別嘌醇改善果糖誘導(dǎo)的大鼠高尿酸血癥與調(diào)節(jié)腸道葡萄糖轉(zhuǎn)運子表達的關(guān)系研究

陳 剛，賈 萍

(1.重慶市天然藥物研究重點實驗室，重慶工商大學(xué)環(huán)境與資源學(xué)院，重慶 400067；2. 重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合科，重慶 400016)

◇論 著◇

別嘌醇改善果糖誘導(dǎo)的大鼠高尿酸血癥與調(diào)節(jié)腸道葡萄糖轉(zhuǎn)運子表達的關(guān)系研究

陳 剛1，賈 萍2

(1.重慶市天然藥物研究重點實驗室，重慶工商大學(xué)環(huán)境與資源學(xué)院，重慶 400067；2. 重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合科，重慶 400016)

目的 觀察別嘌醇和苯溴馬隆對高果糖飲水誘導(dǎo)的高尿酸血癥(hyperuricemia, HUA)大鼠血尿酸水平、肝臟黃嘌呤氧化酶活性以及腸道果糖轉(zhuǎn)運子(glucose transporter, GLUT)2和5表達的影響。方法 Wistar大鼠連續(xù)飲用10%果糖水8周以制備高尿酸血癥大鼠模型，其中從第5周開始分別給予大鼠灌胃5 mg·kg-1別嘌醇或10 mg·kg-1苯溴馬隆，共4周。磷鎢酸法檢測大鼠血尿酸水平，比色法檢測肝臟XOD活性，Western blot法和免疫組化染色法檢測腸道GLUT2和GLUT5的表達。結(jié)果 別嘌醇明顯降低果糖誘導(dǎo)的HUA大鼠血尿酸水平(P<0.01)和肝臟XOD活性(P<0.01)，減少了HUA大鼠腸道GLUT5的表達(P<0.01)，但對腸道GLUT2的表達無明顯影響。與此同時，苯溴馬隆也明顯降低了果糖誘導(dǎo)的HUA大鼠血尿酸水平(P<0.01)，但對HUA大鼠肝臟XOD活性、腸道GLUT2和GLUT5的表達均無明顯影響。結(jié)論 別嘌醇可明顯降低果糖誘導(dǎo)的HUA大鼠血尿酸水平，其機制與抑制肝臟XOD活性以減少尿酸產(chǎn)生，抑制GLUT5表達以減少腸道果糖轉(zhuǎn)運吸收，最終減少果糖代謝產(chǎn)生尿酸相關(guān)。

別嘌醇；果糖；尿酸；高尿酸血癥；葡萄糖轉(zhuǎn)運子2；葡萄糖轉(zhuǎn)運子5

隨著人們生活水平的提高和飲食結(jié)構(gòu)的改變，高尿酸血癥(hyperuricemia, HUA)發(fā)病率明顯升高[1]。HUA不僅可導(dǎo)致痛風(fēng)，還與肥胖、代謝綜合征、2型糖尿病、高血壓、冠心病、腎病等密切相關(guān)[2-3]，因此如何防治HUA已成為全社會關(guān)注的公共健康課題。近10年來有關(guān)高果糖飲食與HUA高發(fā)病率的關(guān)系備受關(guān)注[4]，學(xué)術(shù)界至今仍爭論不休。高果糖玉米糖漿于1967年問世，此后迅速成為最常用的甜味劑，被廣泛添加到軟飲料、蛋糕、面包等飲料食品中[5]。由于果糖在體內(nèi)代謝過程中會伴隨有大量尿酸的產(chǎn)生，而高果糖玉米糖漿的使用又恰好與HUA高發(fā)病率時期相重疊，因此大多數(shù)學(xué)者支持高果糖飲食與HUA高發(fā)病率呈正相關(guān)[6-8]。

在腸道，果糖的吸收、轉(zhuǎn)運主要受到葡萄糖轉(zhuǎn)運子(glucose transporters, GLUT)2和5的調(diào)節(jié)。人體攝入的果糖通過GLUT5轉(zhuǎn)運入小腸上皮細(xì)胞，然后通過GLUT2擴散入血[9]。由于尿酸產(chǎn)生過多和(或)尿酸排泄不足是HUA的基本病理特征[10]，因此，當(dāng)前臨床治療HUA藥物主要是兩類[11]，一是抑制黃嘌呤氧化酶(xanthine oxidase, XOD)而減少尿酸產(chǎn)生的藥物，如別嘌醇(allopurinol, API)、非布司他；二是促進尿酸排泄的藥物如苯溴馬隆(benzbromarone, BBR)。盡管這兩類藥物降尿酸療效確切，但其對果糖在腸道的轉(zhuǎn)運、吸收入血的影響如何，至今未見報道。為此，本研究應(yīng)用10%果糖飲水誘導(dǎo)的大鼠HUA模型，觀察了別嘌醇和苯溴馬隆對HUA大鼠血尿酸水平、肝臟XOD活性、十二指腸GLUT2和GLUT5表達的影響。

1 材料

1.1 主要試劑 BBR購自德國赫曼大藥廠(產(chǎn)品批號：1304549)；API購自重慶青陽藥業(yè)有限公司(產(chǎn)品批號：120903)；尿酸試劑盒、XOD試劑盒及BCA蛋白測定試劑盒均購自南京建成生物工程研究所；XOD、GLUT2、GLUT5和β-actin抗體均購自Santa Cruz公司；PVDF膜和ECL試劑購自Milipore公司；免疫組織化學(xué)染色試劑盒(二步法)購自北京中杉金橋生物技術(shù)有限公司；其他試劑均為國產(chǎn)分析純。

1.2 主要儀器 Infinite M200型全標(biāo)儀BioTek公司產(chǎn)品；RC24型高速冷凍離心機為Thermo Scientific Sorvall公司產(chǎn)品；Mill-iQ型純水系統(tǒng)為Millipore公司產(chǎn)品；ChemiDoc XRS型成像系統(tǒng)為Bio-Rad公司產(chǎn)品；80i型正置熒光顯微鏡為Nikon公司產(chǎn)品。

1.3 實驗動物 Wistar大鼠，♂，200～220 g，購自重慶醫(yī)科大學(xué)實驗動物中心(動物合格證號：SCXK(渝)2012-0001)。所有動物適應(yīng)性喂養(yǎng)1周后開始實驗。

2 方法

2.1 模型制備與分組給藥 40只Wistar大鼠隨機分成4組，每組10只，分別為對照組、HUA組、API組(5 mg·kg-1)、BBR組(10 mg·kg-1)。對照組給予正常飲水，其他各組均給予10%果糖溶液飲水，連續(xù)飲用8周。從第5周開始分別灌胃給予API和BBR，連續(xù)4周。末次灌胃給藥1 h后，大鼠麻醉處死、取材進行相關(guān)檢測。

2.2 尿酸檢測 大鼠麻醉后心臟取血，4℃靜置過夜，4 000 r·min-1離心20 min，取血清，磷鎢酸法測定大鼠血尿酸水平含量[12]。

2.3 XOD活性檢測 取大鼠肝臟組織于按1 ∶9的比例(W/V)加入生理鹽水在冰浴中充分勻漿，4℃下12 000 r·min-1離心10 min，取上清液，XOD活性檢測與蛋白濃度檢測均依照試劑盒說明書進行。

2.4 Western blot 迅速取出大鼠十二指腸組織，生理鹽水清洗后縱向剪開十二指腸，刮取腸腔黏膜層組織，液氮保存?zhèn)溆谩Ｊ改c黏膜組織總蛋白提取依照文獻進行[13]，簡言之，取組織加入RIPA裂解液和蛋白酶抑制劑在冰浴中充分勻漿，4℃下12 000 r·min-1離心20 min，取上清液。取等量蛋白進行SDS-PAGE電泳，轉(zhuǎn)移蛋白至PVDF膜，5%脫脂奶粉封閉，4℃下與GLUT2或GLUT5及β-actin抗體共同孵育過夜，再與相應(yīng)的二抗在室溫下共同孵育1 h，滴加ECL試劑后成像系統(tǒng)檢測分析信號。

2.5 尿酸轉(zhuǎn)運子表達分析 迅速取出大鼠十二指腸組織，生理鹽水清洗，10%多聚甲醛固定24 h，石蠟包埋組織、切片。切片脫蠟至水，二步法免疫組化檢測按照試劑盒說明書進行。顯微鏡下(400×)分析陽性染色的光密度值，每張切片取5個視野的平均光密度值納入該蛋白表達的統(tǒng)計分析。

3 結(jié)果

3.1 API和BBR對HUA大鼠血尿酸水平的影響 如Tab 1所示，給予10%果糖飲水8周誘導(dǎo)了大鼠血尿酸水平明顯升高，與對照組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)。給藥5 mg·kg-1API治療4周明顯降低了10%果糖誘導(dǎo)升高的大鼠血尿酸水平(P<0.01)。同樣，10 mg·kg-1BBR給藥治療4周也使得10%果糖誘導(dǎo)升高的大鼠血尿酸水平明顯降低(P<0.01)。

1：Control；2：HUA；3：API；4：BBR.GLUT2 protein was tested by Western blot (A) and bar chart represented semi-quantitative analysis of GLUT2 bands by densitometry(B). GLUT2 expression in the small intestine was tested by immunohistochemistry staining and representative results in all groups were presented(C, 200×) and bar charts showed semi-quantitative analysis of positive-stained cells(D).##P<0.01vscontrol group

1：Control；2：HUA；3：API；4：BBR.GLUT5 protein was tested by Western blot(A) and bar chart represented semi-quantitative analysis of GLUT5 bands by densitometry(B). GLUT5 expression in the small intestine was tested by immunohistochemistry staining and representative results in all groups were presented(C, 200×) and bar charts showed semi-quantitative analysis of positive-stained cells(D).##P<0.01vscontrol group.**P<0.01vsHUA group

Tab 1 Effect of API or BBR on uric acid level in serum and XOD activity in liver of fructose-induced HUA rats(±s,n=10)

**P<0.01vscontrol group;##P<0.01vsHUA group

3.2 API和BBR對HUA大鼠肝臟XOD活性的影響 連續(xù)給予8周10%果糖飲水導(dǎo)致大鼠肝臟XOD活性明顯升高，與對照組相比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)，見Tab 1。連續(xù)給予4周5 mg·kg-1API治療后，大鼠肝臟XOD活性明顯降低，與HUA組相比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)，見Tab 1。但是，給予10 mg·kg-1BBR治療后，大鼠肝臟XOD活性與HUA組相比較，差異沒有統(tǒng)計學(xué)意義。

3.3 API和BBR對HUA大鼠十二指腸GLUT2表達的影響 連續(xù)給予8周10%果糖飲水明顯誘導(dǎo)升高了大鼠十二指腸GLUT2蛋白表達水平，與對照組相比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)，見Fig 1。連續(xù)給予4周5 mg·kg-1API或10 mg·kg-1BBR治療后，大鼠十二指腸GLUT2蛋白表達水平與HUA組相比較，差異沒有統(tǒng)計學(xué)意義。

3.4 API和BBR對HUA大鼠十二指腸GLUT5表達的影響 如Fig 2所示，連續(xù)給予8周10%果糖飲水導(dǎo)致了大鼠十二指腸GLUT5蛋白表達水平明顯升高，與對照組相比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)。連續(xù)給予4周5 mg·kg-1API治療使得10%果糖誘導(dǎo)高表達的十二指腸GLUT5表達量明顯減少，與HUA組相比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)。但是，連續(xù)給予10 mg·kg-1BBR治療4周后，大鼠十二指腸GLUT5蛋白表達量與HUA組相比較，差異沒有統(tǒng)計學(xué)意義。

4 討論

本研究應(yīng)用10%果糖溶液飲水誘導(dǎo)的HUA大鼠模型，發(fā)現(xiàn)API和BBR均可明顯降低HUA大鼠血尿酸水平。同時，API還明顯抑制了HUA大鼠肝臟XOD活性和十二指腸GLUT5表達，而BBR對HUA大鼠肝臟XOD活性和十二指腸GLUT5表達均無明顯影響。另外，API和BBR對HUA大鼠十二指腸GLUT2表達均無明顯影響。

近10多年，伴隨著果糖作為甜味劑被廣泛使用，HUA發(fā)病率明顯增高[1]。盡管還有爭論，但是大多數(shù)流行病學(xué)研究提示高果糖消費與HUA發(fā)病率呈正相關(guān)[4]。在肝臟，吸收的果糖被果糖激酶快速代謝成為1-磷酸果糖。此過程消耗了大量的三磷酸腺苷，產(chǎn)生大量一磷酸腺苷和肌苷酸，后兩者代謝生成次黃嘌呤和黃嘌呤，最終在XOD作用下代謝為尿酸[14]。在本研究中，給予10%果糖溶液連續(xù)飲用8周后，大鼠血尿酸水平明顯升高1.45倍；給予臨床治療HUA常用藥物API或者BBR后，大鼠血尿酸水平均明顯降低。由此可見，10%果糖溶液飲水8周可成功誘導(dǎo)大鼠HUA模型，這一結(jié)果與文獻報道基本一致[15]。Lanaspa等[16]報道，給予大鼠10%果糖飲水10 d即可形成HUA和脂肪肝。Carran等[17]發(fā)現(xiàn)，一次性消費600 ml含果糖軟飲料1 h后可使健康人血尿酸升高23 μmol·L-1，且一次性消費335 mL和600 mL含果糖軟飲料的升高尿酸作用無明顯差異。上述研究發(fā)現(xiàn)結(jié)合本實驗結(jié)果再次提示了高果糖飲食與HUA高發(fā)病率密切相關(guān)。

尿酸是嘌呤堿代謝終產(chǎn)物，尿酸產(chǎn)生過多和(或)排泄減少被認(rèn)為是HUA的基本病理特征。肝臟中富含的XOD是黃嘌呤代謝為尿酸的關(guān)鍵限速酶。機體內(nèi)產(chǎn)生的尿酸70%通過腎臟排泄，30%通過消化道排出[10]。基于上述認(rèn)識，抑制XOD活性而減少尿酸產(chǎn)生，或者通過促進尿酸排泄被公認(rèn)為治療HUA的主要手段。臨床常用的降尿酸藥物別嘌醇、非布司他均是XOD抑制劑，而苯溴馬隆則是尿酸排泄促進劑。本研究中，我們發(fā)現(xiàn)10%果糖飲水明顯誘導(dǎo)了大鼠血尿酸水平升高和肝臟中XOD活性增加，提示本模型存在著尿酸產(chǎn)生增加的病理變化。給予別嘌醇治療4周后，HUA大鼠肝臟XOD活性降至對照組大鼠XOD活性相似水平，而BBR治療后肝臟XOD活性無明顯變化，再次證明了API和BBR降低HUA血尿酸水平的不同的藥理機制。

機體攝入的果糖進入腸道后, 通過位于十二指腸上皮細(xì)胞的果糖特異性轉(zhuǎn)運子 GLUT5的作用轉(zhuǎn)運至腸上皮細(xì)胞內(nèi)[18], 然后通過 GLUT2的作用迅速吸收入血，通過門靜脈進入肝臟進行代謝[19]。已發(fā)現(xiàn)多種因素可以影響GLUT2和GLUT5的表達。Davidson等[18]發(fā)現(xiàn)隨著年齡的增長，小腸GLUT5的表達也逐漸增高。有意思的是，晝夜節(jié)律也會影響大鼠GLUT5的表達：光周期的末期GLUT5表達量明顯高于光周期的早期[20]。炎性介質(zhì)腫瘤壞死因子-α可降低家兔果糖的轉(zhuǎn)運和空腸GLUT5的表達[21]。與此同時，葡萄糖、果糖和半乳糖均可上調(diào)大鼠腸道GLUT2的表達[22]。另有研究發(fā)現(xiàn)，在鏈脲佐菌素誘導(dǎo)的糖尿病大鼠模型的腸道和肝臟均出現(xiàn)GLUT2高表達，提示血糖和胰島素水平均可調(diào)節(jié)GLUT2的表達[23]。API和BBR是經(jīng)典的降尿酸制劑，其藥理機制是針對尿酸的產(chǎn)生和排泄，但兩者對GLUT介導(dǎo)的果糖轉(zhuǎn)運和吸收的影響如何至今不甚清楚。本研究發(fā)現(xiàn)，10%果糖飲水8周誘導(dǎo)的HUA大鼠十二指腸GLUT2和GLUT5均出現(xiàn)明顯高表達，提示10%果糖飲水誘導(dǎo)了大鼠腸道對果糖轉(zhuǎn)運和吸收的增強。給予API治療4周后GLUT5表達明顯降低，而BBR治療4周后GLUT5表達并無明顯變化，說明API可減少十二指腸上皮細(xì)胞對果糖的轉(zhuǎn)運，從而最終減少吸收進入血循環(huán)的果糖量，而BBR則無此作用。有意思的是，我們發(fā)現(xiàn)給藥API和BBR后大鼠十二指腸GLUT2表達均無明顯變化，提示API 和BBR對果糖從腸上皮細(xì)胞擴散入血的過程無影響。

綜上所述，本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)API可降低果糖誘導(dǎo)的HUA大鼠血尿酸水平，其機制既與抑制XOD介導(dǎo)的尿酸產(chǎn)生有關(guān)，又與調(diào)控GLUT5介導(dǎo)的果糖轉(zhuǎn)運吸收，最終減少果糖代謝產(chǎn)生尿酸密切相關(guān)。本研究再次印證了高果糖飲食與HUA高發(fā)病率密切相關(guān)的觀點，并從全新角度闡明了API降尿酸作用與其調(diào)節(jié)果糖在十二指腸的轉(zhuǎn)運吸收密切相關(guān)的藥理機制，為擴展API治療高果糖飲食導(dǎo)致的相關(guān)疾病提供了實驗依據(jù)。

(致謝:本實驗均在重慶工商大學(xué)重慶市天然藥物研究重點實驗室完成。感謝該實驗室提供優(yōu)良的實驗室環(huán)境以及先進的實驗設(shè)備，感謝該實驗室孔淑貞博士、殷鐘意高級實驗師給予的技術(shù)支持。)

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Effect of allopurinol on serum level of uric acid and intestinal expression of glucose transporters in rats with fructose-induced hyperuricemia

CHEN Gang1, JIA Ping2

(1.ChongqingKeyLaboratoryofNatureMedicineResearch,CollegeofEnvironmentandResources,ChongqingTechnologyandBusinessUniversity,Chongqing400067,China;2.DeptofCombinationofChineseandWesternMedicine,theFirstAffiliatedHospitalofChongqingMedicalUniversity,Chongqing400016,China)

Aim To investigate the effect of allopurinol and benzbromarone on serum level of uric acid, hepatic xanthine oxidase(XOD) activity and intestinal expression of glucose transporter(GLUT) 2 and 5 in rats with fructose-induced hyperuricemia.Methods Wistar rats were fed with 10% fructose in drinking water for consecutive 8 weeks to induce HUA. Treatment with 5 mg·kg-1allopurinol or 10 mg·kg-1benzbromarone were intragastricly administered from 5～8 weeks. Serum level of uric acid and XOD activity in liver were tested. Expression of GLUT2 and GLUT5 in intestine was analyzed by immunohistochemistry staining and Western blot.Results Treatment with allopurinol or benzbromarone significantly decreased the serum level of uric acid in fructose-induced hyperuricemic rats. At the same time, allopurinol treatment significantly reduced the XOD activity in liver and GLUT5 expression in intestine. Nevertheless, benzbromarone treatment did not show inhibitory effect on hepatic XOD activity and intestinal GLUT5 expression. In addition, neither allopurinol nor benzbromarone showed inhibitory effect on GLUT2 expression in intestine.Conclusions Allopurinol decreases serum level of uric acid in fructose-induced hyperuricemic rats. The mechanism is related to reducing XOD-mediated uric acid production in liver, and decreasing GLUT5-mediated fructose absorption in intestine.

allopurinol; fructose; uric acid; hyperuricemia; glucose transporter 2; glucose transporter 5

時間：2017-3-13 8:38

http://kns.cnki.net/kcms/detail/34.1086.R.20170324.1247.012.html

2016-10-22,

2016-12-18

國家自然科學(xué)基金資助項目(No 81503420)；重慶市教委科學(xué)技術(shù)研究項目(No KJ1400626)；重慶市科委前沿與應(yīng)用基礎(chǔ)研究項目(No cstc2016jcyja0475)

陳 剛(1974-)，男，博士，副教授，研究方向：高尿酸血癥與痛風(fēng)的發(fā)病機制與藥物防治，E-mail：licoricech@ctbu.edu.cn

10.3969/j.issn.1001-1978.2017.04.006

A

1001-1978(2017)04-0469-06

R-332；R343.23；R446.11；R589.7；R589.9