和頭發(fā)樣本），但有8例患者因檢測技術(shù)未檢測出頭發(fā)皮質(zhì)醇結(jié)果。抑郁癥組治療后血漿皮質(zhì)醇水平較治療前差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=0.820，P=0.418），頭發(fā)皮質(zhì)醇水平較治療前有所上升，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=2.323，P=0.029）。見表3。

2.4 抑郁癥組不同療效患者之間治療前后血漿、頭發(fā)皮質(zhì)醇水平抑郁癥組根據(jù)治療后HAMD-17總分進(jìn)一步分為臨床痊愈組10例和非臨床痊愈組30例，但其中分別僅9例和25例患者治療后完成血漿皮質(zhì)醇檢測，分別8例和18例患者治療后完成頭發(fā)皮質(zhì)醇檢測。經(jīng)重復(fù)測量方差分析，血漿皮質(zhì)醇水平分組主效應(yīng)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F= 4.804，P=0.036），時(shí)間主效應(yīng)無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F= 0.793，P=0.380），分組與時(shí)間交互效應(yīng)無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=0.141，P=0.710），進(jìn)一步比較，臨床痊愈組治療前血漿皮質(zhì)醇水平高于非臨床痊愈組（t= 2.484，P=0.018），但治療后血漿皮質(zhì)醇水平兩組間無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（t=1.193，P=0.261）。經(jīng)重復(fù)測量方差分析，頭發(fā)皮質(zhì)醇水平時(shí)間主效應(yīng)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=6.174，P=0.022），分組主效應(yīng)（F=0.138，P=0.714）、分組與時(shí)間交互效應(yīng)（F=1.164，P= 0.293）均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表4。

2.5 抑郁癥組治療前血漿、頭發(fā)皮質(zhì)醇水平與HAMD-17總分及各因子分之間的相關(guān)性患者治療前血漿皮質(zhì)醇水平與HAMD-17總分相關(guān)性無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（r=-0.193，P=0.198），與HAMD-17各因子分中的胃腸道癥狀因子分呈正相關(guān)（r= 0.335，P=0.023），與其他因子分相關(guān)性無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。患者的頭發(fā)皮質(zhì)醇水平與HAMD-17總分（r=0.079，P=0.619）及HAMD-17各因子分之間相關(guān)性均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

表1 抑郁癥組治療前與對(duì)照組血漿、頭發(fā)皮質(zhì)醇水平（s）

表1 抑郁癥組治療前與對(duì)照組血漿、頭發(fā)皮質(zhì)醇水平（s）

1）與對(duì)照組比較，經(jīng)獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，P＜0.01

組別抑郁癥組對(duì)照組n 47 47血漿皮質(zhì)（nmol/L）20.25±11.06 17.69±6.88頭發(fā)皮質(zhì)醇（nmol/L）17.42±12.401)10.22±8.00

表2 抑郁癥組治療前后HAMD-17、HAMA總分（s）

表2 抑郁癥組治療前后HAMD-17、HAMA總分（s）

1）與治療后比較，經(jīng)配對(duì)樣本t檢驗(yàn)，P＜0.001

時(shí)間治療前治療后n 40 40 HAMD-17總分24.00±4.861)10.60±4.57 HAMA總分15.78±5.451)6.30±4.86

表3 抑郁癥組治療前后血漿、頭發(fā)皮質(zhì)醇水平（s）

表3 抑郁癥組治療前后血漿、頭發(fā)皮質(zhì)醇水平（s）

1）與治療后比較，經(jīng)配對(duì)樣本t檢驗(yàn)，P＜0.05

時(shí)間治療前治療后n 34 26血漿皮質(zhì)醇（nmol/L）20.73±10.22 19.28±12.89頭發(fā)皮質(zhì)醇（nmol/L）16.02±11.771)30.53±25.75

表4 抑郁癥組不同療效患者治療前后血漿皮質(zhì)醇水平（s）

表4 抑郁癥組不同療效患者治療前后血漿皮質(zhì)醇水平（s）

1）重復(fù)測量方差分析后，與非臨床痊愈組比較，經(jīng)獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，P＜0.05

組別臨床痊愈組非臨床痊愈組n92 5治療前（nmol/L）27.47±14.481)18.30±7.11治療后（nmol/L）24.90±18.26 17.25±10.06

3 討論

皮質(zhì)醇激素是HPA軸的終末產(chǎn)物，在抑郁癥神經(jīng)內(nèi)分泌研究中提出抑郁癥患者存在HPA軸功能失調(diào)，主要表現(xiàn)為以下幾個(gè)方面：腦脊液中促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子（corticotropin-releasing fac?tor,CRF）增加；垂體、腎上腺體積增大；地塞米松抑制試驗(yàn)異常；血漿、唾液、24 h尿游離皮質(zhì)醇激素水平升高，生理晝夜節(jié)律消失[7]。WEBER等[8]研究發(fā)現(xiàn)抑郁癥患者血漿皮質(zhì)醇水平在一天中不同時(shí)點(diǎn)（0:00、1:00、3:00、9:00、11:00、13:00、20:00、22:00）均高于正常對(duì)照組。PIWOWARSKA等[2]研究也發(fā)現(xiàn)抑郁癥患者血漿皮質(zhì)醇激素水平高于正常對(duì)照。本研究結(jié)果中抑郁癥患者的血漿皮質(zhì)醇激素水平與對(duì)照組無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，與上述研究結(jié)果不一致。早期楊權(quán)等[9]對(duì)抑郁癥患者一天中8:00和23: 00的皮質(zhì)醇激素水平進(jìn)行監(jiān)測，發(fā)現(xiàn)8:00時(shí)患者的血漿皮質(zhì)醇激素水平與正常對(duì)照組無明顯差異，而23:00時(shí)抑郁癥患者的血漿皮質(zhì)醇水平明顯高于正常對(duì)照組。時(shí)點(diǎn)檢測的血漿皮質(zhì)醇激素水平，并不能準(zhǔn)確反映患者一段時(shí)間內(nèi)的平均水平，可能會(huì)造成此結(jié)果的差異，也給分析抑郁癥患者的激素水平造成了困難。

頭發(fā)樣本對(duì)慢性物質(zhì)的攝入會(huì)提供長時(shí)間的記憶[5]。RAUL等[10]采用液相色譜—質(zhì)譜分析方法檢測正常人群頭發(fā)樣本中皮質(zhì)醇激素水平在5～91 pg/mg。SAUVE等[4]研究發(fā)現(xiàn)頭發(fā)皮質(zhì)醇激素水平與24 h尿游離皮質(zhì)醇激素水平相一致，而與血漿、唾液皮質(zhì)醇激素水平不一致，可能與血漿、唾液皮質(zhì)醇激素受生理周期影響，呈脈沖式分泌有關(guān)。頭發(fā)的生長速度約為（1.06±0.06）cm/月[11]。通過對(duì)健康在校研究生1 cm頭發(fā)內(nèi)所含皮質(zhì)醇激素水平測定發(fā)現(xiàn)，頭發(fā)皮質(zhì)醇激素水平與其對(duì)應(yīng)1月內(nèi)平均唾液皮質(zhì)醇激素水平高度相關(guān)[12]。VANAELST等[13]也發(fā)現(xiàn)頭發(fā)皮質(zhì)醇水平與時(shí)點(diǎn)血漿及唾液激素水平無相關(guān)性，而與幾次測量的唾液皮質(zhì)醇曲線下面積相關(guān)。上述研究都表明頭發(fā)樣本能夠提供長期累積性、回顧性的皮質(zhì)醇激素水平。本研究采集頭發(fā)樣本檢測皮質(zhì)醇激素水平，結(jié)果顯示抑郁癥組的頭發(fā)皮質(zhì)醇激素水平明顯高于對(duì)照組，與DETTENBORN等[14]研究發(fā)現(xiàn)抑郁癥患者頭發(fā)皮質(zhì)醇水平升高的結(jié)果相一致。

既往部分研究發(fā)現(xiàn)經(jīng)抗抑郁藥物治療有效的抑郁癥患者，血漿皮質(zhì)醇水平明顯降低[15-16]，但也有研究報(bào)道經(jīng)抗抑郁有效治療后，患者血漿皮質(zhì)醇激素水平較治療前增高[17]。本研究抑郁癥患者接受SSRIs治療4周后，HAMD-17總分、HAMA總分均較治療前明顯降低，但患者血漿皮質(zhì)醇激素水平治療前后變化不明顯。因血漿皮質(zhì)醇激素的不穩(wěn)定性，可能造成上述結(jié)果不一致。換用能夠相對(duì)穩(wěn)定地反映抑郁癥患者HPA軸功能的頭發(fā)皮質(zhì)醇水平進(jìn)行測定，發(fā)現(xiàn)治療后患者的頭發(fā)皮質(zhì)醇水平較治療前有所上升，這與多數(shù)研究發(fā)現(xiàn)血漿皮質(zhì)醇水平降低的變化趨勢(shì)不一致[15-16]。因有關(guān)抑郁癥患者頭發(fā)皮質(zhì)醇水平的研究較少，所以頭發(fā)皮質(zhì)醇水平是否隨著病情的改善會(huì)逐漸升高，仍需大量同類研究進(jìn)一步證實(shí)。本研究中抑郁癥患者治療前血漿皮質(zhì)醇激素水平與HAMD-17中的胃腸道癥狀因子分之間存在正相關(guān)性。尹紅蕾等[18]研究也發(fā)現(xiàn)伴有軀體癥狀的抑郁癥患者血漿皮質(zhì)醇水平高于不伴軀體癥狀者，并提出HPA軸激素水平與抑郁癥患者的軀體癥狀有關(guān)。

本研究結(jié)果還顯示，經(jīng)過SSRIs抗抑郁藥治療4周后，達(dá)到臨床痊愈的患者在接受治療前的血漿皮質(zhì)醇激素水平明顯高于未達(dá)到臨床痊愈的患者。許志平等[19]、LENZE等[20]研究也發(fā)現(xiàn)高皮質(zhì)醇濃度的抑郁癥患者對(duì)SSRIs更敏感，癥狀量表減分和皮質(zhì)醇濃度下降更明顯。但JANOTA等[21]研究發(fā)現(xiàn)抑郁癥患者基線血漿皮質(zhì)醇水平與治療效果無相關(guān)性。本研究結(jié)果與之不一致，可能血漿皮質(zhì)醇的時(shí)點(diǎn)性、不穩(wěn)定性也是造成該結(jié)果差異的原因之一。

本研究存在的不足之處主要為納入的樣本量相對(duì)較小，在治療后的隨訪中存在部分血液和頭發(fā)樣本缺失，這可能會(huì)對(duì)結(jié)果造成一定程度的偏倚。今后研究有待進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量，使本研究結(jié)論得到進(jìn)一步驗(yàn)證。

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A

2016-07-19）

（責(zé)任編輯:肖雅妮）

10.3969/j.issn.1002-0152.2017.01.010

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