分泌超高血清AFP胃肝樣腺癌1例并文獻復習

毛 維 陳青娟 司小敏 張 消 蔣 成

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分泌超高血清AFP胃肝樣腺癌1例并文獻復習

毛 維 陳青娟 司小敏 張 消 蔣 成

胃肝樣腺癌(Hepatoid adenocarcinoma of the stomach，HAS)屬于胃癌中較為罕見的一種病例類型，惡性程度極高，預后差，易發(fā)生肝臟及淋巴結轉(zhuǎn)移。本文報道1例近期發(fā)生的胃肝樣腺癌病例，以期提高臨床醫(yī)師對這類疾病的認識和積累治療經(jīng)驗。

胃肝樣腺癌；甲胎蛋白；免疫組化

胃肝樣腺癌(Hepatoid adenocarcinoma of the stomach，HAS)是一種罕見的特殊病理類型的胃癌，文獻報道該病的發(fā)病率僅占普通胃癌的0.38%～1%[1-2]。HAS的組織形態(tài)與肝細胞癌相似，常伴有血清甲胎蛋白(AFP)的異常升高[3]，故容易與原發(fā)性肝癌混淆，該病理類型的胃癌易發(fā)生血管淋巴管浸潤，淋巴結、肝臟等遠處器官的轉(zhuǎn)移，預后極差。由于該病發(fā)病率較低，目前尚無標準化的治療方案，現(xiàn)就近期遇到的1例分泌超高AFP的HAS進行報道，以期為臨床醫(yī)生對該病的診斷和治療提供一定的理論依據(jù)。

1 病歷資料

患者，女，51歲，既往無肝炎病史。因“上腹部脹痛1月余”行上腹部增強CT(圖1)：肝內(nèi)多發(fā)低密度影，增強呈環(huán)形強化，多考慮肝轉(zhuǎn)移瘤；肝門區(qū)及肝胃間隙多發(fā)橢圓形軟組織密度影，增強呈環(huán)形強化，多考慮淋巴結轉(zhuǎn)移。為明確原發(fā)灶，行胃鏡檢查，結果提示：胃角破壞，見巨大深潰瘍，底不平，被污穢苔，周圍黏膜結節(jié)狀病灶侵及胃體側(cè)胃竇小彎側(cè)。胃鏡活檢病理示(圖2)“胃角”病變中可見肝樣分化區(qū)及腺癌區(qū)，結合免疫組化結果提示胃肝樣腺癌。免疫組化：TTT-1(-)，Glypican-3(+)，AFP(+)，α1-抗胰蛋白酶(α1-AAT)(+)，α1-抗糜蛋白酶(α1-ACT)(+)，CK19(+)，CK20(-)，CDX2(1+)。免疫熒光檢測示Her-2陽性。檢測腫瘤標志物提示：AFP 12 100 ng/mL，CEA 5.90 ng/mL。因患者血清AFP值極高，不能排除胃癌及肝癌雙原發(fā)癌的可能，故進一步行肝臟包塊穿刺活檢，病理提示：肝內(nèi)包塊中分化腺癌，組織形態(tài)與胃角病變相似，符合胃癌肝轉(zhuǎn)移。因該類型的胃癌較為罕見，目前尚無標準化療方案，考慮到患者胃角巨大潰瘍，口服替吉奧或者卡培他濱出血風險高，結合中國人民解放軍301醫(yī)院腫瘤內(nèi)科專家意見，為患者選擇FOLFOX6方案化療+赫賽汀靶向治療。但因患者經(jīng)濟條件有限，化療同時沒有加用赫賽汀靶向治療?；?周后復查上腹部增強CT(圖3)提示肝臟病灶較前增大、增多，AFP仍維持在12 100 ng/mL。提示原方案無效，需更換化療方案，考慮到患者肝臟多發(fā)病變，口服藥物存在肝臟首過效應，可以更好地作用于肝臟病變，故換用SP方案化療1周期?；熀髲筒樯细共緾T提示病灶進一步增多，肝功能明顯惡化，考慮病情進展，綜合考慮后給予對癥支持治療，患者于初診后3月因肝性腦病治療無效死亡。

圖1 上腹部增強CT(化療前)Figure 1 Enhanced CT(Pre-chemotherapeutic)

圖2 組織化學和免疫染色結果Figure 2 Histochemical and immunostaining results

圖3 上腹部增強CT(化療后)Figure 3 Enhanced CT(After chemotherapy)

2 討論

Ishikura等[4]在1985年首次提出HAS的概念，HAS好發(fā)于中老年人，男性多于女性，男女之比為2.32∶1，平均發(fā)病年齡約為63.5歲，病變多位于胃竇部[5]。胃肝樣腺癌易發(fā)生血管、淋巴管浸潤，淋巴結轉(zhuǎn)移和肝轉(zhuǎn)移，其肝轉(zhuǎn)移率高達75.6%，5年生存率僅為9%。血清AFP的高表達是HAS的特征性表現(xiàn)，以往國內(nèi)外文獻報道的最高值為8 189.0 ng/mL[6]，本例AFP數(shù)值為12 100 ng/mL，經(jīng)治療后AFP居高不下，與肝臟病變及病情呈正相關，故動態(tài)監(jiān)測血清AFP的變化可評價治療效果及預測其復發(fā)風險[7]。HAS診斷的金標準是組織形態(tài)學特征及免疫組化，在病理切片中必須有胃腺癌分化區(qū)及肝細胞癌樣分化區(qū)兩個區(qū)域，二者之間相互移形過渡。其中肝樣分化區(qū)中腫瘤細胞的形態(tài)特點及排列方式與原發(fā)性肝癌相似，細胞體積較大，卵圓形或多角形，胞漿豐富，呈嗜酸性，細胞以小梁狀、腺管狀或巢狀的方式排列，巢和小梁間富于纖維血竇[8]。免疫組化在肝樣分化區(qū)的瘤細胞內(nèi)AFP、α1-AAT和α1-ACT以及Glypican-3呈陽性表達，部分CK19呈陽性，原位雜交在瘤細胞內(nèi)可檢測到血清白蛋白mRNA[9]。本例患者的免疫組化表現(xiàn)為AFP、α1-AAT、α1-ACT和Glypican-3呈陽性表達，支持胃肝樣腺癌的診斷。當HAS發(fā)生淋巴結及肝轉(zhuǎn)移時，其轉(zhuǎn)移的腫瘤組織在形態(tài)上難以與原發(fā)性肝癌相區(qū)別，但兩者的預后明顯不同，因此有必要予以鑒別，避免誤診，其鑒別要點如下：(1)原發(fā)性肝癌大多有乙肝或丙肝病史，或合并有肝硬化，而轉(zhuǎn)移性肝癌影像學多表現(xiàn)為多發(fā)結節(jié)，肝臟沒有基礎病變；(2)原發(fā)性肝癌無乳頭狀及管狀結構，而絕大多數(shù)HAS與乳頭狀或管狀腺癌共存；(3)HAS原發(fā)腫瘤在胃黏膜向漿膜層呈浸潤生長，而原發(fā)性肝癌轉(zhuǎn)移至胃壁者首先侵犯胃漿膜層，呈結節(jié)狀、膨脹性凸向黏膜層；(4)雖然HAS和原發(fā)性肝癌免疫組化染色均可表達AFP，但HepaPr1一般在HAS中呈陰性表達，而在原發(fā)性肝癌中多呈陽性，其次，HAS中α1-抗胰蛋白酶(α1-AAT)和α1-抗糜蛋白酶(α1-ACT)以及Glypican-3呈陽性表達，而原發(fā)性肝癌呈陰性。

HAS早期病變患者以胃癌根治術為主，可同時切除肝臟轉(zhuǎn)移灶。術后可聯(lián)合化療、分子靶向治療等綜合治療。但HAS發(fā)現(xiàn)時大部分已處于晚期，治療主要以姑息化療為主，但胃肝樣腺癌對化療藥物的敏感性與普通胃癌不同，故目前尚缺乏標準的化療方案，根據(jù)文獻報道，可選用紫杉類、鉑類、5-Fu及其口服制劑的組合方案化療。Hiromitsu等[6]報道了1例HAS伴肝多發(fā)轉(zhuǎn)移的病人，通過應用S-1加紫杉醇方案，使其轉(zhuǎn)移病灶大大縮小，AFP降至正常水平，病人的生活質(zhì)量得以提高。另周少飛等[10]報道1例局部晚期伴有肝轉(zhuǎn)移的患者，先給予4周期多西他賽+奧沙利鉑+替吉奧+貝伐珠單的新輔助化療后腫瘤縮小，之后行根治性全胃切除術+胰體尾部切除+脾切除+橫結腸部分切除+肝部分切除術，術后給予FOLFIRI方案輔助化療，隨訪1年無復發(fā)。Shimada等[11]用伊立替康聯(lián)合低劑量順鉑方案治療2例有多發(fā)肝臟轉(zhuǎn)移的HAS患者，使得肝轉(zhuǎn)移灶達到CR水平，血清AFP降至正常。該病例中病人使用FOLFOX6方案化療1周期后病情出現(xiàn)進展，更換為SP方案后病情仍不能控制，提示常規(guī)的奧沙利鉑或順鉑聯(lián)合氟尿嘧啶的方案治療無效，分析其原因可以分為兩點，一是患者發(fā)病時已處于晚期，治療效果差，預后差；二是該病理類型的胃癌惡性程度極高，對化療藥物敏感性差。這些臨床經(jīng)驗提示我們應當將普通胃癌與胃肝樣腺癌區(qū)別開來，有條件的情況下可以檢測腫瘤對各種化療藥物的敏感性，通過藥敏實驗篩選合適的化療藥物進行治療。該患者Her-2檢測陽性，但因經(jīng)濟原因未能使用赫賽汀治療，關于胃肝樣腺癌的靶向治療國內(nèi)外文獻中也報道較少，故化療聯(lián)合赫賽汀的分子靶向治療療效尚需要進一步的研究。

綜上所述，HAS是胃癌中非常特殊且少見的一種類型，易發(fā)生轉(zhuǎn)移，預后差，故早發(fā)現(xiàn)早治療是獲得長期生存的關鍵所在。臨床醫(yī)生應注意將HAS與原發(fā)性肝癌及生殖胚胎性細胞腫瘤相鑒別，避免因誤診延誤治療。HAS在治療上應將根治術做為首選方案，若發(fā)現(xiàn)時已屬于晚期，可采用靜脈化療、肝轉(zhuǎn)移瘤的介入化療及分子靶向治療等在內(nèi)的多學科綜合治療模式。

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10 周少飛，毛偉征.胃肝樣腺癌1例并文獻綜述[J].臨床普外科電子雜志，2013，50(4)：46-47.

11 Shimada S，Hayashi N，Marutsuka T，et al.Irinotecan plus low-dose cisplatin for alpha-fetoprotein-producing gastric carcinoma with multiple liver metastases：report of two cases[J].Surg Today，2002，32(12)：1075-1080.

(收稿：2016-04-02)

Alpha-fetoprotein-high-producing hepatoid adenocarcinoma of the stomach：A case report and literature review

MAOWei，CHENQingjuan，SIXiaomin，ZHANGXiao，JIANGCheng

Xianyang Center Hospital，Xianyang 712000，China

Hepatoid adenocarcinoma of the stomach(HAS)belongs to one of the rare cases in gastric cancer types，which has extremely high malignant degree and poor prognosis.Lymph node metastasis and liver metastasis are common in HAS.In this article，we reported alpha-fetoprotein-high-producing hepatoid adenocarcinoma of the stomach(HAS)，and reviewed the related literature at home and abroad in order to improve clinical physicians understanding of these diseases and treatment experience.

Hepatoid adenocarcinoma of the stomach；Alpha fetoprotein；Immunohistochemistry

咸陽市中心醫(yī)院(咸陽 712000)

毛維，女，(1989-)，碩士，住院醫(yī)師，從事腫瘤內(nèi)科的研究。

陳青娟，E-mail：312871805@qq.com

R735.2

A

10.11904/j.issn.1002-3070.2017.01.008