二氫槲皮素預(yù)處理對(duì)心肌缺血/再灌注損傷抗氧化作用的影響

盧 寧，韓吉春，任博雪，李德芳，王 博，郝雯瑾，鄭秋生，

(1. 石河子大學(xué)藥學(xué)院，新疆特種植物藥資源教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，新疆 石河子 832002；2.濱州醫(yī)學(xué)院中西醫(yī)結(jié)合學(xué)院，山東 煙臺(tái) 264003)

二氫槲皮素預(yù)處理對(duì)心肌缺血/再灌注損傷抗氧化作用的影響

盧 寧1，韓吉春2，任博雪1，李德芳2，王 博1，郝雯瑾2，鄭秋生1，2

(1. 石河子大學(xué)藥學(xué)院，新疆特種植物藥資源教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，新疆 石河子 832002；2.濱州醫(yī)學(xué)院中西醫(yī)結(jié)合學(xué)院，山東 煙臺(tái) 264003)

目的 探討二氫槲皮素(dihydroquercetin，DDQ)對(duì)大鼠離體心臟缺血/再灌注損傷抗氧化作用的影響。方法 SD大鼠40只，隨機(jī)分為正常組、模型組、二氫槲皮素低劑量組(5 mg·L-1)、二氫槲皮素高劑量組(10 mg·L-1)4組。使用Langendorff 逆行恒壓灌流方式建立離體大鼠心臟I/ R模型。觀察I/R期間DDQ對(duì)左心室舒張壓、左心室收縮壓、室內(nèi)壓最大上升速率、室內(nèi)壓最大下降速率和心率的影響。乳酸脫氫酶(LDH)水平和血清肌酸激酶(CK)的含量均采用酶聯(lián)免疫吸附法進(jìn)行分析，TTC染色法評(píng)價(jià)心肌梗死程度，測(cè)定心肌組織中超氧化物歧化酶(SOD)、還原型谷胱甘肽/氧化型谷胱甘肽(GSH/GSSG)和丙二醛(MDA)含量，HE染色觀察心肌組織學(xué)結(jié)構(gòu)的病變。結(jié)果 與模型組比，DDQ預(yù)處理組能夠明顯改善血流動(dòng)力學(xué)的各項(xiàng)指標(biāo)；DDQ預(yù)處理組可使心肌組織中的SOD和GSH/GSSG的含量明顯增加；CK,LDH和 MDA 的含量明顯降低，同時(shí)降低心肌梗死程度,減輕心肌組織學(xué)病變。結(jié)論 DDQ對(duì)離體大鼠缺血/再灌注損傷具有明顯的保護(hù)作用，此保護(hù)作用可能與DDQ提高氧自由基清除能力，減少氧自由基產(chǎn)生，降低脂質(zhì)過氧化損傷的作用機(jī)制有關(guān)。

二氫槲皮素；抗氧化；心肌缺血/再灌注；離體心臟；心肌梗死；氧自由基

近年來，急性心肌缺血的發(fā)病率不斷上升，已經(jīng)成為影響全球生存率和死亡率的重要原因，臨床上挽救急性心肌缺血病人最有效的方法是迅速恢復(fù)冠脈血供[1]。然而，心臟在再灌過程中會(huì)出現(xiàn)組織、器官功能障礙和結(jié)構(gòu)損傷加重，嚴(yán)重者可轉(zhuǎn)化為不可逆損傷，這種現(xiàn)象稱為心肌缺血/再灌注損傷(myocardial ischemia reperfusion，MIRI)[2]。因此，能否有效防治MIRI是心血管疾病中有待解決的重要問題。

黃酮類化合物是天然強(qiáng)效抗氧化劑，可以減少氧自由基的生成，抑制脂質(zhì)過氧化、保護(hù)生物膜等作用[3]。二氫槲皮素(dihydroquercetin，DDQ)是從落葉松根部提取出的一種多酚類黃酮化合物[4]，具有抗氧化、抗腫瘤、抗輻射、抗病毒[5-7]等多種藥理學(xué)活性。本研究采用 Langendorff 離體灌流模型，檢測(cè)DDQ對(duì)離體大鼠MIRI模型的影響，旨在為DDQ的研究和開發(fā)以及抗心肌缺血藥物的探索提供藥理學(xué)依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 動(dòng)物 SPF級(jí)SD大鼠40只，♂，體質(zhì)量(240±30)g，由新疆醫(yī)科大學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物研究中心提供，實(shí)驗(yàn)動(dòng)物許可證編號(hào): SCXK(新)2011-0003。

1.2 藥品與試劑 DDQ(純度為98%，淡黃色粉末，購于上海士鋒生物科技有限公司，批號(hào)15010710)；水合氯醛(北京索萊寶科技有限公司，批號(hào)811B0215)；K-H液(NaCl 13.8260 g、KCl 0.7068 g、KH2PO40.3210 g、MgCl20.2430 g、NaHCO34.1836 g、Glucose 4.000 g、CaCl20.3300 g,均為市售國產(chǎn)分析純?cè)噭?；2，3，5-三苯基氯化四氮唑(TTC)(北京索萊寶科技有限公司，批號(hào)812F003)；肌酸激酶 (creatine kinase,CK)試劑盒、乳酸脫氫酶(lactic dehydrogenase，LDH)試劑盒、丙二醛(malondialdehyde, MDA)試劑盒、超氧化物歧化酶(superoxide dismutase, SOD)試劑盒、還原型谷胱甘肽/氧化型谷胱甘肽(glutathione/oxidized glutathione, GSH/GSSG) 試劑盒均購于南京建成生物工程研究所。

1.3 方法

1.3.1 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物分組及給藥 健康♂SD大鼠隨機(jī)分為4組：正常組(Control)、模型組(I/R)、DDQ低濃度組(5 mg·L-1)、DDQ高濃度組(10 mg·L-1)，每組10只。正常組：全程用K-H液持續(xù)全心灌注95 min；模型組：K-H液平衡灌注30 min，停灌20 min后，再灌注45 min；DDQ給藥組：K-H液平衡灌注20 min，然后用含有DDQ藥液的K-H液灌注10 min，停灌20 min后，K-H液再灌注45 min。用生物多導(dǎo)記錄儀實(shí)時(shí)記錄整個(gè)缺血/再灌注過程中的血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)。

1.3.2 Langendorff離體心肌缺血/再灌注模型的建立 采用Langendorff造模方法建造大鼠離體心肌缺血/再灌注模型[8]。將大鼠稱重后，腹腔注射肝素鈉 250 U·kg-1抗凝，10%水合氯醛(0.35 g·kg-1)進(jìn)行麻醉。仰臥固定，迅速打開胸腔取出其心臟(連帶較短的主動(dòng)脈血管)，置于預(yù)冷的4 ℃ K-H液中，輕壓幾下，排出心臟內(nèi)的余血，迅速將心臟懸掛在 Langendorff灌流裝置上，使用95% O2和5% CO2混合氣體充分飽和的37 ℃恒溫K-H緩沖液恒壓灌流。

1.4 血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)的檢測(cè) 剪開離體心臟的左心耳， 將自制球囊從左心耳開口處插入左心室，球囊導(dǎo)管連接壓力轉(zhuǎn)換器，用4S AD Instruments生物多導(dǎo)記錄儀檢測(cè)各個(gè)血流動(dòng)力學(xué)參數(shù): 心率(heart rate，HR)、左室舒張壓(left ventricular end-diastolic pressure，LVEDP)、左室收縮壓 (left ventricular systolic pressure，LVSP)、計(jì)算左室的發(fā)展壓(left ventricular developed pressure，LVDP,LVDP=LVSP-LVEDP)、左室壓力最大升高/下降速率(maximum increase/decrease in the velocity of the left intraventricular pressure，±dp/dtmax)[9]。

1.5 冠脈流出液中CK和LDH含量的測(cè)定 在停灌前 1 min，再灌注后20、45 min時(shí)取各組灌流液，凍存于-80 ℃中待測(cè)。用生化試劑盒檢測(cè)各組樣本的活性。相關(guān)操作嚴(yán)格按照LDH和CK測(cè)試盒說明書相關(guān)要求進(jìn)行。

1.6 心肌梗死面積的測(cè)定 待灌流結(jié)束后，取出離體心臟，用PBS沖洗3次，于-80℃極速冷凍10 min后取出，沿著左心室橫切面切成2 mm左右的薄片，放置在1% TTC溶液中，37℃恒溫避光染色30 min，每5 min翻面一次。染色完成后放入4%的多聚甲醛溶液中固定24 h。心臟缺血區(qū)域顯灰白色，正常區(qū)域顯磚紅色[10]。采用 Image proplus 6.0軟件計(jì)算心肌梗死面積百分比(MIS%)=(心肌梗死面積之和/心肌總面積之和)×100%。

Tab 1 Effect of DDQ on cardiac function in rats subjected to I/R(±s，n=10)

*P<0.05，**P<0.01vsI/R group;##P<0.01vscontrol group

Tab 2 Effect of DDQ on levels of CK and LDH in coronary flow of MIRI(±s，n=10)

*P<0.05,**P<0.01vsI/R group;##P<0.01vscontrol group

1.7 心肌組織中SOD活性，MDA的含量，以及GSH/GSSG的比值的測(cè)定 心臟樣本在冰浴情況下，取左心室約0.3 g，按重量體積比為1 ∶9的比例加入預(yù)冷的生理鹽水，在冰浴下進(jìn)行組織勻漿。組織勻漿液按10 000 r·min-1，4℃條件下離心10 min，取上清液待測(cè)。各個(gè)指標(biāo)的測(cè)定均嚴(yán)格按生化試劑盒說明書相關(guān)要求逐步操作。

1.8 常規(guī)組織病理學(xué)檢測(cè) 灌流結(jié)束后，取各組大鼠心臟。用甲醛固定心臟，然后脫水、包埋、切片、切片厚約5 μm，進(jìn)行HE染色，用光學(xué)顯微鏡觀察心肌病理組織形態(tài)學(xué)的變化。

2 結(jié)果

2.1 DDQ對(duì)大鼠離體心臟血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)的影響 如Tab 1所示，大鼠離體心臟缺血/再灌注之后，與Control比較，模型組中LVDP，±dp/dtmax，HR的結(jié)果均明顯下降(P<0.01)。DDQ預(yù)處理組與I/R組進(jìn)行比較，可明顯升高LVDP、±dp/dtmax和HR的數(shù)值，并且高劑量DDQ組(P<0.01)的這種保護(hù)作用比低劑量DDQ組(P<0.05)更加明顯。

2.2 DDQ對(duì)離體心肌梗死面積的影響 TTC染色結(jié)果Fig 1顯示，Control梗死區(qū)域較少，只有心臟切片邊緣存在少許梗死區(qū)域。與Control比較，I/R組心肌梗死面積明顯增多(P<0.01)；與I/R組比較，DDQ預(yù)處理均可明顯減輕心肌梗死面積(P<0.05)，尤其是高劑量DDQ效果最明顯，與I/R組之間差異具有顯著性(P<0.01)。

2.3 DDQ對(duì)離體心臟灌流液中CK和LDH含量的影響 Tab 2顯示，Control中的LDH和CK含量很低，在停灌前10 min、再灌注后20 min、再灌注后40 min各個(gè)時(shí)間點(diǎn)基本保持不變。與Control相比，I/R組再灌注后LDH和CK含量均明顯升高，差異存在顯著性(P<0.01)。與I/R組相比較，DDQ預(yù)處理組在各個(gè)時(shí)間點(diǎn)的LDH和CK含量都明顯降低(P<0.05)，DDQ高劑量組變化更加明顯(P<0.01)。結(jié)果顯示，DDQ預(yù)處理組能夠抑制心肌細(xì)胞損傷所導(dǎo)致的LDH和CK釋放，從而改善心功能。

Fig 1 Effect of DDQ on infarct size of rats subjected to I/R(±s，n=10)

**P<0.01vsI/R group;##P<0.01vscontrol group

2.4 二氫槲皮素對(duì)心肌組織中SOD活性、MDA含量和GSH/GSSG比值的影響 與Control比較，模型組心肌組織中SOD活力和GSH/GSSG的比值明顯降低， MDA含量明顯升高，差異有顯著性(P<0.01)。與I/R比較，DDQ預(yù)處理組中受損心肌組織SOD活力升高，MDA含量降低，GSH/GSSG的比值明顯升高(P<0.01)。表明DDQ預(yù)處理組可提高SOD活力，和GSH/GSSG的比值，降低MDA的含量，從而發(fā)揮其抗氧化作用。

2.5 心肌組織的病理學(xué)改變 HE染色的結(jié)果如Fig 3所示。光鏡下觀察各組動(dòng)物心肌病理顯示，Control組(Fig 3A)心肌細(xì)胞排列整齊、致密，胞質(zhì)著色均勻，胞核清晰，間質(zhì)細(xì)胞無增生，無明顯變性、壞死等改變。I/R組(Fig 3B)心肌細(xì)胞體積增大呈圓形或類圓形，排列紊亂，著色不勻，部分心肌發(fā)生斷裂，核裂解消失，心肌細(xì)胞明顯腫脹。DDQ低劑量組(Fig 3C)肌纖維間出現(xiàn)部分充血水腫明顯，部分心肌發(fā)生斷裂，心肌細(xì)胞少量腫脹。DDQ高劑量組(Fig 3D)心肌損害較I/R組明顯減輕，心肌排列較整齊, 著色相對(duì)均勻，水腫變性減輕，少量心肌發(fā)生斷裂，心肌細(xì)胞稍腫脹。

Fig 2 Effects of DDQ on levels of MDA, SOD and GSH/GSSG in isolated rat hearts subjected to I/R(±s，n=10)

*P<0.05,**P<0.01vsI/R group;##P<0.01vscontrol group

3 討論

大量研究表明，MIRI的發(fā)生可能與氧自由基增多、心肌纖維能量代謝障礙、鈣超載、炎癥反應(yīng)、酸中毒等機(jī)制有關(guān)[11-13]。心肌缺血/再灌注與心功能的變化有著緊密的聯(lián)系；細(xì)胞內(nèi)漏出的CK和LDH等心肌酶也是反映心肌細(xì)胞的損害程度的重要指標(biāo)。本實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，I/R誘導(dǎo)心臟出現(xiàn)功能障礙，并導(dǎo)致心肌梗死。然而，DDQ 處理組可濃度依賴性的提高大鼠離體心臟中LVDP、±dp/dtmax和HR的指標(biāo)，減少心肌梗死面積。同時(shí)，DDQ預(yù)處理組HE染色心肌組織形態(tài)學(xué)損傷也相對(duì)較輕，減少了LDH和CK的漏出量，提示DDQ預(yù)處理可以改善血管通透性及微循環(huán)，增加心輸出量，降低心臟負(fù)荷，提高心肌細(xì)胞膜的穩(wěn)定性，從而改善心肌細(xì)胞的損害程度。氧自由基在心肌缺血損傷的發(fā)生、發(fā)展過程中起著重要的作用。心肌缺血/再灌注過程中，心肌組織發(fā)生氧化還原反應(yīng)，產(chǎn)生大量氧自由基[14]。氧自由基可引起心肌組織脂質(zhì)過氧化反應(yīng)，產(chǎn)生MDA，導(dǎo)致谷胱甘肽過氧化物酶(glutathione peroxidase，GSH-Px)及超氧化物歧化酶(SOD)的活性降低，加重了組織的損傷程度。在本次研究中，我們發(fā)現(xiàn)用DDQ預(yù)處理后，可提高SOD的活性和GSH/GSSG的比值，降低MDA的含量，并且具有良好的劑量效應(yīng)關(guān)系。充分表明DDQ可通過抑制脂質(zhì)過氧化反應(yīng)，清除氧自由基，起到保護(hù)心肌的作用。但是DDQ保護(hù)心肌缺血/再灌注損傷的具體機(jī)制還有待于進(jìn)一步研究。

Fig 3 Myocardium in each group

Hematoxylin and eosin(HE) stain(×200).A：Control;B:I/R;C:DDQ/5 mg·L-1;D:DDQ/10 mg·L-1

綜上所述，DDQ預(yù)處理可以通過多個(gè)方面減輕缺血/再灌注過程中對(duì)心肌組織造成的損傷。一方面明顯恢復(fù)由缺血/再灌注損傷導(dǎo)致的心臟功能抑制，同時(shí)減少心肌酶的釋放，另一方面也降低了心肌細(xì)胞的梗死面積以及心肌組織結(jié)構(gòu)的病變。DDQ的保護(hù)作用機(jī)制可能與其抗氧自由基損傷有關(guān)，本研究為DDQ的臨床應(yīng)用提供研究依據(jù)。

(致謝:本實(shí)驗(yàn)在石河子大學(xué)藥學(xué)院新疆特種植物藥資源教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室和濱州醫(yī)學(xué)院完成， 衷心感謝我的導(dǎo)師鄭秋生教授的幫助與支持， 感謝實(shí)驗(yàn)室同學(xué)們的幫助和鼓勵(lì)!)

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Antioxidation effect of dihydroquercetin pretreatment in isolated rat hearts during myocardial ischemia reperfusion injury

LU Ning1,HAN Ji-chun2,REN Bo-xue1, LI De-fang2,WANG Bo1,HAO Wen-jin2,ZHENG Qiu-sheng1,2

(1.KeyLaboratoryofXinjiangEndemicPhytomedicineResources,PharmacySchool,ShiheziUniversity,ShiheziXinjiang832000,China;2.CollegeofIntegratedTraditionalChineseandWesternMedicine,BinzhouMedicalUniversity,YantaiShandong264003,China)

Aim To investigate the protective effects of dihydroquercetin(DDQ) against myocardial ischemis reperfusion injury(MIRI) in rats.Methods Male Sprague-Dawley rats were randomly divided into 4 groups(n=10):normal,control,I/R model, and I/R model+DDQ(5,10 mg·L-1).This study used an isolated Langendorff rat heart model. The left ventricu-lar developed pressure(LVDP),heart rate(HR) and the maximum rise and fall rate of the left ventricular pressure(±dp/dtmax) were monitored and documented using a physiological recorder. The levels of lactate dehydrogenase(LDH) and creatine kinase(CK) were analyzed using enzyme-linked immunosorbent assay(ELISA). Infarct size was measured using 2,3,5-triphenyltetrazolium chloride staining. The levels of superoxide dismutase(SOD) and malondialdehyde(MDA), as well as the ratio of glutathione/glutathione disulfide(GSH/GSSG) were measured via ELISA. HE staining was used to observe the pathological changes of myocardial tissue.Results Compared with the I/R model group, the I/R model+DDQ groups raised hemodynamic parameters, SOD level, and GSH/GSSG ratio； and reduced the amount of CK, LDH, MDA levels. Moreover, the I/R model+DDQ groups had lower infarct size and pathological changes in myocardial tissue than I/R model group.Conclusion DDQ exertes cardioprotective effects against I/R via improving the oxygen free radical scavenging ability, the inhibition of oxygen free radical and reducing lipid peroxidation.

dihydroquercetin; antioxidant;ischemia/reperfusion; injury isolated heart; miocardial infarction; oxygen free radical

時(shí)間：2017-3-13 8:38

http://kns.cnki.net/kcms/detail/34.1086.R.20170324.1247.018.html

2016-11-07 ，

2016-12-24

新疆特種植物藥物質(zhì)基礎(chǔ)與作用機(jī)制研究創(chuàng)新團(tuán)隊(duì)基金(No 2015BD005)；濱州醫(yī)學(xué)院高層次人才引進(jìn)基金(No BY2014KYQD01) ；濱州醫(yī)學(xué)院科研啟動(dòng)基金 (No BY2014KYQD30)

盧 寧(1992-)，女，碩士生，研究方向：心血管藥理學(xué), Tel:0993-2057005,E-mail:1242845216@qq.com； 鄭秋生(1967-), 男，博士，教授，博士生導(dǎo)師，研究方向：心血管和腫瘤藥理學(xué)，通訊作者，E-mail: zqsyt@sohu.com

10.3969/j.issn.1001-1978.2017.04.009

A

1001-1978(2017)04-0487-06

R-332;R284.1；R322.11；R542.220.22；R977.3