右美托咪定對(duì)體外循環(huán)心臟瓣膜置換術(shù)患者術(shù)后認(rèn)知功能障礙的影響

何慶標(biāo)+黃威+王育明+孫振中+詹長(zhǎng)春

摘 要 目的：探討右美托咪定（DEX）對(duì)體外循環(huán)（CPB）心臟瓣膜置換術(shù)患者術(shù)后認(rèn)知功能障礙（POCD）的影響。方法：選擇擇期CPB下心臟瓣膜置換術(shù)患者90例，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為DEX組和對(duì)照組各45例。DEX組患者麻醉誘導(dǎo)前給予DEX 0.5 μg/kg負(fù)荷量，然后以0.5 μg/（kg·h）速度持續(xù)輸注至手術(shù)結(jié)束；對(duì)照組患者同樣方式給予等量生理鹽水。分別于麻醉誘導(dǎo)前（T0）、CPB開始后30 min（T1）、CPB結(jié)束（T2）、術(shù)畢（T3）、術(shù)后24 h（T4）和72 h（T5）時(shí)從頸靜脈球部采集血液標(biāo)本檢測(cè)腫瘤壞死因子α（TNF-α）、白細(xì)胞介素-6（IL-6）水平；采用蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估表（MoCA）評(píng)分于術(shù)前l(fā) d及術(shù)后3 d、7 d評(píng)估患者的認(rèn)知功能。結(jié)果：與T0比較，2組患者T1～T5時(shí)血漿TNF-α、IL-6水平均明顯升高（P<0.05）；與對(duì)照組比較，DEX組T1～T5時(shí)TNF-α、IL-6水平均明顯降低（P<0.05）；2組患者術(shù)后3 d、7 d MoCA評(píng)分低于術(shù)前1 d（P<0.05），DEX組術(shù)后3 d、7 d MoCA評(píng)分均高于對(duì)照組（P<0.05）。DEX組POCD發(fā)生率較對(duì)照組下降（P<0.05）。結(jié)論：在麻醉誘導(dǎo)前給予DEX 0.5 μg/kg負(fù)荷量及術(shù)中0.5 μg/（kg·h）維持，可在一定程度上抑制CPB心臟瓣膜置換術(shù)患者中樞炎癥反應(yīng)，改善術(shù)后認(rèn)知功能，降低POCD發(fā)生率。

關(guān)鍵詞 右美托咪定 體外循環(huán) 心臟瓣膜置換術(shù) 術(shù)后認(rèn)知功能障礙

中圖分類號(hào)：R654.2； R971.3 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：B 文章編號(hào)：1006-1533（2017）05-0018-03

Effect of dexmedetomidine on postoperative cognitive dysfunction in patients undergoing cardiac valve replacement with CPB

HE Qingbiao*， HUANG Wei， WANG Yuming， SUN Zhenzhong， ZHAN Changchun（Department of Anesthesiology， Armed Police Hospital， Guangzhou 510507， China）

ABSTRACT Objective： To investigate the effects of dexmedetomidine on postoperative cognitive dysfunction （POCD） in patients undergoing cardiac valve replacement with CPB.Methods： Ninety patients were randomly divided into a control group and a DEX group with 45 cases each. DEX was administered to the patients in DEX group with a loading dose of 0.5μg/kg before induction of anesthesia， followed by maintenance dose of 0.5 μg/（kg·h） while with the same dose of normal saline instead in the control group. Venous blood samples were collected from jugular bulb catheter before incision （T0）， at 30 min after beginning of CBP （T1）， the end of CBP （T2） and operation （T3）， and 24 h （T4）， 48 h （T5） after operation and serum concentrations of TNF-α and IL-6 were determined. The cognitive function was evaluated by MoCA on one day before operation and the third and seventh days after operation. Results： The serum concentrations of TNF-α and IL-6 in two groups at T1～T5 were significantly higher than those at T0 （P<0.05） and were significantly lower in DEX group than in the control group （P<0.05）. MoCA scores on the third and seventh days after operation were lower than one day before operation in both groups and were higher in the DEX group than in the control group （P<0.05）. The incidence of POCD was lower in the DEX group than in the control group （P<0.05）. Conclusion： DEX with a loading dose of 0.5 μg/kg followed by maintenance dose of 0.5 μg/（kg·h） can inhibit the central inflammatory response， improve POCD and reduce the incidence of POCD in cardiac surgery with CPB.

KEY WORDS dexmedetomidine； cardiopulmonary bypass； cardiac valve replacement； postoperative cognitive dysfunction

體外循環(huán)（cardiopulmonary bypass， CPB）心臟手術(shù)目前被公認(rèn)為是術(shù)后認(rèn)知功能障礙（postoperative cognitive dysfunction， POCD）發(fā)生率最高的手術(shù)，發(fā)生率高達(dá)30%～48%[1]。POCD病因復(fù)雜，迄今尚未明確，目前普遍認(rèn)為中樞炎癥反應(yīng)是POCD發(fā)病的主要原因之一。右美托咪定（dexmedetomidine， DEX）是一種高選擇性α2腎上腺素能受體激動(dòng)劑，具有鎮(zhèn)靜、抗交感神經(jīng)興奮性作用，并有抑制炎癥因子釋放等抗炎作用[2]。因此，本研究將DEX應(yīng)用于CPB心臟瓣膜置換術(shù)，通過觀察圍術(shù)期MoCA評(píng)分及TNF-α、IL-6水平的變化，進(jìn)而探討其對(duì)POCD發(fā)生的影響。

1 對(duì)象與方法

1.1 一般資料

本研究獲本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患者及家屬均簽署知情同意書。選擇2016年1月至2016年10月在我院心胸外科擇期行體外循環(huán)瓣膜置換術(shù)的患者90例，年齡40～60歲，平均（50±10）歲，體重指數(shù)18～28 kg/m2，ASA分級(jí)Ⅱ或Ⅲ級(jí)，NYHA分級(jí)Ⅱ或Ⅲ級(jí)。將其按隨機(jī)數(shù)字表法分為DEX組和對(duì)照組，每組45例。排除標(biāo)準(zhǔn)為：①術(shù)前蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估（MoCA）評(píng)分<26分；②肝腎功能異?；颊?；③有糖尿病病史；④有神經(jīng)系統(tǒng)病史，如一過性腦缺血發(fā)作、腦出血、腦梗死、腦外傷等；⑤有精神疾患或長(zhǎng)期服用鎮(zhèn)靜劑或抗抑郁藥史；⑥無法配合完成認(rèn)知功能測(cè)試的患者。

1.2 麻醉及CPB方法

麻醉前30 min肌肉注射嗎啡10 mg。入室后監(jiān)測(cè)心率、心電圖和脈搏氧飽和度，開放外周靜脈通路。局麻下行左側(cè)橈動(dòng)脈穿刺置管，監(jiān)測(cè)有創(chuàng)血壓。DEX組患者麻醉誘導(dǎo)前給予DEX 0.5 μg/kg，然后以0.5 μg/（kg·h）速度持續(xù)輸注至手術(shù)結(jié)束；對(duì)照組患者給予等量生理鹽水。麻醉誘導(dǎo)：靜脈注射咪達(dá)唑侖0.1～0.5 mg/kg、舒芬太尼0.4～0.6 μg/kg和依托咪酯0.3 mg/kg，待患者睫毛反射消失后靜脈注射維庫溴銨0.15～0.2 mg/kg，氣管插管后機(jī)械通氣。氣管插管后于右側(cè)鎖骨下靜脈置入雙腔中心靜脈導(dǎo)管監(jiān)測(cè)中心靜脈壓及泵注血管活性藥，于右側(cè)頸內(nèi)靜脈逆行置入單腔中心靜脈導(dǎo)管至頸靜脈球部用于取血液檢測(cè)標(biāo)本。麻醉維持采用吸入1%～2%七氟醚，靜脈持續(xù)輸注異丙酚1～2 mg/（kg·h）、瑞芬太尼2～4 μg/（kg·h）和維庫溴銨0.05～0.10 mg/（kg·h），術(shù)中腦電雙頻指數(shù)維持于40～55。術(shù)中酌情使用多巴胺、多巴酚丁胺、腎上腺素、硝酸甘油、硝普鈉、米力農(nóng)等血管活性藥物以維持循環(huán)穩(wěn)定。術(shù)畢送回ICU，術(shù)后24 h連續(xù)監(jiān)測(cè)心率、心電圖、脈搏氧飽和度和有創(chuàng)血壓。

CPB均采用膜式氧合非搏動(dòng)性灌注，動(dòng)脈端裝有微栓過濾器，灌注流量2.2～2.4 L/（min·m2）。轉(zhuǎn)流期間維持MAP 50～90 mmHg。冷血高鉀停搏液停跳心臟，心包置冰以保護(hù)心肌。CPB期間用a穩(wěn)態(tài)處理電解質(zhì)酸堿狀態(tài)，維持酸堿平衡，血流降溫至鼻咽溫32 ℃左右，降溫速度為0.5～1.0 ℃/min，復(fù)溫速度控制在1 ℃/（4～5）min。

1.3 觀察指標(biāo)

分別于麻醉誘導(dǎo)前（T0）、CPB開始后30 min（T1）、CPB結(jié)束（T2）、術(shù)畢（T3）、術(shù)后24 h（T4）和72 h（T5）時(shí)等6個(gè)時(shí)間點(diǎn)從頸靜脈球部采集血液標(biāo)本5 ml，3 000 r/min，離15 min，離心半徑10 cm，分離血清，置于-20℃的冰箱中保存待測(cè)。采用免疫夾心雙抗酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）測(cè)定血清TNF-α、IL-6水平（試劑盒由上海滬尚生物科技公司提供）。為排除CPB時(shí)血液稀釋對(duì)檢測(cè)結(jié)果的影響，所有數(shù)據(jù)采用校正值，即實(shí)測(cè)值=術(shù)前紅細(xì)胞壓積/采樣時(shí)紅細(xì)胞壓積。

1.4 認(rèn)知功能評(píng)估

于術(shù)前1 d及術(shù)后3 d、7 d采用MoCA評(píng)分評(píng)估患者認(rèn)知功能，MoCA包括視空間、執(zhí)行、命名、注意力、抽象、延遲記憶和定向力，總分30分。MoCA評(píng)分結(jié)果>26分為無認(rèn)知功能障礙，評(píng)分≤26分為有認(rèn)知功能障礙，≤23分診斷為POCD[3]。記錄術(shù)后3 d、7 d POCD的發(fā)生情況。為減少誤差，MoCA評(píng)分由同一名心理醫(yī)師完成。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 一般資料

兩組患者年齡、性別、受教育年限、ASA分級(jí)、手術(shù)時(shí)間、出血量等一般資料比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05，表1）。

2.2 不同時(shí)點(diǎn)TNF-α、IL-6水平

與T0比較，兩組患者T1～T5時(shí)血漿TNF-α、IL-6水平均明顯升高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；與對(duì)照組比較，DEX組T1～T5時(shí)TNF-α、IL-6水平均明顯降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05，表2）。

2.3 MoCA 評(píng)分

兩組患者術(shù)前認(rèn)知功能評(píng)分差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；兩組患者術(shù)后3 d 、7 d 的MoCA評(píng)分低于術(shù)前1 d，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；DEX組術(shù)后3 d 、7 d MoCA評(píng)分均高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05，表3）。

2.4 POCD發(fā)生率

DEX組患者術(shù)后3 d、7 d POCD發(fā)生率分別為15.6%（7/45）、8.9%（4/45），對(duì)照組患者比較術(shù)后3 d、7 d POCD發(fā)生率分別33.3%（15/45）、20.0%（9/45），DEX組POCD發(fā)生率顯著低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。

3 討論

CPB心臟手術(shù)患者POCD的發(fā)生與年齡、性別、受教育年限、ASA分級(jí)、手術(shù)時(shí)間、出血量等多種因素有關(guān)。本研究中兩組患者上述各方面情況均類似，可保證結(jié)果具有可比性。

POCD是心臟術(shù)后常見的并發(fā)癥，主要表現(xiàn)為大腦功能紊亂而導(dǎo)致的包括定向、思維、記憶、注意力、結(jié)構(gòu)能力、語言理解和表達(dá)及應(yīng)用等認(rèn)知能力的下降。POCD不但影響疾病的恢復(fù)，延長(zhǎng)住院時(shí)間，而且給家庭和社會(huì)帶來沉重的負(fù)擔(dān)[4]。由于其受多種因素的影響，其病因及發(fā)病機(jī)制仍不很清楚。近年來，越來越多的證據(jù)顯示其發(fā)病機(jī)制與中樞炎癥機(jī)制關(guān)系密切[5]。多項(xiàng)研究證實(shí)，手術(shù)創(chuàng)傷越大，手術(shù)侵襲范圍越廣，體內(nèi)炎癥反應(yīng)越重，腦內(nèi)促炎因子如TNF-α、IL-6表達(dá)越會(huì)增加，患者越易出現(xiàn)POCD[6]。其原因可能是促炎因子激活小膠質(zhì)細(xì)胞及抑制海馬區(qū)神經(jīng)形成，從而損害突觸的可塑性和神經(jīng)功能障礙的修復(fù)，使認(rèn)知功能下降。據(jù)報(bào)道腦靜脈血液中的促炎因子如TNF-α、IL-6水平可反映中樞炎癥反應(yīng)的程度，其中IL-6與POCD的相關(guān)性最大[7]。

右美托咪定是一種高效的α2腎上腺素受體激動(dòng)劑，可通過血腦屏障，具有鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛和抗焦慮作用，是臨床上應(yīng)用廣泛的麻醉輔助藥[8]。本研究發(fā)現(xiàn)兩組患者促炎因子TNF-α、IL-6水平在CPB開始后即增高，于CPB結(jié)束后達(dá)峰值，術(shù)后3d仍高于術(shù)前，說明CPB心臟手術(shù)可引起強(qiáng)烈的中樞炎癥反應(yīng)，該反應(yīng)至少持續(xù)至術(shù)后3 d，其原因可能與CPB材料與血液接觸及手術(shù)刺激、腦缺血再灌注損傷、腦微血管栓塞等因素有關(guān)。另外，DEX組TNF-α、IL-6水平在CPB開始后各點(diǎn)雖高于術(shù)前，但均明顯低于同時(shí)點(diǎn)對(duì)照組，說明DEX能有效抑制中樞炎癥反應(yīng)。其機(jī)制可能與其調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞和單核細(xì)胞釋放炎性細(xì)胞因子，通過降低炎性細(xì)胞的趨化性，提升細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)，產(chǎn)生抗炎作用，還可能與其在中樞交感神經(jīng)系統(tǒng)中的作用及抑制TOLL樣受體-4炎癥通路等有關(guān)[9]。

POCD診斷尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，目前主要依據(jù)神經(jīng)心理學(xué)測(cè)定進(jìn)行評(píng)估，較常用的工具是簡(jiǎn)明精神狀態(tài)量表和MoCA評(píng)分。本研究采用的MoCA評(píng)分包括10種以上不同語言和不同文化的版本，本研究采用的是北京版，適于更廣的年齡層次和教育水平，與簡(jiǎn)明精神狀態(tài)量表相比具有更高的敏感性和特異性[10]。本研究結(jié)果顯示，兩組患者術(shù)后3d（即T5）時(shí)TNF-α、IL-6水平均高于T0時(shí)，而MoCA評(píng)分則低于術(shù)前，POCD發(fā)生率分別為15.6%和33.3%，說明促炎因子的升高可引起認(rèn)知功能下降進(jìn)而引起POCD的發(fā)生。此外，本研究還發(fā)現(xiàn)，DEX組術(shù)后3 d、7 d MoCA評(píng)分高于對(duì)照組（P<0.05），術(shù)后3d、7d POCD發(fā)生率均低于對(duì)照組（P<0.05），說明DEX可通過抑制中樞炎癥反應(yīng)有效改善CPB心臟瓣膜置換術(shù)患者術(shù)后認(rèn)知功能，明顯降低POCD的發(fā)生。

綜上所述，CPB心臟瓣膜置換術(shù)可導(dǎo)致中樞炎癥反應(yīng)，從而導(dǎo)致患者術(shù)后認(rèn)知功能降低并最終導(dǎo)致部分患者發(fā)生POCD，而在麻醉誘導(dǎo)前給予DEX 0.5 μg/kg負(fù)荷及術(shù)中0.5 μg/（kg·h）維持，可在一定程度上抑制該炎癥反應(yīng)從而改善患者認(rèn)知功能，減少POCD的發(fā)生。

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