圍手術(shù)期抗病毒治療對(duì)HBV相關(guān)性肝癌手術(shù)并發(fā)癥的影響*

龔 箭，張衛(wèi)彬，武云飛，鄭 彬

圍手術(shù)期抗病毒治療對(duì)HBV相關(guān)性肝癌手術(shù)并發(fā)癥的影響*

龔 箭，張衛(wèi)彬，武云飛，鄭 彬

（遼寧省錦州市中心醫(yī)院 普外科，遼寧 錦州 121000）

目的 探討肝細(xì)胞性肝癌（HCC）圍手術(shù)期抗乙型肝炎病毒（HBV）治療對(duì)術(shù)后并發(fā)癥的影響。方法選取2012年1月-2015年10月在遼寧省錦州市中心醫(yī)院行外科根治術(shù)的125例HBV相關(guān)HCC患者。按術(shù)前HBV-DNA載量分為低載量組（LL）和高載量組（HL），高載量組中部分患者行抗HBV治療（AVT），部分患者不行抗HBV治療（UN）。比較患者術(shù)后肝功能變化、病毒載量變化、并發(fā)癥情況以及與并發(fā)癥相關(guān)的病理因素。結(jié)果 術(shù)后患者肝功能指標(biāo)先升后降，UN組各項(xiàng)指標(biāo)下降曲線(xiàn)均高于LL組和AVT組。AVT組患者服藥后HBV-DNA水平降低。LL組和AVT組患者并發(fā)癥少于UN組，住院時(shí)間減少。多因素分析顯示，Child分級(jí)、腫瘤大小以及是否抗病毒是HCC患者術(shù)后并發(fā)癥的獨(dú)立因素。結(jié)論 HCC術(shù)前高載量HBV-DNA患者術(shù)后并發(fā)癥增加，圍手術(shù)期抗病毒治療可以減少術(shù)后并發(fā)癥，促進(jìn)患者恢復(fù)。

肝細(xì)胞肝癌；肝切除；并發(fā)癥；抗病毒治療

肝細(xì)胞肝癌（hepatocellular carcinoma，HCC）是人類(lèi)最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一[1-2]。在我國(guó)，90%HCC患者有乙型肝炎病毒（HBV）感染背景[3]。根治性肝組織切除術(shù)仍然是HCC的主要治療模式，但是如何降低因肝功能損害而導(dǎo)致的圍手術(shù)期并發(fā)癥仍然是當(dāng)前臨床肝膽外科面臨的主要難點(diǎn)之一[4]。臨床實(shí)踐中術(shù)前肝功能和Child分級(jí)有時(shí)并不能完全評(píng)估術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生。HBV會(huì)引起全身機(jī)體免疫反應(yīng)和對(duì)肝臟局部環(huán)境造成損害。因此，近年來(lái)血清HBV-DNA載量對(duì)HCC的影響受到重視。本研究旨在探討不同血清HBV-DNA載量的HCC患者在行根治術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生情況。并對(duì)部分高HBV-DNA載量患者進(jìn)行抗病毒治療，觀察其效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2012年1月-2015年10月在遼寧省錦州市中心醫(yī)院行外科根治術(shù)的125例HBV相關(guān)HCC患者。其中，男性101例，女性24例，年齡30～75歲，平均（51.23±14.68）歲。125例患者中依據(jù)術(shù)前HBV-DNA血清載量（1×104IU/ml為分界點(diǎn)）分為低載量組（LL）（≤1×104IU/ml）和高載量組（HL）（＞1×104IU/ml）。高載量患者再隨機(jī)分為抗病毒組（AVT）和對(duì)照組（UN）。3組患者年齡、性別和術(shù)前肝功能檢測(cè)、Child-Pugh分級(jí)、是否合并肝硬化及術(shù)中相關(guān)情況（麻醉時(shí)間、手術(shù)時(shí)間、術(shù)中出血量、肝門(mén)阻斷時(shí)間）等指標(biāo)經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表1。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合衛(wèi)生部2011年發(fā)布的《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范》中肝細(xì)胞肝癌診斷標(biāo)準(zhǔn)和手術(shù)適應(yīng)癥。②患者一般情況良好，術(shù)前檢查未發(fā)現(xiàn)有其他系統(tǒng)嚴(yán)重疾病，肝功能 Child分級(jí)在A-B級(jí)間（其中A級(jí)105例，B級(jí)20例）。③患者HBsAg陽(yáng)性，不合并有HAV、HCV等其他病毒性肝炎。④術(shù)中記錄為單發(fā)腫瘤，術(shù)后病理組織切片證實(shí)為肝細(xì)胞性肝癌。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①既往接受過(guò)抗HBV治療、消融治療、肝動(dòng)脈栓塞化療、放化療或HCC復(fù)發(fā)進(jìn)行再次肝切除患者。②合并有梅毒、艾滋等其他傳染性疾病患者。③有重大系統(tǒng)疾病和精神疾病者。

1.3 治療方式

所有患者入院后完善血常規(guī)、肝腎功能等相關(guān)檢查。術(shù)前均給予相應(yīng)的支持治療，如補(bǔ)充維生素，改善凝血以及糾正低蛋白血癥。AVT組患者在術(shù)前3 d開(kāi)始服用核苷類(lèi)抗病毒藥物恩替卡韋（0.5 mg/d），手術(shù)當(dāng)日0點(diǎn)服用當(dāng)天劑量藥物，術(shù)后1～2 d使用鼻胃管對(duì)患者進(jìn)行給藥，直至患者出院。所有患者均進(jìn)行根治性肝切除術(shù)，膽管或血管無(wú)腫瘤侵犯，切緣超過(guò)正常組織至少1 cm以上。術(shù)后預(yù)防感染，給予保肝、制酸、止血以及維持水電解質(zhì)平衡等支持措施。必要時(shí)補(bǔ)充白蛋白，維持血清白蛋白＞35 g/L以上。

表1 患者一般資料比較

1.4 觀察指標(biāo)

采用定量PCR（q-PCR）對(duì)HBV-DNA載量進(jìn)行檢測(cè)。分別于術(shù)前，術(shù)后第1、3和7 d抽取空腹血進(jìn)行肝功能指標(biāo)檢測(cè)，記錄患者手術(shù)相關(guān)參數(shù)、術(shù)后并發(fā)癥和住院時(shí)間。肝功能檢測(cè)由本院檢驗(yàn)科完成。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，計(jì)數(shù)資料先進(jìn)行總體χ2檢驗(yàn)，用分割法進(jìn)行兩兩比較；先用方差分析，用LSD-t檢驗(yàn)進(jìn)行組間比較。臨床病理因素與并發(fā)癥關(guān)系，單因素用χ2檢驗(yàn)；多因素用Logistic回歸分析，出現(xiàn)并發(fā)癥賦值為1，沒(méi)出現(xiàn)并發(fā)癥賦值為0。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者一般情況

表1結(jié)果顯示，3組患者的一些基本指標(biāo)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。不過(guò)LL組和AVT組患者住院時(shí)間均少于UN組（P＜0.05）。

2.2 患者術(shù)后主要肝功能指標(biāo)變化

術(shù)后第1天，3組患者ALT和AST水平出現(xiàn)差異，UN組患者ALT和AST處于最高水平（P＜0.05）。不過(guò)TBIL在3組中的表達(dá)并無(wú)差異。第3天后，3組間的ALT、AST均呈下降趨勢(shì)，且差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，至第7天時(shí)，基本上3組患者ALT、AST、TBIL回到術(shù)前基線(xiàn)水平。見(jiàn)表2。不過(guò)在整個(gè)過(guò)程中UN組的下降曲線(xiàn)均高于LL組和AVT組。見(jiàn)附圖。

2.3 患者圍手術(shù)期HBV-DNA病毒載量變化

AVT組服藥后，術(shù)前HBV-DNA載量已經(jīng)開(kāi)始低于UN組，不過(guò)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。隨著術(shù)后的持續(xù)服藥，AVT組患者HBV-DNA載量持續(xù)下降，至術(shù)后第7天時(shí)與UN組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。而LL組和UN組患者HBV-DNA載量卻沒(méi)有多大變化。見(jiàn)表3和附圖。

2.4 患者術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生情況

本研究納入病例中，圍手術(shù)期均無(wú)患者死亡。LL組相對(duì)UN組膽汁漏和肺部感染差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；AVT組相對(duì)UN組膽汁漏差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。UN組患者術(shù)后24發(fā)生胸腔積液，而AVT和LL組患者分別只發(fā)生24和8例胸腔積液。結(jié)合其他圍手術(shù)期并發(fā)癥發(fā)生情況，UN組患者圍手術(shù)期并發(fā)癥高于LL組和AVT組。見(jiàn)表4。

表2 3組患者術(shù)后肝功能指標(biāo)變化 （x±s）

2.5 患者術(shù)后并發(fā)癥因素分析

為了更加直觀的分析結(jié)果，本研究將HL組里的AVT組和UN組可能引起術(shù)后并發(fā)癥的相關(guān)因素作單因素和多因素分析。結(jié)果表明，年齡、性別、有無(wú)肝硬化、術(shù)中出血量與HCC患者術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率無(wú)明顯關(guān)系。利用多變量統(tǒng)計(jì)分析，將出現(xiàn)并發(fā)癥賦值為1，沒(méi)出現(xiàn)并發(fā)癥賦值為0，結(jié)果顯示，Child分級(jí)、腫瘤大小以及是否抗病毒是HCC患者術(shù)后并發(fā)癥的獨(dú)立因素（見(jiàn)表5、6）。

表3 3組患者HBV-DNA載量變化 （x±s）

附圖 相關(guān)指標(biāo)變化情況

表4 3組患者術(shù)后并發(fā)癥情況 例（%）

表5 并發(fā)癥相關(guān)單因素分析

表6 Logistic回歸分析

3 討論

目前，治療HCC最有效的方法還是外科肝切除術(shù)[5]。隨著外科手術(shù)技術(shù)的不斷提高和術(shù)前評(píng)估的不斷完善，HCC患者外科肝切除圍手術(shù)期的死亡率已經(jīng)大大下降，但還是有部分患者在圍手術(shù)期內(nèi)發(fā)生不可預(yù)見(jiàn)的并發(fā)癥[6]。我國(guó)是HBV感染的重災(zāi)區(qū)，相當(dāng)部分HCC患者均有HBV感染史[7]。研究HBV與圍手術(shù)期并發(fā)癥的關(guān)系具有重要意義?？梢詾榕R床醫(yī)生特別是我國(guó)臨床醫(yī)生在制定HBV相關(guān)手術(shù)方案時(shí)提供理論依據(jù)。

肝內(nèi)持續(xù)存在的HBV通過(guò)誘導(dǎo)免疫系統(tǒng)應(yīng)答而對(duì)肝臟造成損害[8]。高載量的HBV-DNA意味著對(duì)肝臟的損害程度越大[9]。本研究中，HBV-DNA低載量組術(shù)后ASL、ALT和TBIL的下降曲線(xiàn)均低于UN組，并且反應(yīng)肝功能的靈敏指標(biāo)ASL和AST在術(shù)后第1天的平均水平也低于UN組。兩組患者在術(shù)后并發(fā)癥和平均住院時(shí)間上也存在差別。LL組的并發(fā)癥相對(duì)較少并且并發(fā)癥多屬于輕癥性的。住院時(shí)間方面，LL組也低于UN組。這與相關(guān)報(bào)道一致[9]。

外科手術(shù)的打擊伴隨著內(nèi)分泌代謝的變化引起機(jī)體免疫功能降低，特別是細(xì)胞免疫能力下降。據(jù)統(tǒng)計(jì)，大約20%～30%HCC患者在行肝切除后會(huì)出現(xiàn)HBV激活[10]。HBsAg+患者肝臟腫瘤周?chē)装Y因子的增多會(huì)增加腫瘤遷移和侵襲的能力，同時(shí)患者的低免疫力也使腫瘤的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)機(jī)會(huì)大大提高[11]。研究表明，使用抗HBV藥物可以有效地預(yù)防HCC，術(shù)前合理運(yùn)用抗HBV藥物可以延長(zhǎng)HCC患者肝切除術(shù)后的生存期[12]。不過(guò)，對(duì)于圍手術(shù)期抗HBV治療對(duì)圍手術(shù)期并發(fā)癥影響的研究還很少。因此，本研究設(shè)計(jì)部分HL患者使用抗病毒藥物的實(shí)驗(yàn)組（AVT）來(lái)評(píng)估抗病毒治療對(duì)圍手術(shù)期患者并發(fā)癥影響?；颊咴谛g(shù)前開(kāi)始服用恩替卡韋進(jìn)行抗HBV治療。恩替卡韋是抗HBV治療的一線(xiàn)藥物，它不僅可以降低HBV病毒載量，還能改善肝功能，降低或延緩HBV相關(guān)性肝臟疾病[13]。本研究中，高載量HBV-DNA患者預(yù)防性使用恩替卡韋后，ALT、AST和TBIL等肝功能指標(biāo)下降曲線(xiàn)均比UN組低，平均住院時(shí)間也低于UN組，基本與LL組持平。從并發(fā)癥角度看，AVT組患者的并發(fā)癥低于UN組。雖然慢性乙肝惡化和腹腔出血再手術(shù)之間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但是總體上AVT組上述2種并發(fā)癥發(fā)生率還是低于UN組。不過(guò)，對(duì)比幾組間的HBV-DNA水平，除了AVT組有下降外，LL組和UN組患者術(shù)后出現(xiàn)小幅上升。關(guān)于術(shù)后HBV-DNA載量表達(dá)的變化，有學(xué)者認(rèn)為手術(shù)后免疫抑制，HBV-DNA會(huì)大量復(fù)制，造成HBV-DNA檢測(cè)值升高。在本研究中卻觀察到不一樣的結(jié)果，筆者推測(cè)雖然術(shù)后HBV-DNA會(huì)大量復(fù)制，但是術(shù)中切除肝組織后使HBV復(fù)制的模板減少。也有可能是阻斷肝門(mén)引起的缺血不利于病毒復(fù)制，抵消手術(shù)應(yīng)激帶來(lái)的HBV激活復(fù)制效應(yīng)。

研究表明，HCC患者的肝功能分級(jí)、腫瘤大小和HBV-NDA載量是影響肝切除術(shù)后并發(fā)癥的獨(dú)立因素[14]。為了評(píng)估高載量HBV-DNA患者術(shù)后并發(fā)癥的其它影響因素。本研究將可能涉及的影響因素列入統(tǒng)計(jì)模型，分別做單因素和多因素相關(guān)分析。結(jié)果表明，不止Child分級(jí)和腫瘤大小是影響高載量HBVDNA術(shù)后并發(fā)癥的獨(dú)立因素，抗HBV治療預(yù)防也是影響并發(fā)癥的獨(dú)立因子。

綜上所述，術(shù)前HBV-DNA載量較高的患者肝臟損害程度相對(duì)嚴(yán)重，圍手術(shù)期并發(fā)癥也相對(duì)較多。此類(lèi)患者圍手術(shù)期服用抗HBV治療藥物可以減輕肝臟損害，減少并發(fā)癥發(fā)生。

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（張西倩 編輯）

Effects of perioperative antiviral therapy on surgical complications of HBV-related HCC*

Jian Gong,Wei-bin Zhang,Yun-fei Wu,Bin Zhang
(Department of General Surgery,Jinzhou Central Hospital,Jinzhou,Liaoning 121000,China)

Objective To investigate the effect of perioperative antiviral therapy on surgical complications of hepatitis B virus(HBV)-related hepatocellular carcinoma(HCC).Methods Totally 125 patients with HCC treated in the Department of Hepatobiliary Surgery in our hospital from January 2012 to October 2015 were selected for the study.According to the preoperative HBV-DNA load,the patients were divided into low load(LL)group and high load(HL)group.Some patients in the HL group were given antiviral therapy(AVT group),the other patients were not given(UN group).The postoperative liver function,HBV-DNA load,complications and pathological factors related to complications were compared.Results The indexes of liver function after treatment showed a general trend of initial elevation,then reduced.HBV-DNA load was decreased after treatment in the AVT group.The incidences of complications were lower and hospital stay was shorter in the LL group and the AVT group than in the UN group. Multivariate analysis showed that Child classification,tumor size and lack of antiviral therapy were independent risk factors for postoperative complications.Conclusions HCC patients with high HBV-DNA load have increased incidences of postoperative complications.Perioperative antiviral treatment can reduce postoperative complications and promote patient recovery.

hepatocellular carcinoma;hepatectomy;complication;antiviral therapy

R735.7

A

10.3969/j.issn.1005-8982.2017.04.015

1005-8982（2017）04-0072-06

2016-04-14

遼寧省自然科學(xué)基金（No：2105020556）