WHO(2016)泌尿男性生殖系統(tǒng)腫瘤組織學(xué)分類解讀

趙 明，何向蕾，張大宏，滕曉東

·專家論壇·

WHO(2016)泌尿男性生殖系統(tǒng)腫瘤組織學(xué)分類解讀

趙 明1，何向蕾1，張大宏2，滕曉東3

泌尿系統(tǒng)腫瘤；男性生殖器官腫瘤；病理學(xué)；WHO分類

WHO(2004)泌尿男性生殖系統(tǒng)腫瘤的病理學(xué)和遺傳學(xué)分類分冊(以下簡稱舊版分類)問世以后十多年間見證了該領(lǐng)域的腫瘤病理學(xué)和分子遺傳學(xué)的巨大演化和飛躍。特別是2005年～2014年的10年間，國際泌尿病理協(xié)會(international society of urological pathology, ISUP)召開了至少5次會議，對泌尿男性生殖系統(tǒng)各器官腫瘤的病理學(xué)診斷、分類、規(guī)范化取材和報告等內(nèi)容進(jìn)行了廣泛討論并達(dá)成了一系列共識[1-5]。這些內(nèi)容和變化需要逐漸體現(xiàn)在病理醫(yī)師的常規(guī)實踐和報告中，為進(jìn)一步精細(xì)化臨床診斷和治療提供足夠的理論依據(jù)。因此，WHO召集來自21個國家的110名泌尿病理專家編寫了第4版泌尿男性生殖系統(tǒng)腫瘤的病理學(xué)和遺傳學(xué)分類(以下簡稱新版分類)，并在2016年年初問世[6]。

與舊版分類相比，新版分類在泌尿男性生殖系統(tǒng)各器官的病理學(xué)和遺傳學(xué)內(nèi)容上均有較大的變化，集中體現(xiàn)在更多循證醫(yī)學(xué)和多學(xué)科討論的基礎(chǔ)上，使得腫瘤的命名和分類更科學(xué)、合理，更具有普遍的接受性和臨床指導(dǎo)意義[6]。本文就新版分類的主要變化作一簡要概述，介紹各器官腫瘤的組織學(xué)分類進(jìn)展及其臨床意義。

1 腎臟腫瘤WHO分類的主要變化和進(jìn)展

1.1 新增腎腫瘤實體 與舊版分類相比，新版分類在2012年IUSP溫哥華腎腫瘤分類[3,7]基礎(chǔ)上新增了5個腎細(xì)胞癌亞型，各自具有獨(dú)特的臨床病理學(xué)、免疫表型和分子遺傳學(xué)特征：(1)遺傳性平滑肌瘤病和腎細(xì)胞癌綜合征相關(guān)性腎細(xì)胞癌(hereditary leiomyomatosis and renal cell carcinoma syndrome-associated renal cell carcinoma, HLRCC)，患者或家族內(nèi)存在延胡索酸水化酶基因的胚系突變，常伴發(fā)有皮膚或子宮多發(fā)性平滑肌瘤病，HLRCC相關(guān)的腎細(xì)胞癌組織學(xué)上多數(shù)由乳頭狀結(jié)構(gòu)組成，瘤細(xì)胞具有豐富的嗜酸性胞質(zhì)，大而明顯的嗜酸性核仁以及透明的核仁周空暈，類似于病毒包涵體和霍奇金淋巴瘤的核仁。腫瘤預(yù)后差，進(jìn)展迅速。(2)琥珀酸脫氫酶(succinate dehydrogenase, SDH)缺陷相關(guān)型腎細(xì)胞癌：其在2012年溫哥華腎腫瘤分類中歸入暫定的腎細(xì)胞癌亞型中，在新版分類中被正式認(rèn)定為獨(dú)立的腎細(xì)胞癌實體。腫瘤好發(fā)于年輕成人，大多數(shù)存在SDH基因的胚系突變，可伴隨有SDH突變相關(guān)的副神經(jīng)節(jié)瘤或胃腸道間質(zhì)腫瘤。SDH缺陷相關(guān)型腎細(xì)胞癌形態(tài)學(xué)上特征性的表現(xiàn)為瘤細(xì)胞胞質(zhì)內(nèi)的透明空泡和絮狀包涵體，免疫表型上腫瘤特征性的顯示SDHB蛋白表達(dá)缺失。大多數(shù)低核級別患者預(yù)后較好，高核級別和顯示肉瘤樣分化者長期預(yù)后差[8]。(3)管狀囊狀腎細(xì)胞癌：腫瘤在大體上和鏡下幾乎完全由大小不等的薄壁囊腫構(gòu)成，囊腫被覆高核級別的嗜酸性瘤細(xì)胞，大多數(shù)腫瘤預(yù)后較好，偶爾可發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。(4)獲得性囊性腎病(acquired cystic disease, ACD)相關(guān)性腎細(xì)胞癌：腫瘤常發(fā)生于終末期腎病和ACD的背景中，組織學(xué)上表現(xiàn)為篩狀、微囊和裂隙狀結(jié)構(gòu)，常見細(xì)胞內(nèi)外空泡和草酸鈣結(jié)晶沉積。大多數(shù)腫瘤表現(xiàn)為惰性的生物學(xué)進(jìn)程。(5)透明細(xì)胞乳頭狀腎細(xì)胞癌：可發(fā)生于終末期腎病或VHL綜合征基礎(chǔ)之上，組織學(xué)上表現(xiàn)為分支透明小管、乳頭、囊腫和實性結(jié)構(gòu)的組合，常見瘤細(xì)胞核朝細(xì)胞頂部上移產(chǎn)生類似于分泌期子宮內(nèi)膜可見的核下空泡，部分區(qū)域可見血管平滑肌間質(zhì)增生，與所謂的腎臟血管平滑肌腺瘤樣腫瘤(renal angiomyoadenomatous tumor, RAT)構(gòu)成一個腫瘤譜系。免疫組化標(biāo)記彌漫表達(dá)CK7和CA9(杯口狀著色模式)，局灶或弱表達(dá)CD10，不表達(dá)α-甲基?；o酶A消旋酶(AMACR)。生物學(xué)上為惰性或低度惡性腫瘤。此外，t(6；11)易位性腎細(xì)胞癌由于與Xp11.2/TFE3易位相關(guān)性腎細(xì)胞癌具有密切的內(nèi)在聯(lián)系和相關(guān)性，因此在新版分類中統(tǒng)稱為小眼轉(zhuǎn)錄因子(MiTF)家族易位性腎細(xì)胞癌。其它最近報道的腎細(xì)胞癌(包括甲狀腺濾泡樣腎細(xì)胞癌、ALK易位性腎細(xì)胞癌、TCEB1突變相關(guān)性腎細(xì)胞癌等)，由于目前報道的病例數(shù)較少，臨床病理特征尚不夠明確，因此新版分類僅簡要提及并未做詳細(xì)描述。舊版分類中神經(jīng)母細(xì)胞瘤相關(guān)的腎細(xì)胞癌在現(xiàn)在看來某些應(yīng)該是MiTF家族易位性腎細(xì)胞癌，因此在新版分類中不再將其作為一個獨(dú)立的實體。

1.2 對已知類型腎腫瘤的再認(rèn)識 按照舊版分類嚴(yán)格定義診斷的多房囊性腎細(xì)胞癌，長期的隨訪證據(jù)表明腫瘤在完整切除的情況下幾乎無復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的潛能，因此新版分類將其更名為具有低度惡性潛能的多房囊性腎細(xì)胞腫瘤，將“癌”從診斷術(shù)語中去除，以避免引起患者不必要的心理和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[3,6,9]。乳頭狀腎細(xì)胞癌傳統(tǒng)上根據(jù)上皮是否復(fù)層化和核級別一般分為1型和2型，新版分類認(rèn)識到某些乳頭狀腎細(xì)胞癌可具有混合性的兩種核特征，2型乳頭狀腎細(xì)胞癌可能只是乳頭狀腎細(xì)胞癌的一個分子亞型。具有嗜酸性顆粒狀胞質(zhì)和低核級所謂的“嗜酸細(xì)胞乳頭狀腎細(xì)胞癌”[10]，由于對其臨床病理和生物學(xué)特征的認(rèn)識尚不夠充分，因此在新版分類中并未被視為一個獨(dú)立的腎細(xì)胞癌實體。

乳頭狀腺瘤在舊版分類中界定為腫瘤無包膜，具有乳頭狀和管狀結(jié)構(gòu)且直徑≤0.5 cm，>0.5 cm者則診斷為乳頭狀腎細(xì)胞癌，而在新版分類中乳頭狀腺瘤的診斷閾值更改為直徑≤1.5 cm，主要根據(jù)在于有證據(jù)表明小的低級別乳頭狀腫瘤無轉(zhuǎn)移的潛能。因此，在腎腫瘤穿刺活檢標(biāo)本中診斷乳頭狀腺瘤應(yīng)特別小心，因為此時是否存在包膜以及核的異質(zhì)性均可能無法明確。另外，供體腎臟存在乳頭狀腺瘤并非腎移植的禁忌癥，因此乳頭狀腺瘤直徑診斷閾值的提高可對腎移植的臨床決策產(chǎn)生較大影響。越來越多的證據(jù)表明混合性間質(zhì)上皮腫瘤和成人囊性腎瘤屬于同一腫瘤的不同形態(tài)學(xué)譜系，因此，在新版分類中將兩者列入同一主題下并稱為混合性上皮間質(zhì)家族腫瘤[9]。兒童囊性腎瘤則具有明顯不同的臨床病理和遺傳學(xué)特征，包括存在DICER1基因突變[11]，現(xiàn)在認(rèn)識到其為一種完全分化形式的兒童腎母細(xì)胞瘤，因此歸入腎母細(xì)胞相關(guān)腫瘤范疇內(nèi)。腎臟類癌由于預(yù)后相對差，并常見遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，在新版分類中更名為高分化神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，與小細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌、大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌以及副節(jié)瘤一起歸入神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤范疇內(nèi)。

1.3 腎細(xì)胞癌新的核分級系統(tǒng) 組織學(xué)分級對腎細(xì)胞癌的預(yù)后評估具有重要的臨床意義，之前一直沿用的是Fuhrman核分級系統(tǒng)，但該系統(tǒng)存在明顯的局限性，分級需要考慮包括核大小、形狀、核仁大小、染色質(zhì)等多個形態(tài)學(xué)參數(shù)，因此存在明顯的觀察者本身和之間的評估差異性。新版分類采用2012年ISUP提出的核分級系統(tǒng)[3,7]，該系統(tǒng)依據(jù)瘤細(xì)胞的形態(tài)以及不同倍數(shù)視野下核仁的明顯程度分為4個級別。ISUP/WHO 1級：400倍下瘤細(xì)胞無核仁或核仁不明顯；ISUP/WHO 2級：400倍下瘤細(xì)胞可見清晰的核仁，但在100倍下核仁不明顯或不清晰；ISUP/WHO 3級：100倍下可見清晰的核仁；ISUP 4級：瘤細(xì)胞顯示肉瘤樣或橫紋肌樣分化；或者含有瘤巨細(xì)胞；或者為明顯多形性的核伴有成簇的染色質(zhì)。新分級系統(tǒng)主要適用于透明細(xì)胞腎細(xì)胞癌和乳頭狀腎細(xì)胞癌，對其它類型的腎細(xì)胞癌分級僅作參考。

2 膀胱腫瘤WHO分類的主要變化和進(jìn)展

2.1 尿路上皮腫瘤的組織學(xué)分級 新版分類沿用舊版分類和1998年ISUP對尿路上皮癌的分級方法[12-13]，非浸潤性腫瘤包括乳頭狀型和平坦型。非浸潤性乳頭狀腫瘤(包括內(nèi)翻性和外生性)分為4個級別：乳頭狀瘤、低度惡性潛能的乳頭狀尿路上皮腫瘤、低級別乳頭狀尿路上皮癌、高級別乳頭狀尿路上皮癌。平坦型腫瘤除了異型增生和原位癌外，新增惡性潛能未定的尿路上皮增生這一診斷范疇[14]，使得平坦型腫瘤的分類與乳頭狀腫瘤的分類對應(yīng)起來，該類病變組織上表現(xiàn)為尿路上皮明顯增厚，無極向紊亂和細(xì)胞的異型性，可伴有局灶乳頭狀增生而無真性乳頭形成，大多數(shù)與乳頭狀腫瘤并存或先前曾有乳頭狀腫瘤的病史，罕見情況下可單獨(dú)存在。分子遺傳學(xué)研究表明惡性潛能未定的尿路上皮增生常見9號染色體缺失以及纖維母細(xì)胞生長因子受體3基因的異常，因而支持將其歸類為腫瘤性病變。浸潤性尿路上皮癌一般直接分級為高級別，盡管在罕見情況下可表現(xiàn)為低級別的細(xì)胞形態(tài)。

2.2 浸潤性尿路上皮癌新增組織學(xué)亞型和診斷術(shù)語的變化 尿路上皮癌組織學(xué)上具有明顯的異質(zhì)性，在進(jìn)展期膀胱癌根治切除標(biāo)本中，將近1/3的浸潤性尿路上皮癌可伴有不同比例的異質(zhì)性組織學(xué)成分，包括鱗狀、腺樣、合體滋養(yǎng)層細(xì)胞分化以及其他類型等，在新版分類中統(tǒng)稱為浸潤性尿路上皮癌伴有異源性分化，盡管這些異源性成分在腫瘤分期相同的情況下對預(yù)后的影響仍不十分明確，但WHO推薦在診斷報告中指出異源性成分的組織學(xué)類型和比例，已有證據(jù)表明當(dāng)普通型尿路上皮癌伴有微乳頭狀癌和小細(xì)胞癌成分時，預(yù)后明顯更差。新版分類中巢狀變異型尿路上皮癌除了小巢狀變異型之外新增大巢狀變異型，瘤細(xì)胞形態(tài)大多數(shù)較溫和，呈寬闊的巢團(tuán)狀結(jié)構(gòu)生長，在活檢標(biāo)本中可類似于布氏巢或內(nèi)翻性乳頭狀瘤等良性病變，但根治切除標(biāo)本中常見固有肌層的浸潤或脂肪組織的侵犯。漿細(xì)胞樣尿路上皮癌在舊版分類中已被視為一個獨(dú)立的亞型，新版分類對其形態(tài)學(xué)譜系進(jìn)行了進(jìn)一步拓寬，腫瘤細(xì)胞除了可表現(xiàn)為漿細(xì)胞樣之外，還可呈現(xiàn)為彌漫性的淋巴細(xì)胞樣、橫紋肌樣或印戒細(xì)胞樣，生物學(xué)上高度侵襲性，預(yù)后差。新版分類將苗勒腺體來源的腫瘤包括透明細(xì)胞腺癌和罕見的子宮內(nèi)膜樣腺癌單獨(dú)歸入一組，這類腫瘤主要發(fā)生于女性尿道，常見子宮內(nèi)膜異位癥或苗勒腺體異位癥，推測為其前驅(qū)病變，腫瘤在組織形態(tài)和免疫表型上與女性生殖系統(tǒng)發(fā)生的腫瘤基本相同。新版分類新增起源于膀胱憩室的腫瘤，膀胱憩室中尿路上皮腫瘤的發(fā)生率約為14%，大多數(shù)發(fā)生于獲得性憩室，組織學(xué)上半數(shù)為非浸潤性腫瘤，半數(shù)為浸潤性癌。膀胱憩室壁僅由尿路上皮和其下的黏膜固有層組成，無固有肌層，因此起源于膀胱憩室的浸潤性癌無pT2分期，這一點(diǎn)與膀胱原發(fā)的浸潤癌分期不同。臍尿管殘件起源的腫瘤新增對黏液性囊性腫瘤的分類，與卵巢發(fā)生的黏液性腫瘤分類基本相似，分為4個類型：黏液性囊腺瘤，低度惡性潛能的黏液性囊性腫瘤，低度惡性潛能的黏液性囊性腫瘤伴有上皮內(nèi)癌，以及浸潤性囊腺癌(包括局灶浸潤性和明顯浸潤性)，其中大多數(shù)為低度惡性潛能的黏液性囊性腫瘤[15]。

3 前列腺癌WHO分類的主要變化和進(jìn)展

3.1 新增前列腺癌實體 前列腺導(dǎo)管內(nèi)癌(intraductal carcinoma of the prostate, IDC-P)和大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌。盡管在20世紀(jì)90年代就已被認(rèn)識，但直到最近IDC-P才引起泌尿病理醫(yī)師的廣泛關(guān)注，與其他器官定義的導(dǎo)管內(nèi)癌為一種浸潤前病變不同，IDC-P通常是前列腺癌演化的晚期事件，大多數(shù)代表侵襲性前列腺癌在導(dǎo)管或腺泡內(nèi)的增生和擴(kuò)散[16]。新版分類定義IDC-P為前列腺導(dǎo)管或腺泡內(nèi)的腫瘤性增生，具有前列腺高級別上皮內(nèi)腫瘤(high grade prostate intraepithelial neoplasia, HGPIN)的某些特征(如保留有基底細(xì)胞)，但顯示更大程度的結(jié)構(gòu)和細(xì)胞的異型性，大多數(shù)與高級別、高分期的浸潤性前列腺癌有關(guān)。診斷IDC-P的形態(tài)學(xué)標(biāo)準(zhǔn)包括：(1)致密的篩狀結(jié)構(gòu)或?qū)嵭约?xì)胞巢伴有非局灶性的粉刺樣壞死；或(2)疏松的篩狀或微乳頭狀結(jié)構(gòu)伴有明顯的細(xì)胞異型性(核大小≥6倍于正常前列腺上皮細(xì)胞核)。絕大多數(shù)的IDC-P與Gleason評分7分以上的浸潤性腺癌并存，少數(shù)可與Gleason評分3+3=6分的腺癌共存[5]；罕見情況下IDC-P可無伴隨的浸潤性腺癌而單獨(dú)存在，而在這種情況下IDC-P的臨床意義尚不明確，有可能是介于HGPIN與浸潤癌之間的另一種前驅(qū)病變[16-17]。因此，新版分類目前不推薦對IDC-P進(jìn)行Gleason分級，但如果在穿刺活檢標(biāo)本中發(fā)現(xiàn)孤立性IDC-P，推薦在備注中說明IDC-P在大多數(shù)情況下與侵襲性的浸潤癌并存，可能需要立即重新活檢。最后，認(rèn)識IDC-P更具有臨床指導(dǎo)意義的是需要與HGPIN區(qū)分，兩者具有相似的結(jié)構(gòu)特征，但前者與侵襲性前列腺癌相關(guān)，需要立即治療，而后者僅需隨訪即可；除了依靠形態(tài)學(xué)特征區(qū)別之外，PTEN和ERG免疫組化染色可幫助鑒別診斷：IDC-P常見PTEN表達(dá)缺失和ERG過表達(dá)，而HGPIN剛好相反[18]。新版分類前列腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤范疇內(nèi)新增大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌實體，腫瘤絕大多數(shù)發(fā)生于普通型前列腺腺癌激素治療后，組織學(xué)和免疫表型特征與其他部位發(fā)生的大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌基本相似，預(yù)后差，順鉑等藥物化療后平均存活率僅7個月[19]。

3.2 前列腺腺泡性腺癌新增亞型 新版分類將前列腺腺泡性腺癌分為8個亞型，與舊版分類相比新增微囊性腺癌和多形性巨細(xì)胞癌亞型。微囊性前列腺腺癌顧名思義腫瘤主要由大小不等的擴(kuò)張囊腫構(gòu)成，組織學(xué)上可能容易誤診為前列腺萎縮伴繼發(fā)性囊性擴(kuò)張。微囊性腺癌絕大多數(shù)與普通型腺泡性腺癌共存，囊性擴(kuò)張的腺體直徑平均10倍于周圍腺泡性腺癌的腺體大小，被覆上皮具有明顯的核仁[20]。Gleason分級一般為3級。多形性巨細(xì)胞癌罕見，目前不超過10例報道，臨床進(jìn)程具有高度侵襲性；腫瘤細(xì)胞具有明顯的多形性和怪異性核，部分患者有先前的激素治療或放療史[21]。在診斷前列腺多形性巨細(xì)胞癌之前，需要除外其它器官累及或轉(zhuǎn)移過來的巨細(xì)胞癌，如尿路上皮癌等。

3.3 前列腺癌Gleason分級的新變化和新的預(yù)后分組 新版分類對前列腺癌Gleason分級的修訂和變化比較大，基本上采用了2014年ISUP前列腺癌Gleason分級的共識意見[5]，不僅更為詳細(xì)和明確地界定了前列腺癌Gleason各級別的形態(tài)學(xué)標(biāo)準(zhǔn)，同時還提出了一套以預(yù)后區(qū)別為基礎(chǔ)的新的分級系統(tǒng)，稱為前列腺癌分級分組(Grading Groups)系統(tǒng)。

Gleason分級的新變化主要包括：(1)無論腺體大小和輪廓，所有的浸潤性篩狀腺癌均分為Gleason 4級；(2)所有的腎小球樣前列腺腺癌均分為Gleason 4級；(3)具有黏液分泌特征的前列腺腺癌忽略細(xì)胞外黏液的存在根據(jù)腺體的結(jié)構(gòu)來進(jìn)行Gleason分級，一般分為Gleason 3或4級；(4)如前所述，IDC-P不推薦進(jìn)行Gleason分級，只在報告中單獨(dú)列出并在備注中指出其常常伴發(fā)于高級別的前列腺癌；(5)避免在活檢標(biāo)本中診斷Gleason評分為2～4分的腺癌；(6)Gleason 3級的前列腺腺癌組織學(xué)上表現(xiàn)為單個的癌性腺體；腺體輪廓可允許出現(xiàn)分支狀腺體，但無腺體的融合；腺腔輪廓完整，可允許出現(xiàn)不規(guī)則腺腔。在明確的Gleason 3級腺癌的背景中出現(xiàn)局灶腺體結(jié)構(gòu)不清或融合，可能是鄰近腺體的斜向或斷頭切面造成，此時應(yīng)避免過診為存在Gleason 4級的腺癌。此外，在Gleason 3級的背景中出現(xiàn)局灶的腺體結(jié)構(gòu)不清或融合，可能被過診斷為Gleason 4級；因此，為了避免誤診，診斷Gleason 4級的腺癌需要在10倍物鏡下可見；(7)Gleason 4級前列腺腺癌的組織學(xué)構(gòu)型包括：篩狀腺體、具有腎小球樣結(jié)構(gòu)的腺體、腺腔融合的腺體以及腺腔結(jié)構(gòu)形成不完整的腺體。所謂的“超腎瘤樣(hypernephromatoid)” Gleason 4級的組織學(xué)構(gòu)型不再推薦使用。當(dāng)腫瘤的組織學(xué)構(gòu)型介于Gleason 3和4級之間，或者組織擠壓/物理損傷明顯造成分級困難時，此時應(yīng)使用較低的分級即3級；(8)對穿刺活檢和根治切除標(biāo)本中Gleason總評分為3+4/4+3=7分的腺癌，在報告時推薦指出Gleason 4級腺癌的比例，這對某些患者的臨床處理可能具有重要的意義，比如診斷一個Gleason 3+4=7分伴有很少量的4級前列腺腺癌，臨床醫(yī)師可能會考慮積極地隨訪和監(jiān)控而非進(jìn)一步治療，而對于一個伴有較多量4級腺癌的處理則明顯不同；(9)Gleason 5級前列腺腺癌的組織學(xué)構(gòu)型包括：實性細(xì)胞巢(小巢，中等大小，大巢)、實性成片生長，單個或條索狀細(xì)胞以及篩狀腺體伴有明確的腫瘤性壞死，新版分類認(rèn)為小實性細(xì)胞柱，以及中到大的實性細(xì)胞巢伴有散在的菊形團(tuán)樣腔隙的構(gòu)型也應(yīng)分級為Gleason 5級。目前，大量的證據(jù)表明前列腺腺癌的預(yù)后分級和分組存在明顯的局限性，并不能準(zhǔn)確的指導(dǎo)臨床處理和預(yù)后評估。因此，新版分類沿用和采用了ISUP(2014)共識會議提出的一套以預(yù)后分組區(qū)別為基礎(chǔ)的新的分級系統(tǒng)，稱為前列腺癌分級分組系統(tǒng)[5](表1)，新的預(yù)后分組系統(tǒng)主要是基于一項包括5個大的綜合性醫(yī)學(xué)機(jī)構(gòu)，20 845個根治切除前列腺標(biāo)本，平均隨訪3年在內(nèi)的大型研究，以無PSA生物學(xué)進(jìn)展為基準(zhǔn)，將前列腺癌分成5個具有明顯區(qū)別的組別[22]。在實踐過程中，為了簡化從Gleason分級系統(tǒng)到新的預(yù)后分組系統(tǒng)之間應(yīng)用的過渡，目前推薦在病理報告中同時將兩者列出。比如Gleason評分為3+4=7的腺癌可以寫成 “前列腺腺癌，Gleason評分3+4=7(分級分組2/5組)”。

4 睪丸生殖細(xì)胞腫瘤WHO分類的主要變化和進(jìn)展

表1 ISUP 2014前列腺癌分級分組系統(tǒng)及其形態(tài)學(xué)標(biāo)準(zhǔn)

△在根治切除或穿刺活檢標(biāo)本中，若95%以上為融合的/篩狀/腺腔結(jié)構(gòu)不完整的腺體或無腺體結(jié)構(gòu)形成的成分，<5%的為腺腔結(jié)構(gòu)完整的腺體成分，后者不計算在分級分組系統(tǒng)之內(nèi)；▲融合的/篩狀/腺腔結(jié)構(gòu)不完整的腺體可為第三比例的構(gòu)成部分

4.1 睪丸生殖細(xì)胞腫瘤前驅(qū)病變術(shù)語命名的變化和統(tǒng)一 目前已經(jīng)認(rèn)識到絕大多數(shù)青春期后發(fā)生的浸潤性生殖細(xì)胞腫瘤起源于一個共同的前驅(qū)病變，或者稱為浸潤前病變。歷史上，包括前幾版的WHO分類在描述這一前驅(qū)病變時引用了多個診斷術(shù)語，如睪丸原位癌、睪丸上皮內(nèi)腫瘤、原位性腺細(xì)胞腫瘤、小管內(nèi)生殖細(xì)胞腫瘤、未分類型(intratubular germ cell neoplasia, unclassified, IGCNU)等，其中在歐洲使用比較廣泛的是睪丸原位癌，而在北美應(yīng)用更多的是IGCNU這一診斷術(shù)語。缺乏統(tǒng)一的術(shù)語命名明顯造成了病理醫(yī)師和臨床醫(yī)師對這一概念認(rèn)識和理解的混淆。同時，這些診斷術(shù)語不可避免的存在一些缺陷，并不能很好的反映睪丸前驅(qū)病變的本質(zhì)特征。原位癌和上皮內(nèi)腫瘤通常用來描述上皮性腫瘤的前驅(qū)病變，而睪丸生精細(xì)胞為非上皮來源的組織；IGCNU中的未分類型這一名稱的指代意義并不明確，是未分化還是分化不明確還是指其它，不僅不能很好的反應(yīng)疾病的本質(zhì)同時還會造成更多理解上的混亂。基于此，新版分類經(jīng)過長期的討論對睪丸生殖細(xì)胞腫瘤的前驅(qū)病變正式引入原位生殖細(xì)胞腫瘤(germ cell neoplasia in situ, GCNIS)這一統(tǒng)一的診斷術(shù)語[23]。GCNIS中的“原位”特指腫瘤細(xì)胞局限于生精小管內(nèi)的基膜與支持細(xì)胞之間(即生精細(xì)胞微環(huán)境內(nèi))，GCNIS的病變細(xì)胞通常呈線狀排列于小管的基膜之上，具有與浸潤性精原細(xì)胞瘤相似的細(xì)胞學(xué)和免疫表型特征。GCNIS在命名上即已經(jīng)明確與小管內(nèi)生殖細(xì)胞腫瘤的區(qū)別，后者主要是小管內(nèi)的精原細(xì)胞瘤和小管內(nèi)的胚胎性癌，與GCNIS局限于生精細(xì)胞微環(huán)境內(nèi)不同，小管內(nèi)生殖細(xì)胞腫瘤通常充滿整個生精小管，其內(nèi)無支持細(xì)胞存在。小管內(nèi)生殖細(xì)胞腫瘤大多數(shù)是浸潤性生殖細(xì)胞腫瘤于小管內(nèi)生長的表現(xiàn)，偶爾單獨(dú)存在時可能是介于GCNIS與浸潤性生殖細(xì)胞腫瘤之間的一種過渡狀態(tài)。GCNIS還需與小管內(nèi)成熟阻滯的生殖細(xì)胞相鑒別，生殖細(xì)胞成熟阻滯可導(dǎo)致GCNIS的形成，但并非一成不變，而GCNIS不經(jīng)治療幾乎總會演化為浸潤性生殖細(xì)胞腫瘤，因此，兩者鑒別具有重要的臨床意義。與GCNIS相比，浸潤性生殖細(xì)胞腫瘤中成熟阻滯的生殖細(xì)胞分布通常更彌漫，常見脫離生精細(xì)胞微環(huán)境于管腔中央分布，細(xì)胞學(xué)上常見雙核表現(xiàn)，缺乏GCNIS豐富的透明胞質(zhì)和明顯的核仁。免疫表型上兩者均表達(dá)OCT3/4和胎盤堿性磷酸酶，GCNIS彌漫表達(dá)CD117而成熟阻滯的生殖細(xì)胞不表達(dá)。

4.2 浸潤性生殖細(xì)胞腫瘤的分類變化 舊版分類中睪丸生殖細(xì)胞腫瘤的分類主要是基于形態(tài)學(xué)特征，根據(jù)腫瘤是單一組織學(xué)構(gòu)成還是多種組織學(xué)構(gòu)成而分類。但近年來，隨著對睪丸生殖細(xì)胞腫瘤組織發(fā)生學(xué)的研究和認(rèn)識不斷地深入，特別是認(rèn)識到青春期前和青春期后發(fā)生的形態(tài)學(xué)幾乎相似的腫瘤可具有完全不同的分子遺傳學(xué)特點(diǎn)和臨床表現(xiàn)之后，病理醫(yī)師對舊版分類的合理性提出了廣泛的質(zhì)疑。新版分類主要根據(jù)腫瘤是否起源于GCNIS分為兩大類：即起源于GCNIS的生殖細(xì)胞腫瘤和與GCNIS無關(guān)的生殖細(xì)胞腫瘤(圖1)。與GCNIS相關(guān)的生殖細(xì)胞腫瘤具有相似的流行病學(xué)特點(diǎn)，共同的遺傳學(xué)特征即12號染色體短臂的遺傳物質(zhì)擴(kuò)增(主要是等臂的短臂染色體)和組織形態(tài)學(xué)背景(生精小管萎縮、基膜增厚伴玻璃樣變性、間質(zhì)增寬伴纖維化、精子發(fā)育障礙、微鈣化形成等)。與GCNIS無關(guān)的生殖細(xì)胞腫瘤則明顯是一組異質(zhì)性腫瘤，其中所謂的“精母細(xì)胞性精原細(xì)胞瘤”目前認(rèn)為是與經(jīng)典的精原細(xì)胞瘤完全無關(guān)的腫瘤，主要是與GCNIS無關(guān)，因此在新版分類中從精原細(xì)胞瘤亞型中分出并歸入與GCNIS無關(guān)的生殖細(xì)胞腫瘤范疇內(nèi)，且更名為“精母細(xì)胞性腫瘤”，以進(jìn)一步強(qiáng)調(diào)其與精原細(xì)胞瘤的區(qū)別。畸胎瘤和卵黃囊瘤均可分別起源于GCNIS或與之無關(guān)，與GCNIS相關(guān)和無關(guān)的卵黃囊瘤和畸胎瘤在形態(tài)學(xué)上可能非常相似，但在組織發(fā)生以及生物學(xué)進(jìn)程上完全不同，因此在新版分類中，起源于GCNIS的卵黃囊瘤和畸胎瘤由于絕大多數(shù)發(fā)生于成年人因而分別命名為青春期后型卵黃囊瘤和畸胎瘤，與GCNIS無關(guān)的由于大多數(shù)發(fā)生于兒童因而分別命名為青春期前型卵黃囊瘤和畸胎瘤。值得注意的是，盡管分類如此，仍然有少數(shù)例外，如青春期前型的畸胎瘤和卵黃囊瘤有少數(shù)可發(fā)生于青春期后患者，而青春期后型的畸胎瘤和卵黃囊瘤亦可有少數(shù)發(fā)生于青春期前患者。青春期前型的卵黃囊瘤大多數(shù)單獨(dú)發(fā)生，少數(shù)與畸胎瘤并存，大多數(shù)為臨床Ⅰ期，生物學(xué)行為低度惡性；而青春期后型卵黃囊瘤極少單獨(dú)發(fā)生，大多數(shù)為混合性生殖細(xì)胞腫瘤的一部分，生物學(xué)行為高度惡性，常見復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。青春期前型畸胎瘤絕大多數(shù)為良性，而青春期后型畸胎瘤幾乎總是惡性。

新版分類明確了青春期前型畸胎瘤的亞型，包括表皮樣囊腫、皮樣囊腫以及類癌(高分化神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤)。在舊版分類中，睪丸滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤分為絨毛膜癌和非絨毛膜癌性滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤，在新版分類中，后者進(jìn)一步分為胎盤部位滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤(placental site trophoblastic tumor, PSTT)、上皮樣滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤(epithelioid trophoblastic tumor, ETT)以及侵襲性較弱的囊性滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤(cystic trophoblastic tumor, CTT)[24-25]。

圖1 2016年WHO睪丸生殖細(xì)胞腫瘤分類

5 陰莖腫瘤WHO分類的主要變化和進(jìn)展

陰莖發(fā)生的上皮性腫瘤絕大多數(shù)起源于龜頭、冠狀溝以及包皮被覆黏膜的鱗狀細(xì)胞癌。新版分類根據(jù)腫瘤與HPV的相關(guān)性將陰莖鱗狀細(xì)胞癌分為兩大類：HPV相關(guān)性亞型和非HPV相關(guān)性亞型。HPV相關(guān)性亞型包括較常見的基底樣鱗狀細(xì)胞癌、濕疣樣鱗狀細(xì)胞癌，少見的基底-濕疣樣混合性鱗狀細(xì)胞癌、乳頭-基底樣鱗狀細(xì)胞癌、透明細(xì)胞性鱗狀細(xì)胞癌，以及非常罕見的淋巴上皮瘤樣癌和髓樣鱗狀細(xì)胞癌?；讟喻[狀細(xì)胞癌高度侵襲性，常見淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，而濕疣樣鱗狀細(xì)胞癌侵襲性相對較弱，罕見淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。非HPV相關(guān)性亞型主要是普通型鱗狀細(xì)胞癌，其它還包括假增生性鱗狀細(xì)胞癌、腺樣型鱗狀細(xì)胞癌、疣狀鱗狀細(xì)胞癌、隧道型鱗狀細(xì)胞癌、乳頭狀鱗狀細(xì)胞癌、腺鱗癌以及肉瘤樣癌。假增生性鱗狀細(xì)胞癌主要發(fā)生于老年男性，常伴發(fā)硬化性苔蘚，組織學(xué)上類似于假上皮瘤樣增生[26]。腺樣型鱗狀細(xì)胞癌，組織學(xué)上類似于腺癌，生物學(xué)上表現(xiàn)為侵襲性。疣狀鱗狀細(xì)胞癌為一種從不轉(zhuǎn)移的低級別亞型；隧道型鱗狀細(xì)胞癌罕見，認(rèn)為是疣狀鱗狀細(xì)胞癌的變異型，組織學(xué)上呈現(xiàn)為迷路樣的生長方式，生物學(xué)上為低級別，無轉(zhuǎn)移潛能[27]。肉瘤樣鱗狀細(xì)胞癌高度侵襲性，預(yù)后差。

陰莖癌的組織學(xué)分級分為3級，分別為高分化(1級)：腫瘤細(xì)胞形態(tài)學(xué)上類似于正常的鱗狀細(xì)胞，呈不規(guī)則巢團(tuán)狀生長，間質(zhì)稀少；低分化(3級)：瘤細(xì)胞多形性，核深染，常見核分裂，組織學(xué)上呈小巢狀浸潤性生長伴有明顯的間質(zhì)反應(yīng)，角化不明顯；中分化(2級)：形態(tài)學(xué)上介于1級和3級之間。前驅(qū)病變陰莖上皮內(nèi)腫瘤(penile intraepithelial neoplasia, PeIN)同樣分為HPV相關(guān)性和非HPV相關(guān)性，前者包括基底樣和濕疣樣以及混合的基底-濕疣樣型PeIN，后者稱為分化型PeIN。這一分類方法與肛管和女性外陰上皮內(nèi)腫瘤的分類基本相似[28]。

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時間：2017-2-27 10:14

http://kns.cnki.net/kcms/detail/34.1073.R.20170227.1014.002.html

1浙江省人民醫(yī)院病理科、2泌尿外科，杭州 3100143浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院病理科，杭州 310003

趙 明，男，碩士，主治醫(yī)師。Tel: (0571)85893289， E-mail: zhaomingpathol@163.com 滕曉東，男，碩士，主任醫(yī)師，通訊作者。E-mail: teng1723@163.com

R 737.1

A

1001-7399(2017)02-0119-06

10.13315/j.cnki.cjcep.2017.02.001

接受日期：2016-10-25