嘌呤受體在神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞間信息傳遞中的作用

盛 璇，李桂林

(南昌大學(xué)醫(yī)學(xué)院生理學(xué)教研室，江西 南昌 330006)

嘌呤受體在神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞間信息傳遞中的作用

盛 璇，李桂林

(南昌大學(xué)醫(yī)學(xué)院生理學(xué)教研室，江西 南昌 330006)

神經(jīng)系統(tǒng)的功能在很大程度上取決于神經(jīng)元-神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞間的信息交流。而神經(jīng)元與神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞間復(fù)雜的信號通路間的相互作用涉及多種信號分子，嘌呤和嘌呤受體在此過程中起著重要作用。長久以來，關(guān)于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的研究主要集中在神經(jīng)元，相比之下神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞主要被作為支持細(xì)胞或在應(yīng)對腦損傷時提供導(dǎo)向作用。最新研究表明，神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞在神經(jīng)系統(tǒng)疾病的發(fā)生發(fā)展中也扮演著重要角色。該文主要闡述嘌呤受體在神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞之間的相互作用及其在神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的作用。

嘌呤受體；嘌呤核苷酸；神經(jīng)元；神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞；信息傳遞；神經(jīng)系統(tǒng)疾病

在神經(jīng)系統(tǒng)中，嘌呤類物質(zhì)三磷酸腺苷(ATP)不僅參與神經(jīng)元-神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞間信號網(wǎng)絡(luò)相關(guān)生理功能的調(diào)控，還能調(diào)節(jié)突觸信號傳遞，影響神經(jīng)細(xì)胞的生長和發(fā)育。有研究表明，神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞釋放的ATP在神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞與神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞及神經(jīng)元與神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞間的交流中起著重要作用[1-2]。而神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞分泌的ATP有時也會引起缺氧或腦損傷等各種病理變化。研究顯示，細(xì)胞死亡時向細(xì)胞外釋放的毫摩爾濃度的ATP，既可激活保護(hù)、再生作用，也可激活傷害機(jī)制[1]。本文對嘌呤受體在神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞間信息傳遞作用及其在神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的作用進(jìn)行綜述。

1 嘌呤受體

1.1 嘌呤受體的提出及其分類 ATP不僅是細(xì)胞內(nèi)能量物質(zhì)，而且可作用于細(xì)胞表面嘌呤受體產(chǎn)生信號傳導(dǎo)作用。ATP作為一種興奮性神經(jīng)遞質(zhì)或調(diào)質(zhì)廣泛存在于外周及中樞神經(jīng)系統(tǒng)[3]。1959年Holton在刺激外周神經(jīng)引起逆行性血管擴(kuò)張時發(fā)現(xiàn)感覺神經(jīng)末梢有三磷酸腺苷(ATP)釋放，首次提示ATP參與感覺神經(jīng)的信息傳遞。Burnstock根據(jù)ATP的實(shí)驗(yàn)結(jié)果提出了“嘌呤能神經(jīng)學(xué)說”，認(rèn)為嘌呤核苷酸/ATP作為一種神經(jīng)遞質(zhì)作用于嘌呤能神經(jīng)[4]；1978年 Burnstock提出了“嘌呤受體(Purinoceptor)”或“嘌呤能受體(Purinergic receptor)”的概念，并將其分為腺苷作用的P1受體和ATP及其類似物作用的P2受體兩大類。P1受體已克隆出A1、A2A、A2B、A34種亞型；P2受體分為P2X(配體門控的非選擇性陽離子通道受體)和P2Y(G-蛋白耦聯(lián)受體)。目前己有7種P2X1-7亞型、8種哺乳動物的P2Y受體亞型(P2Y1、2、4 、6、11、12、13、14)被克隆[5]。

1.2 嘌呤受體在神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞中的表達(dá) P1受體的4種亞型A1、A2A、A2B、A3廣泛表達(dá)于神經(jīng)元、星形膠質(zhì)細(xì)胞、少突膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞。P2X受體亞型(P2X1-7)主要表達(dá)在神經(jīng)元和星形膠質(zhì)細(xì)胞，其中少數(shù)受體亞型也在少突膠質(zhì)細(xì)胞、施萬細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞表達(dá)[3]，從而參與不同的生理過程，如快速突觸傳遞，突觸可塑性和神經(jīng)元-神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞信號的快速傳導(dǎo)。相比之下，P2Y代謝型受體與長時程營養(yǎng)功能相關(guān)。8種P2Y受體亞型中P2Y1、2、4、6與Gq蛋白偶聯(lián)激活磷脂酶C，而P2Y12、13、14與Gi蛋白偶聯(lián)抑制腺苷酸環(huán)化酶而減少細(xì)胞cAMP的生成[6]。大多數(shù)P2Y受體亞型表達(dá)于中樞和周圍神經(jīng)系統(tǒng)中的神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞，參與神經(jīng)元-星形膠質(zhì)細(xì)胞間的雙向聯(lián)系，并在細(xì)胞增殖、分化、遷移和凋亡方面發(fā)揮著重要作用。

中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)元表達(dá)多種嘌呤受體，P2X3受體表達(dá)于中腦突觸末端、脊髓背角和背根神經(jīng)節(jié)；P2X2和P2X4受體廣泛表達(dá)于大腦皮層、海馬、小腦、脊髓和不同腦核團(tuán)；P2X7受體表達(dá)于突觸前末梢和軸突生長錐，在生理和病理?xiàng)l件下影響神經(jīng)元的活動并協(xié)調(diào)小膠質(zhì)細(xì)胞與神經(jīng)元/星形膠質(zhì)細(xì)胞間的反應(yīng)。P2Y1受體主要表達(dá)于神經(jīng)元，而P2Y2受體在中樞神經(jīng)系統(tǒng)各個區(qū)域均有低水平地表達(dá)，P2Y4、P2Y6、P2Y11、P2Y12、P2Y13和P2Y14受體也表達(dá)于不同類型的神經(jīng)元[3,7]。 中樞神經(jīng)系統(tǒng)的膠質(zhì)細(xì)胞表達(dá)不同的嘌呤受體。星形膠質(zhì)細(xì)胞表達(dá)P2X1、P2X2、P2X3、P2X5、P2X7、P2Y1、P2Y2、P2Y4、P2Y6、P2Y12、P2Y14和腺苷A1、A2A、A2B、A3受體。小膠質(zhì)細(xì)胞表達(dá)P2X4、P2X7、P2Y1、P2Y2、P2Y2/4、P2Y6和P2Y12受體。少突膠質(zhì)細(xì)胞表達(dá)P2X7、P2Y1、P2Y2、P2Y4、P2Y6、P2Y11、P2Y13和A1受體。外周神經(jīng)系統(tǒng)的膠質(zhì)細(xì)胞也表達(dá)不同嘌呤受體，如無髓鞘的雪旺氏細(xì)胞表達(dá)A2A、A2B、P2X7、P2Y1、P2Y2受體[7]。

1.3 嘌呤和嘌呤受體在中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞間的作用 在神經(jīng)系統(tǒng)，ATP發(fā)揮包括神經(jīng)元-膠質(zhì)細(xì)胞信號網(wǎng)絡(luò)在內(nèi)的多種生理功能調(diào)節(jié)作用。例如，ATP可調(diào)節(jié)突觸傳遞，并促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞生長、發(fā)育等營養(yǎng)作用。神經(jīng)元突觸前末梢和突觸后膜均可釋放ATP。星形膠質(zhì)細(xì)胞和其他神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞也可釋放ATP。神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞釋放的ATP對神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞之間及神經(jīng)元與神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞間的交流起著重要作用。當(dāng)然，神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞分泌的ATP有時也會導(dǎo)致各種病變，如缺氧或其他類型的腦損傷。

ATP功能多樣性不僅通過嘌呤受體來調(diào)節(jié)，也可通過調(diào)節(jié)細(xì)胞外ATP、ADP、AMP和腺苷(ADO)濃度的核苷酸酶來調(diào)控。這種嘌呤濃度的可調(diào)性使嘌呤系統(tǒng)成為調(diào)節(jié)神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞不同活動的重要機(jī)制。因此，嘌呤系統(tǒng)下調(diào)與神經(jīng)系統(tǒng)病變密切相關(guān)。大量的嘌呤受體和受其調(diào)節(jié)的不同信號通路使該系統(tǒng)異常復(fù)雜，而各種因素之間的特定聯(lián)系拓寬了嘌呤信號系統(tǒng)的功能(見Fig 1)[7]。

Fig 1 The coordinated action of glial and neuronal purinergic receptors and purines in CNS

突觸前膜釋放谷氨酸和ATP。谷氨酸作用于突觸后膜AMPA受體和/或NMDA受體；胞外ATP被降解為ADP和ADO，ATP和ADP可作用于突觸后膜P2X和P2Y受體。細(xì)胞外的ATP及其降解產(chǎn)物ADP和ADO分別作用于突觸前膜的P2X、P2Y和P1(A3)受體。突觸前膜釋放的ATP可通過作用于小膠質(zhì)細(xì)胞P2X7受體促進(jìn)IL-1β釋放，也可通過作用于小膠質(zhì)細(xì)胞P2X4受體引起腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF)的釋放，再作用于疼痛通路神經(jīng)元TrkB受體?；罨男∧z質(zhì)細(xì)胞表達(dá)的P2Y6受體介導(dǎo)受損部位的細(xì)胞吞噬作用。由星形膠質(zhì)細(xì)胞釋放的ATP、谷氨酸和γ-氨基丁酸(GABA)均可通過各自相應(yīng)受體調(diào)節(jié)神經(jīng)元的活動。ATP作用于星形膠質(zhì)細(xì)胞導(dǎo)致其釋放白血病抑制因子(LIF)，LIF通過作用于少突膠質(zhì)細(xì)胞P2Y1受體促進(jìn)其形成髓鞘。少突膠質(zhì)細(xì)胞上的P2X7受體可介導(dǎo)細(xì)胞凋亡而腺苷通過作用于P1受體對細(xì)胞起到保護(hù)作用。星形膠質(zhì)細(xì)胞間可通過ATP和P2Y1受體或鈣波進(jìn)行聯(lián)系。

興奮性化學(xué)突觸的突觸前膜釋放共遞質(zhì)谷氨酸和ATP。谷氨酸作用于突觸后膜AMPA受體和/或NMDA受體；ATP被胞外核苷酸酶降解成ADP和腺苷(ADO)，ATP和ADP可作用于突觸后膜P2X和P2Y受體。反過來，釋放到細(xì)胞外的ATP及其降解產(chǎn)物ADP和腺苷分別作用于突觸前膜的P2X、P2Y和P1(A3)受體調(diào)節(jié)突觸前膜神經(jīng)遞質(zhì)的釋放。靜息狀態(tài)下的小膠質(zhì)細(xì)胞表達(dá)參與神經(jīng)病理性疼痛的P2X4和P2X7受體[8]，突觸前膜釋放的ATP可通過P2X7受體促進(jìn)IL-1β釋放，也可通過P2X4受體引起腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(brain derived neurotrophic factor, BDNF)的釋放。BDNF作用于疼痛通路神經(jīng)元TrkB受體。P2X7和P2Y1受體介導(dǎo)損傷后靜息小膠質(zhì)細(xì)胞的遷移，而在活化的小膠質(zhì)細(xì)胞表達(dá)的P2Y6受體介導(dǎo)受損部位的細(xì)胞吞噬作用。由星形膠質(zhì)細(xì)胞釋放的ATP、谷氨酸和γ-氨基丁酸(GABA)均可通過各自相應(yīng)受體調(diào)節(jié)神經(jīng)元的活動[9]。ATP作用于星形膠質(zhì)細(xì)胞導(dǎo)致其釋放白血病抑制因子(leukemia inhibitory factor, LIF)，LIF通過作用于少突膠質(zhì)細(xì)胞P2Y1受體促進(jìn)其形成髓鞘。少突膠質(zhì)細(xì)胞上的P2X7受體可介導(dǎo)細(xì)胞凋亡，而腺苷通過作用于P1受體對細(xì)胞起到保護(hù)作用[1,3,9]。

2 嘌呤受體參與神經(jīng)系統(tǒng)疾病

神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞上生理性表達(dá)的嘌呤受體功能性下調(diào)參與了中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)的多種病理過程，包括神經(jīng)損傷、精神病和神經(jīng)系統(tǒng)退行性病變，以及神經(jīng)系統(tǒng)功能異常等。

2.1 嘌呤受體與神經(jīng)病理性疼痛 慢性疼痛與神經(jīng)元及其周圍的神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞之間的信息交流有關(guān)。事實(shí)上，神經(jīng)元-神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞通過嘌呤能信號進(jìn)行交流也參與神經(jīng)病理性疼痛。中樞神經(jīng)系統(tǒng)中與疼痛相關(guān)的主要是小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞，而周圍神經(jīng)系統(tǒng)主要是衛(wèi)星膠質(zhì)細(xì)胞(satellite glial cells, SGC)[10]。P2X3受體主要表達(dá)于背根神經(jīng)節(jié)(dorsal root ganglion, DRG)神經(jīng)元，P2X7受體主要表達(dá)于衛(wèi)星膠質(zhì)細(xì)胞[11]。在DRG感覺神經(jīng)元中表達(dá)的P2X3受體和在SGC中表達(dá)的P2X7受體是參與成人DRG中神經(jīng)元-SGC通信的兩個主要受體[12]。研究發(fā)現(xiàn)在DRG中，釋放的ATP可通過P2X7受體激活衛(wèi)星膠質(zhì)細(xì)胞[13]，引起腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor, TNF-α)的釋放并增強(qiáng)鄰近神經(jīng)元P2X3受體介導(dǎo)的反應(yīng)。P2X7受體的激活能夠降低P2X3受體的表達(dá)，從而抑制成年大鼠的異常疼痛行為[11]。

此外，ATP和P2受體在神經(jīng)病理性疼痛中的作用已有廣泛研究。ATP可通過P2X2/P2X3受體產(chǎn)生持久的異常性疼痛。初級感覺神經(jīng)元中P2X3/P2X2/3受體依賴性胞質(zhì)磷脂酶A2(cytosolic phospholipase A2, cPLA2)是神經(jīng)病理性疼痛的關(guān)鍵因素[14]。小膠質(zhì)細(xì)胞P2X4受體誘發(fā)觸覺異常和痛覺過敏并產(chǎn)生疼痛。外周神經(jīng)損傷后，脊髓小膠質(zhì)細(xì)胞P2X4受體免疫反應(yīng)性增強(qiáng)，椎管內(nèi)應(yīng)用P2X4受體拮抗劑可抑制觸覺異常。P2X7受體的激活可促進(jìn)炎癥反應(yīng)和神經(jīng)病理性疼痛；而阻斷P2X7受體可產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用，因?yàn)樽钄郟2X7受體后巨噬細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞釋放的促炎介質(zhì)IL -1β減少，周圍組織或中樞神經(jīng)系統(tǒng)的痛覺傳遞神經(jīng)元的傷害性感受器活性缺失而產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用[14]。此外，IL-1β可暫時增加人星形膠質(zhì)細(xì)胞P2X7受體的表達(dá)和活性，從而形成一個正反饋環(huán)路。

P2Y1受體通過阻斷脊髓背角感覺神經(jīng)元電壓敏感性鈣離子通道，減少DRG神經(jīng)元釋放谷氨酸來降低疼痛程度。P2Y13受體可對抗P2Y1受體的鎮(zhèn)痛效應(yīng)。神經(jīng)病理性疼痛研究最多的P2Y受體就是P2Y12受體，在腰神經(jīng)損傷模型脊髓同側(cè)小膠質(zhì)細(xì)胞中，P2Y12受體mRNA的表達(dá)增加。P2Y12受體的激活可誘導(dǎo)促炎細(xì)胞因子IL-1β和TNF-α的釋放并引發(fā)神經(jīng)病理性疼痛。P2Y12受體對損傷后小膠質(zhì)細(xì)胞快速反應(yīng)時的突起延伸是必需的，P2Y12受體特異性拮抗劑可抑制附著在有髓軸突上的小膠質(zhì)細(xì)胞數(shù)量的增加，防止脫髓鞘以及觸誘發(fā)痛的產(chǎn)生[14]。神經(jīng)病理性疼痛時，小膠質(zhì)細(xì)胞P2X4、P2X7和P2Y12受體的激活可以通過復(fù)雜的神經(jīng)元-神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的相互作用維持痛覺敏感性，而這些受體特異性拮抗劑可減少神經(jīng)病理性疼痛[14]。

2.2 嘌呤受體與阿爾茨海默病 嘌呤受體參與了神經(jīng)退行性疾病，在阿爾茨海默病(Alzheimer disease, AD)患者大腦海馬齒狀回的外層組織中A1受體表達(dá)降低，而額葉皮質(zhì)中A1和A2A受體的表達(dá)增加。AD模型小鼠的β淀粉樣蛋白(amyloid beta protein, Aβ)斑塊周圍P2X7受體表達(dá)上調(diào)，AD患者大腦尤其是有Aβ斑塊的小膠質(zhì)細(xì)胞P2X7受體表達(dá)也上調(diào)[15]。此外，體外培養(yǎng)的人胚胎小膠質(zhì)細(xì)胞暴露在淀粉樣蛋白Aβ1-42肽時P2X7受體水平及Ca2+反應(yīng)均增加，而P2X7受體抑制劑可使其降低。細(xì)胞外ATP可通過P2X7受體改變β淀粉樣肽誘導(dǎo)的巨噬細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞釋放細(xì)胞因子，從而使該受體亞型成為AD相關(guān)神經(jīng)炎癥的重要調(diào)節(jié)因子。小膠質(zhì)細(xì)胞P2X7受體上調(diào)和活性氧(reactive oxygen species,ROS)的產(chǎn)生與Aβ的增加是同步的，并與AD模型的突觸毒性和腦損傷有關(guān)[16]。P2X7受體參與AD是通過AD小鼠模型中Aβ的堆積可被P2X7受體拮抗劑阻斷而證實(shí)。因此，在AD大腦，P2X7受體可通過激活小膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)嘌呤炎癥反應(yīng)。

其他P2嘌呤受體也與AD有關(guān)。Aβ誘導(dǎo)凋亡相關(guān)蛋白介導(dǎo)嚙齒動物神經(jīng)元P2X4受體的降解。P2X4受體水平降低可減少Aβ1-42誘導(dǎo)的神經(jīng)細(xì)胞死亡，而增加神經(jīng)元P2X4受體的表達(dá)可增強(qiáng)Aβ1-42的毒性作用。在大腦小膠質(zhì)細(xì)胞中，P2X4可能具有類似的有助于CNS內(nèi)的神經(jīng)元興奮性的功能。P2Y2受體密度降低與AD患者死后頂葉皮質(zhì)中突觸素免疫反應(yīng)性降低相關(guān)。P2Y1受體出現(xiàn)在AD典型結(jié)構(gòu)中，如神經(jīng)原纖維纏結(jié)、神經(jīng)炎性斑塊和神經(jīng)纖維絲。嘌呤受體也可作用于星形膠質(zhì)細(xì)胞參與AD的病理改變。例如，Aβ25-35激活的星形膠質(zhì)細(xì)胞釋放ATP和谷氨酸可激活神經(jīng)元半通道并導(dǎo)致神經(jīng)損傷[17-18]。

雖然目前還沒有防止和逆轉(zhuǎn)AD的有效方法，但治療可以減緩AD的發(fā)病進(jìn)程并減少AD患者的數(shù)量[18]。嘌呤受體選擇性激動劑和拮抗劑對許多在體和離體的AD動物模型有治療作用。在來自AD患者的死后新皮層和海馬組織中，報道了A1受體與Aβ在老年斑中的共定位[19]。這表明，在人神經(jīng)母細(xì)胞瘤細(xì)胞中，A1受體激活的PKC、p21Ras和ERK1/2，導(dǎo)致可溶性Aβ片段的增加。這些發(fā)現(xiàn)將暗示A1受體存在于Aβ代謝，表明這些受體的激動劑可能用于治療已確立或晚期AD的有用藥物[20]。神經(jīng)元P1受體(A1與A2A)主要是針對促進(jìn)非淀粉樣β淀粉樣前體蛋白(amyloid beta amyloid precursor protein, APP)的處理和防止淀粉樣蛋白誘導(dǎo)的神經(jīng)毒性。P2X和P2Y受體針對神經(jīng)元、小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞調(diào)節(jié)多種治療反應(yīng)，包括減少炎癥和神經(jīng)毒性，提高非淀粉樣APP處理，促進(jìn)抗體的攝取和降解、促進(jìn)神經(jīng)再生[18]。ATP通過P2Y受體的激活和新的蛋白質(zhì)合成，引起缺血性耐受并增強(qiáng)培養(yǎng)的原代皮層神經(jīng)元中存活A(yù)PP的加工，兩種不同的核苷酸受體P2X7和P2Y2調(diào)節(jié)，對α-分泌酶活性具有相反的作用[21]。這表明P2Y2受體的激活劑與P2X7受體拮抗劑的組合可以通過減少淀粉樣蛋白斑而具有有益效果。

2.3 嘌呤受體與癲癇 細(xì)胞外核苷酸和嘌呤受體都參與了癲癇發(fā)作[22]。胞外核苷酸酶在不同癲癇動物模型的海馬區(qū)有著不同程度的表達(dá)和激活，如核苷酸雙磷酸酶2和3及胞外-5′核苷酸酶。細(xì)胞外ATP濃度也會增加并被迅速分解為腺苷。嘌呤受體表達(dá)增加同時發(fā)現(xiàn)不同細(xì)胞外核苷酸酶被激活。事實(shí)上，在癲癇病人的血清中，ATP、ADP、AMP的水解率都明顯增強(qiáng)。部分研究提出增加大腦皮層和海馬A1受體的密度可通過星形膠質(zhì)細(xì)胞釋放谷氨酸降低癲癇發(fā)作的頻率。另一方面，星形膠質(zhì)細(xì)胞也調(diào)節(jié)腺苷在大腦中介導(dǎo)的內(nèi)源性抗驚厥作用。除了腺苷參與癲癇發(fā)作，ATP和ADP也可能參與。

研究表明慢性癲癇發(fā)作大鼠的海馬對ATP的異常反應(yīng)與P2X7受體的表達(dá)上升有關(guān)，提示P2X7受體也參與癲癇發(fā)作。小膠質(zhì)細(xì)胞的P2X7受體上調(diào)可能參與了癲癇的炎癥反應(yīng)以及顳葉癲癇的病理生理過程。海人藻酸誘導(dǎo)癲癇發(fā)作后可導(dǎo)致小膠質(zhì)細(xì)胞的P2X7受體水平升高，在癲癇持續(xù)狀態(tài)后7 d的海馬齒狀回出現(xiàn)了P2X7受體免疫反應(yīng)明顯升高[23]。P2Y12受體是高度敏感的細(xì)胞外ATP傳感器[24]。在大腦中，P2Y12受體幾乎僅在小膠質(zhì)細(xì)胞中表達(dá)。研究表明P2Y12受體是小膠質(zhì)細(xì)胞趨化性動力學(xué)的關(guān)鍵調(diào)節(jié)物。例如，NMDA受體活性可導(dǎo)致ATP的局部產(chǎn)生[25]。在一些激活條件下，其誘導(dǎo)針對神經(jīng)元活性的P2Y12受體依賴性小膠質(zhì)細(xì)胞生長(癲癇)?？傊?xì)胞外核苷酸參與癲癇和癲癇發(fā)作的調(diào)控，促進(jìn)了嘌呤受體在癲癇病人腦中星形膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞的激活，影響神經(jīng)系統(tǒng)功能[26]。

近年來，已經(jīng)開發(fā)了許多不同類別的小分子量、藥物樣P2X7受體配體，并且在P2X受體家族中P2X7受體已經(jīng)被定性為最“可能藥物”的靶點(diǎn)。近期研究也提出有效的P2X7受體拮抗劑的發(fā)展。通過化合物文庫的系統(tǒng)搜索已進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)新的P2X7受體拮抗劑和變構(gòu)調(diào)節(jié)劑可用于基礎(chǔ)研究或藥物開發(fā)。天然化合物的分析也產(chǎn)生了幾種有價值的P2X7受體配體。雖然P2X7受體拮抗劑(例如CE-224,535[27]和AZD 9056[28])發(fā)展的終產(chǎn)物在II期試驗(yàn)中未被證明有效。但在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者的臨床研究中顯示這種拮抗劑可作為一個整體的可接受的安全性和耐受性，打開了在新的領(lǐng)域例如CNS疾病中發(fā)展P2X7受體靶向化合物的可能性[29]。3 結(jié)論

嘌呤受體在中樞神經(jīng)系統(tǒng)和周圍神經(jīng)系統(tǒng)中的所有細(xì)胞類型中都有表達(dá)，并參與復(fù)雜的細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)。多種類型的嘌呤、嘌呤受體和胞外核苷酸酶的結(jié)合精確調(diào)節(jié)神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞活動，協(xié)調(diào)不同的生理和病理狀態(tài)。嘌呤受體在神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞中已經(jīng)被廣泛研究，主要是星形膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞。雖然有較多研究表明嘌呤受體參與神經(jīng)系統(tǒng)疾病中神經(jīng)元與神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的相互作用，但到目前為止仍然沒有可在臨床上使用的針對嘌呤受體的特異性的藥物。因此，嘌呤受體特異性的藥物研發(fā)可能是其研究的一個新熱點(diǎn)。

(致謝：感謝南昌大學(xué)江西醫(yī)學(xué)院神經(jīng)生理實(shí)驗(yàn)室老師和同學(xué)的幫助。)

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Function of purinergic receptors in communication between neurons and glial cells

SHENG Xuan,LI Gui-lin

(DeptofPhysiology，BasicMedicalCollegeofNanchangUniversity，Nanchang330006，China)

The function of the nervous system is largely determined by the communication between neurons and glial cells. The interaction of complex signaling pathways between neurons and glial cells involves in a variety of signaling molecules. Purines and the purinergic receptors play a crucial role in the process of the interaction. For a long time, the study on the central nervous system is mainly focused on neurons, while glial cells are mainly used as support cells or in response to brain injury to provide a guiding role. The latest research shows that glial cells play an important role in the occurrence and development of nervous system diseases. We will summarize the function of purinergic receptors in the interaction of neurons and glial cells and in neurological diseases.

purinergic receptors; purine nucleotides; neuron; glial cell; communication; neurological diseases

時間：2017-3-13 8:38

http://kns.cnki.net/kcms/detail/34.1086.R.20170324.1247.004.html

2016-12-20,

2017-01-15

國家自然科學(xué)基金課題(No 81560219, 81200853);江西省青年科學(xué)家(井岡之星)培養(yǎng)對象(No 20153BCB23030)

盛 璇(1992-)，女，碩士生,研究方向：神經(jīng)生理和藥理,E-mail：846723629@qq.com; 李桂林(1972-)，女，教授，博士生導(dǎo)師,研究方向：神經(jīng)生理和藥理,通迅作者,E-mail：li.guilin@163.com

10.3969/j.issn.1001-1978.2017.04.002

A

1001-1978(2017)04-0450-05

R322.81；R338.1；R392.11；R741