黃連堿對(duì)內(nèi)毒素發(fā)熱大鼠解熱作用的PK-PD研究

王 麗，胡櫻凡，童 東，左 芳，魏志成，孟憲麗，王 平

(成都中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院，四川 成都 611137 )

黃連堿對(duì)內(nèi)毒素發(fā)熱大鼠解熱作用的PK-PD研究

王 麗，胡櫻凡，童 東，左 芳，魏志成，孟憲麗，王 平

(成都中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院，四川 成都 611137 )

目的 建立藥動(dòng)學(xué)(PK)-藥效學(xué)(PD)結(jié)合模型來評(píng)價(jià)黃連堿解熱作用的相關(guān)特點(diǎn)。方法 以100 μg·kg-1內(nèi)毒素復(fù)制大鼠炎性熱癥模型，給藥組大鼠尾靜脈注射黃連堿高劑量(3.87 mg·kg-1)或低劑量(1.93 mg·kg-1)后，于不同時(shí)間點(diǎn)測(cè)量大鼠肛溫，并采集血漿樣本后UPLC法測(cè)定血藥濃度。采用Monolix軟件以無協(xié)變量的群體計(jì)算法對(duì)黃連堿血藥濃度與解熱效應(yīng)進(jìn)行PK-PD模型建模、擬合與評(píng)價(jià)。結(jié)果 黃連堿能夠明顯抑制內(nèi)毒素發(fā)熱大鼠的體溫升高，最終PK模型采用二房室線性消除模型、PD模型采用高斯函數(shù)作為體溫改變的輸入函數(shù)，選擇Emax模型聯(lián)結(jié)PK與PD部分。最終模型擬合較優(yōu)，模型擬合所得黃連堿解熱作用EC50為89.7 μg·L-1、Emax為1.88 ℃。結(jié)論 黃連堿對(duì)內(nèi)毒素發(fā)熱大鼠解熱作用強(qiáng)，效價(jià)高，體內(nèi)分布小，消除快。

黃連堿；內(nèi)毒素；解熱；藥動(dòng)學(xué)-藥效學(xué)；靜脈注射；體溫

黃連堿(coptisine，COP)為毛茛科植物黃連中重要有效成分[1-2]，是一類具有季銨基團(tuán)的異喹啉類生物堿，研究表明具有抗菌、抗炎[3-4]等多種活性[5-7]。前期體外抗炎結(jié)果表明黃連堿可劑量依耐性的抑制內(nèi)毒素刺激的炎癥反應(yīng)，為進(jìn)一步明確其在整體動(dòng)物水平的抗炎作用的量效關(guān)系及作用時(shí)間窗，我們采用藥動(dòng)學(xué)(PK)-藥效學(xué)(PD)結(jié)合模型的研究方法，以定量描述黃連堿在內(nèi)毒素(LPS)致炎大鼠體內(nèi)的血藥濃度-藥效作用的關(guān)系。

在細(xì)菌內(nèi)毒素感染過程中，機(jī)體中炎癥因子IL-1β、TNF-ɑ等合成大量增加，使室周器和下丘腦區(qū)域的PGE2合成增加從而使體溫升高[8-11]，并引起全身性炎癥反應(yīng)。因此在藥物抗炎作用研究中，體溫可作為最為直接、最宏觀的藥效評(píng)價(jià)指標(biāo)。PK-PD結(jié)合模型能有效闡述“濃度-時(shí)間-效應(yīng)”三者之間的關(guān)系，能更好地認(rèn)識(shí)體內(nèi)藥物的作用機(jī)制，對(duì)于優(yōu)選臨床給藥方案、療效預(yù)測(cè)等領(lǐng)域具有重要的參考價(jià)值[12]。

1 材料與儀器

1.1 藥品與試劑 黃連堿對(duì)照品(批號(hào)MUST-15011004,純度≥0.9999，成都曼思特生物科技有限公司)；黃連堿注射液(由本實(shí)驗(yàn)室自制，熱源和滲透壓符合要求)；鹽酸小檗堿對(duì)照品(批號(hào)110713-200208 ，中國藥品生物制品檢定所)；內(nèi)毒素(批號(hào)032M4082V，Sigma )；除甲醇、乙腈和甲酸為色譜級(jí)外，其余試劑均為分析純。

1.2 儀器 SHIMADZU UPLC LC-30超高效液相色譜儀；AllegraX-30R Centrifuge高速冷凍離心機(jī)(BECKMAN COULTER)；MTN-2800W氮吹儀(AUTO-SIENCE)；TSO電子體溫計(jì)(豪展醫(yī)療科技有限公司)。

1.3 動(dòng)物 SPF級(jí)SD大鼠，♂，體質(zhì)量(220～240) g，由四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院實(shí)驗(yàn)動(dòng)物研究所提供，動(dòng)物許可證號(hào)SCXK(川) 2013-15。動(dòng)物飼養(yǎng)環(huán)境溫度(24±2)℃，40%～80%濕度，12 h晝夜交替循環(huán)，自由進(jìn)食和給水。所有動(dòng)物在實(shí)驗(yàn)前適應(yīng)飼養(yǎng)環(huán)境3 d，大鼠實(shí)驗(yàn)前3 d每天測(cè)肛溫2次，使其適應(yīng)操作，實(shí)驗(yàn)前12 h禁食不禁水。

2 方法

2.1 色譜條件色譜柱 Agilent Eclipse Plus C8(3.0 mm×150 mm,1.8 μm)；流動(dòng)相：乙腈(A)-0.1%甲酸水溶液(B)；流速：0.7 mL·min-1；紫外檢測(cè)波長：345 nm；梯度洗脫：0～10 min，90%B～60%B；10～20 min，60%B；20～25 min，90%B；進(jìn)樣量80 μL；柱溫40℃。

2.2 血漿預(yù)處理 取50 μL血漿樣品，加入261.0 μg·L-1小檗堿甲醇溶液10 μL，渦旋2 min，加入NaOH(1 mmol·L-1)10 μL溶液，渦旋1 min，加入200 μL乙腈，渦旋2 min，超聲60 s。13 000 r·min-1離心10 min后，上清N2吹干，加入乙腈-0.1%甲酸水溶液(40 ∶60，V/V)100 μL復(fù)溶，13 000 r·min-1離心10 min.取上清為供試品溶液。

2.3 分組與給藥 動(dòng)物實(shí)驗(yàn)前3 d連續(xù)測(cè)試大鼠肛溫，以平均體溫為基礎(chǔ)體溫值，剔除體溫超過38℃或連續(xù)兩次體溫相差大于0.5℃的大鼠，篩選出合格大鼠根據(jù)其基礎(chǔ)體溫和體質(zhì)量隨機(jī)分為模型組、黃連堿高劑量組、黃連堿低劑量組，每組3只動(dòng)物。于實(shí)驗(yàn)前1 h內(nèi)測(cè)肛溫4次，剔除應(yīng)激的高體溫?cái)?shù)值，選取基礎(chǔ)平均值為大鼠的基礎(chǔ)體溫。各組大鼠均尾靜脈注射含100 μg·kg-1LPS無菌生理鹽水溶液，30 min后，高、低劑量組大鼠分別以3.87 mg·kg-1和1.93 mg·kg-1尾靜脈注射黃連堿注射液，模型組大鼠給予等體積的注射劑溶媒。

2.4 藥效學(xué)及藥動(dòng)學(xué)指標(biāo)采集 分別于注射LPS后0.5、1、1.5、2、3、4、5、6、8、12 h測(cè)定肛溫，并在注射LPS后0.667、1、2、4、6、8、12、24 h尾靜脈取血0.3 mL，置于肝素化離心管中，放于37 ℃水浴30 min，于4 ℃、3 500 r·min-1離心15 min后分離血漿，取上清分裝50 μL保存于-80 ℃冰箱中，直至分析。

2.5 數(shù)據(jù)分析 黃連堿濃度和解熱抗炎效應(yīng)與時(shí)間變化關(guān)系使用Monolix version 4.3.3軟件應(yīng)用群體方法分析，PK-PD模型中個(gè)體參數(shù)均假定服從對(duì)數(shù)正態(tài)分布，誤差模型均采用線性比例模型。按照軟件使用說明，低于定量限的濃度點(diǎn)在擬合時(shí)標(biāo)注為LLQ，于擬合時(shí)采用半定量已知加以處理。

2.5.1 PK模型黃連堿體內(nèi)動(dòng)力學(xué)性質(zhì) 通過房室模型描述，即采用一、二、三房室進(jìn)行擬合，以-2對(duì)數(shù)似然值(-2LL)、最小化信息量(AIC)、貝葉斯信息準(zhǔn)則(BIC)為主要擬合優(yōu)度參數(shù)的標(biāo)準(zhǔn)，選擇擬合優(yōu)度最高的PK模型。

2.5.2 PD模型 采用以下微分方程表示[8]造模后大鼠體溫的變化：

dR/dt代表造模后體溫的變化率；表示造模后體溫變化的模擬函數(shù)，比較多種的函數(shù)形式，并結(jié)合觀察LPS致炎后模型組大鼠體溫變化值時(shí)量曲線，最終采用高斯函數(shù)作為模擬函數(shù)。高斯函數(shù)是正態(tài)分布的密度函數(shù)，其函數(shù)方程表示為：

其中a、b、c均為常數(shù)：a代表曲線峰的高度；b代表峰中心位置，c代表峰的半最大值的全寬。對(duì)此PD模型而言，a的生物學(xué)意義可表征為最大體溫升高率，b代表出現(xiàn)最大體溫升高率的出現(xiàn)時(shí)間點(diǎn)，c為最大體溫升高率出現(xiàn)時(shí)間點(diǎn)的標(biāo)準(zhǔn)差。

給藥組大鼠體溫變化由以下方程(3)表示，為黃連堿對(duì)溫度變化的抑制效應(yīng)(COP)帶入上述的微分方程(1)所得。

基于藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)理論，COP可采用線性、對(duì)數(shù)線性、Emax以及SigmodEmax不同的PD模型擬合，分析黃連堿血藥濃度對(duì)內(nèi)毒素大鼠體溫變化的影響。

3 結(jié)果

Fig 1 Time course of mean plasma concentrations fitting results of coptisine

A and B represent pharmacokinetics of coptisine for high dose group and low dose group, respectively(Symbols represent mean observed data, lines represent typical model predictions, and vertical lines represent standard deviations)

Fig 2 Fitting results of rectal △T after lps injection

A、B、C-shows fitting results of body temperature in model group;D、E、F and G、H、I-represent fitting results of body temperature for low dose group and high dose group,respectively. (symbols,mean observations; lines, typical model predictions)

3.2 藥動(dòng)學(xué) 黃連堿PK以二房室模型較優(yōu)，PK-PD總模型擬合的藥時(shí)曲線如Fig 1所示。給予黃連堿注射液10 min后，黃連堿高、低劑量的平均血藥濃度峰值分別為(351.1±97.46) μg·L-1、(97.63±21.53) μg·L-1。

3.3 藥效學(xué) PK-PD總模型擬合的大鼠各個(gè)體體溫變化值曲線如Fig 2所示。各組大鼠造模前平均體溫為(37.33±0.10)℃，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。模型組大鼠于注射內(nèi)毒素(5.5±0.5)h時(shí)，體溫上升的最大值為(38.27±0.30)℃，隨后逐漸下降，于12 h時(shí)測(cè)定的體溫值為(37.43±0.06)℃；黃連堿高、低劑量組分別在注射內(nèi)毒素后的最高體溫值為(37.97±0.35)℃和(38.2±0.26)℃，具有一定的劑量依賴性。

3.4 黃連堿血藥濃度-體溫效應(yīng)的擬合 最終采用Emax函數(shù)表征了黃連堿對(duì)體溫升高的抑制作用，在個(gè)體參數(shù)均為對(duì)數(shù)正態(tài)分布的設(shè)定下，進(jìn)行了無協(xié)變量的群體PK-PD模型擬合，最終模型擬合的AIC值是564.73，BIC值為568.67，-2對(duì)數(shù)似然函數(shù)值(-2LL)為524.73，說明該模型擬合度較精確。所得模型參數(shù)擬合值如Tab 1所示， PK擬合結(jié)果如Fig 1所示，個(gè)體溫度變化擬合結(jié)果如Fig 2所示。

Tab 1 Main fitting parameters of antipyretic effect of coptisine after i.v. in rats on PK-PD models

Precision of the estimates is expressed as relative standard error(r.s.e.),(r.s.e.) is standard error(s.e.) divided by the parameter estimate

4 討論

本研究選取體溫作為藥效學(xué)衡量指標(biāo)，觀察大鼠給藥后不同時(shí)間點(diǎn)的體溫變化與血藥濃度關(guān)系。在進(jìn)行PD建模時(shí)，參照有關(guān)以體溫為PD指標(biāo)的PK-PD建模文獻(xiàn)，比較了線性、線性分段函數(shù)、二次函數(shù)等方法刻畫和表征溫度變化值，但PD模型擬合均較差。分析個(gè)體體溫變化的時(shí)量曲線，發(fā)現(xiàn)其在最初體溫下降段過后均多呈現(xiàn)高斯型變化，因此最終采用了高斯函數(shù)表征了這種體溫變化。最終擬合結(jié)果也表明，對(duì)實(shí)驗(yàn)大鼠的各個(gè)體，在LPS造模后1.5 h的溫度變化擬合較佳，對(duì)前期(Fig 2豎線前時(shí)間點(diǎn))擬合較差。但考慮到黃連堿為0.5 h給藥，其解熱作用主要體現(xiàn)為1.5 h后對(duì)升溫作用的抑制，因此最終的PK-PD模型仍保證了對(duì)藥物濃度與作用的較為精確的刻畫。同時(shí)，高斯函數(shù)各參數(shù)的生理意義在建模也可合理解釋，擬合結(jié)果也表明采用這一函數(shù)計(jì)算的各體溫變化最大值與最大時(shí)也與觀測(cè)結(jié)果一致。

黃連堿解熱作用EC50群體值為89.7 μg·L-1，Emax大小為1.88 ℃,表明黃連堿具有較強(qiáng)的解熱效能和較優(yōu)的效價(jià)強(qiáng)度。本室前期研究表明大黃酸和黃芩苷解熱作用的Emax分別為1.283 ℃[13]和0.56 ℃[14]，黃連堿解熱效能分別是大黃酸和黃芩苷的1.5和3.4倍，表明黃連堿解熱效能明顯優(yōu)于大黃酸和黃芩苷。這一結(jié)果也與相關(guān)的細(xì)胞實(shí)驗(yàn)結(jié)果較為吻合。但同時(shí)注意到，文獻(xiàn)報(bào)道黃連堿口服絕對(duì)生物利用度為8.9%[7]，遠(yuǎn)低于大黃酸和黃芩苷的絕對(duì)生物利用度(23.8%[15]和23.67%[16])。因此，提高一些中藥或復(fù)方中高活性物質(zhì)的生物利用度，可能是改善整體療效的一個(gè)重要研究方向。

研究表明黃連堿LD50約為 7.74 mg·kg-1[17-18]，因此本實(shí)驗(yàn)考察了不同劑量黃連堿給藥的解熱作用，結(jié)果表明1/2 LD50(3.87 mg·kg-1)和1/4 LD50(1.93 mg·kg-1)解熱作用較為明顯，1/8 LD50解熱作用已較差，因此最終實(shí)驗(yàn)采用了1/2和1/4 LD50作用高低劑量。在此劑量下黃連堿靜注后消除速率常數(shù)為0.395 h-1，表明該藥物具有代謝快、機(jī)體內(nèi)保留時(shí)間短等特點(diǎn)，與文獻(xiàn)報(bào)道的黃連堿藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)一致[7]。

綜上所述，本研究建立的PK-PD模型研究結(jié)果表明黃連堿的解熱作用具有效能高和效價(jià)強(qiáng)的特點(diǎn)，提示改善其非血管給藥時(shí)的生物利用度可能是提高相關(guān)中藥療效的重要研究方向。

(致謝：本實(shí)驗(yàn)在成都中醫(yī)藥大學(xué)藥理學(xué)實(shí)驗(yàn)室設(shè)計(jì)并完成研究，衷心感謝本研究室各位同學(xué)、老師在實(shí)驗(yàn)中給予的指導(dǎo)與幫助。)

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Pharmacokinetic-pharmacodynamic study on antipyretic effects of coptisine on endotoxin-induced pyrexia of rats

WANG Li，HU Ying-fan，TONG Dong，ZUO Fang，WEI Zhi-cheng，MENG Xian-li，WANG Ping

(CollegeofPharmacy,ChengduUniversityofTraditionalChineseMedicine,Chengdu611137,China)

Aim To establish the pharmacokinetic-pharmacodynamic(PK-PD) modeling to characterize the antipyretic effects of coptisine, an active component in coptis chinensis on rats. Methods Nine healthy male Sprague-Dawley(SD) rats were randomly divided into three groups, each with three. The rats in the first group were injected intravenously with lipopolysaccharide(LPS,100 μg·kg-1) alone. The second and third group rats were given coptisine high-dose(3.87 mg·kg-1) and coptisine low-dose(1.93 mg·kg-1) by tail vein injection at 30 min after LPS injection, respectively. Body temperature was measured at different time points, and blood samples from tail vein were collected simultaneously. The blood concentration of coptisine was determined by ultra performance liquid chromatography. Monolix software was used to model PK-PD of coptisine mean plasma concentration and temperature effects,by population computation with non-covariates. Besides. the model with advantage was selected by the fitting goodness. Results Coptisine could inhibit body temperature of endotoxin-induced fever in rats significantly. Two-compartment linear elimination model was used to describe the final PK model. Gaussian function, an input function of body temperature changes, which was used to depict PD model, the PK and PD models were connected by the Emax model. At last, the final model was fitted better; the fitting results indicated that the EC50of antipyretic effect of coptisine was 89.7 μg·L-1, and the Emax was 1.88℃.Conclusions Coptisine has a powerful anti-pyretic effect on endotoxin-induced pyrexia of rats with high potency, Lowinvivodistribution and quick clearance.

coptisine；endotoxin；antipyretic；pharmacokinetic-pharmacodynamic；intravenous injection；body temperature

時(shí)間：2017-3-13 8:38

http://kns.cnki.net/kcms/detail/34.1086.R.20170324.1247.040.html

2016-12-10,

2017-01-14

國家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目( No 81274111)

王 麗(1991-)，女，碩士生，研究方向：中藥藥理與毒理學(xué)，E-mail:15228442194@163.com； 王 平(1979-)，男，碩士，副教授，碩士生導(dǎo)師，研究方向：中藥藥代動(dòng)力學(xué)，通訊作者，E-mail:viviansector@aliyun.com

10.3969/j.issn.1001-1978.2017.04.020

A

1001-1978(2017)04-0552-05

R-332；R284.1；R364.5；R364.6；R977.1