• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    谷胱甘肽反應性代謝物引起藥物性肝損傷的機制研究進展Δ

    2017-04-12 07:33:02何亮偉李艷靜黃文哲王振中齊煉文江蘇康緣藥業(yè)股份有限公司江蘇連云港00中國藥科大學中藥學院南京98
    中國藥房 2017年7期
    關鍵詞:加合物藥物性谷胱甘肽

    何亮偉,耿 婷,李艷靜,黃文哲,王振中,齊煉文,蕭 偉#(.江蘇康緣藥業(yè)股份有限公司,江蘇連云港00;.中國藥科大學中藥學院,南京 98)

    谷胱甘肽反應性代謝物引起藥物性肝損傷的機制研究進展Δ

    何亮偉1,2*,耿 婷1,李艷靜1,黃文哲1,王振中1,齊煉文2,蕭 偉1#(1.江蘇康緣藥業(yè)股份有限公司,江蘇連云港222001;2.中國藥科大學中藥學院,南京 211198)

    目的:了解以谷胱甘肽捕獲反應性代謝物研究藥物肝損傷的機制,為臨床安全、合理用藥提供一定的理論依據(jù)。方法:以“谷胱甘肽”“反應性代謝物”“藥物性肝損傷”“Reactive metabolites”“Glutathione conjugate”“Liver injury”等為關鍵詞,組合查詢1993年1月-2016年4月在PubMed、ScienceDirect、Web of Science、中國知網(wǎng)、萬方、維普等數(shù)據(jù)庫中的相關文獻,對引起藥物性肝損傷的可能機制、化學藥物和中藥的肝損傷研究、谷胱甘肽反應性代謝物的檢測及其研究實例等方面進行綜述。結(jié)果與結(jié)論:共檢索到相關文獻112篇,其中有效文獻37篇。引起藥物性肝損傷由基于細胞色素P450酶代謝、鈣離子平衡破壞與細胞膜損傷、膽汁淤積與膽小管受損、自身免疫激活、線粒體功能障礙導致肝細胞凋亡等多種因素造成。對乙酰氨基酚、小檗胺、莫沙必利、去甲阿佐昔芬等單一成分的化學藥物經(jīng)肝臟代謝后可產(chǎn)生反應性代謝物,引起肝臟的毒副作用。溴芬酸、乙溴替丁、氯丙嗪、他克林、曲格列酮、曲伐沙星等化學藥物因?qū)е赂螕p傷而最終撤市。有100多種中草藥和30多種中成藥可引起藥源性肝損傷。馬兜鈴酸、吡咯里西啶類生物堿、異喹啉類生物堿等藥用植物來源單體成分的毒性已被認為與其生成反應性代謝物有關。還原型谷胱甘肽作為捕獲劑,與多種反應性代謝物(Michael受體、環(huán)氧化物、芳烴環(huán)氧化物、鹵代烴等)形成的復合物可由質(zhì)譜在正離子模式下以中性丟失掃描質(zhì)荷比(m/z)為129及負離子模式下以前體離子掃描m/z為272檢出。反應性代謝物導致體內(nèi)毒性的經(jīng)典例子除對乙酰氨基酚的肝毒性外,還有蝙蝠葛堿、綠原酸和奧美拉唑。結(jié)論:藥物代謝酶介導的谷胱甘肽反應性代謝物的生成是引起藥物性肝損傷的重要原因之一,對其進行有效地監(jiān)測可在一定程度上避免藥品不良反應的發(fā)生,有助于在臨床上制訂合理用藥方案、對肝損傷進行早期檢測預警。

    谷胱甘肽;反應性代謝物;藥物性肝損傷

    藥物性肝損傷是指藥物本身的作用、藥物的相互作用及藥物代謝物的作用引起肝毒性或功能損害,進而引起各種臨床異常癥狀,臨床表現(xiàn)為肝功能異常、肝硬化,最終可能導致肝性死亡[1-2]。抗生素類藥物、抗結(jié)核藥物、心血管藥物、消化道用藥、抗真菌藥物、抗癲癇藥物、抗腫瘤藥物以及一些中藥如補骨脂、首烏片、馬錢子等,都會引起肝輕度或重度損害[3]。臨床藥物的不良反應中有10%~15%為肝損傷,老年人更高達20%以上[4]。

    由于藥物性肝損傷的臨床表現(xiàn)和病理變化較為復雜,傳統(tǒng)的臨床生化指標不足以揭示其發(fā)病機制。近年來,基因組學、蛋白質(zhì)組學、代謝組學等系統(tǒng)生物學技術逐漸被運用到藥物性肝損傷的研究中。如Kiyosawa N等[5]運用代謝組學技術,以谷胱甘肽(GSH)生物標記物評價化學品誘導的GSH耗竭在肝中的潛在風險。筆者以“谷胱甘肽”“反應性代謝物”“藥物性肝損傷”“Reactive metabolites”“Glutathione conjugate”“Liver injury”等為關鍵詞,組合查詢1993年1月-2016年4月在PubMed、ScienceDirect、Web of Science、中國知網(wǎng)、萬方、維普等數(shù)據(jù)庫中的相關文獻。結(jié)果,共檢索到相關文獻112篇,其中有效文獻37篇?,F(xiàn)對引起藥物性肝損傷的可能機制、化學藥物和中藥的肝損傷研究、GSH反應性代謝物的檢測及其研究實例等方面進行綜述,以期為臨床安全、合理用藥提供一定的理論依據(jù)。

    1 引起藥物性肝損傷的可能機制

    1.1 細胞色素P450(CYP)代謝引起的藥物性肝損傷

    肝中富含各種藥物代謝酶,是人體最重要的代謝器官。CYP是肝細胞中最主要的代謝酶,負責對絕大多數(shù)藥物的代謝。藥物口服后由小腸吸收經(jīng)門靜脈入肝,在肝CYP的作用下發(fā)生一系列生物轉(zhuǎn)化,使得大部分代謝產(chǎn)物的極性增加、水溶性提高、藥理活性減弱、易于被排泄。酶的生物催化涉及底物-酶復合物的形成、復雜中間體的生成、代謝產(chǎn)物的形成和釋放。對某些化合物而言,他們經(jīng)CYP代謝可產(chǎn)生親電子基、自由基等活性代謝產(chǎn)物。而肝中含有豐富的GSH,具有保護細胞和解毒的作用,是體內(nèi)反應性代謝物的天然清除劑,對氧自由基、有機氫過氧化物、親電子基團等的滅活起著重要的作用[6],同時不會產(chǎn)生肝損傷。但過量服藥或遺傳性藥物代謝異常時,親電子基團、自由基等活性代謝產(chǎn)物大量生成,耗竭了肝內(nèi)的GSH,并且通過與細胞膜磷脂質(zhì)的不飽和脂肪酸結(jié)合發(fā)生脂質(zhì)過氧化反應,造成膜的損害、鈣(Ca2+)-三磷酸腺苷(ATP)的自穩(wěn)定性受到破壞,使線粒體損傷、肝細胞壞死;同時,親電子基團還可通過與肝細胞蛋白半胱氨酸殘基的巰基、賴氨酸殘基的氨基等親核基團共價結(jié)合,使肌動蛋白凝聚而破壞細胞骨架,使細胞膜失去其化學及生理特性而導致細胞壞死。

    1.2 鈣離子平衡破壞和細胞膜損傷引起的藥物性肝損傷

    細胞的許多重要生理活動都與細胞內(nèi)的Ca2+的濃度緊密相關[7]。維持細胞內(nèi)離子濃度平衡是由許多消耗能量的過程維持的,包括Ca2+-ATP酶和鎂(Mg2+)-ATP酶。藥物可與蛋白質(zhì)、核酸、脂質(zhì)等大分子物質(zhì)共價結(jié)合或造成脂質(zhì)過氧化,破壞細胞膜的完整性和膜的Ca2+-ATP酶系,使細胞膜內(nèi)外的Ca2+穩(wěn)態(tài)被破壞,最終造成肝細胞的死亡。

    1.3 膽汁淤積與膽小管受損引起的藥物性肝損傷

    膽汁的形成與分泌是一個復雜的生理過程,其主要成分的分泌主要受一系列ATP-依賴性輸出泵的控制。藥物影響膽汁分泌主要有包膜運載膽鹽的受體、細胞膜的流動性、鈉(Na+)-鉀(K+)-ATP酶活性、離子交換、細胞骨架和細胞質(zhì)膜完整性的改變等環(huán)節(jié)。藥物與小管轉(zhuǎn)運分子相結(jié)合,從而導致小管系統(tǒng)管腔內(nèi)膽汁的形成或流動障礙[8]。研究表明,雌激素和避孕藥物可改變肝細胞內(nèi)的膽固醇代謝而引起膽汁淤積。

    1.4 自身免疫激活引起的藥物性肝損傷

    多數(shù)藥物的分子量較小,一般只具有反應性而不具備抗原性,很少直接刺激機體產(chǎn)生免疫應答,但某些特異質(zhì)的半抗原與肝細胞內(nèi)的特異性蛋白結(jié)合后可成為抗原。雙醋酚汀引起狼瘡樣肝炎時,大量免疫復合物沉積可能造成嚴重的肝炎[7]。從某些藥物性肝損傷患者體內(nèi)可檢測到自身抗體,例如替尼酸性肝炎的患者體內(nèi)檢測到CYP2C9的肝腎微粒體抗體。藥物通過產(chǎn)生特異性抗體激發(fā)體液免疫,也可通過對細胞的毒性作用產(chǎn)生細胞免疫,這兩種方式可導致肝損傷。

    1.5 線粒體功能障礙導致肝細胞凋亡引起的藥物性肝損傷

    線粒體膜有多種離子通道來介導離子轉(zhuǎn)運,離子通道的調(diào)節(jié)可能影響線粒體甚至細胞的功能。多種藥物的作用靶點位于線粒體膜或線粒體內(nèi)酶復合物,通過調(diào)節(jié)線粒體呼吸鏈功能、代謝酶的活性、膜通透性來發(fā)揮其藥理作用[9]。線粒體功能障礙引起線粒體膜的通透性發(fā)生改變,從而造成肝細胞凋亡[10]。例如,格列本脲藥物能與線粒體膜上的K+通道結(jié)合,致使細胞膜的通透性降低。另外,二芳基硫脲類藥物以線粒體的呼吸鏈為靶點,通過氧化磷酸化解偶聯(lián)亦可誘發(fā)肝細胞凋亡,從而引起藥物性肝損傷。

    2 化學藥物的肝損傷研究

    某些單一成分的化學藥物,如對乙酰氨基酚[7]、小檗胺[11]、莫沙必利[12]、去甲阿佐昔芬[13]等,經(jīng)肝代謝后可產(chǎn)生反應性代謝物,引起肝損傷。已有不少藥物因?qū)е赂螕p傷和肝死亡而被美國FDA從市場上撤回或限制使用,如溴芬酸、乙溴替丁、氯丙嗪、他克林[14-16]、曲格列酮、曲伐沙星[17]等。

    3 中藥的肝損傷研究

    中藥是富含各種化學單體的復雜混合物,這一混合體系在體內(nèi)發(fā)揮藥效時既有各單體成分間彼此相對獨立的藥學基礎,同時又存在極為復雜的相互作用。因此,與結(jié)構(gòu)單一、藥效及毒性均比較明確的化學藥物比較,中藥的藥效及不良反應受到藥材產(chǎn)地、炮制、生產(chǎn)工藝、飲食等更多因素的影響。正是由于中藥多組分的復雜性,對中藥的合理應用必須建立在對中藥的藥效、毒性深入了解的基礎上。

    約有100多種中草藥和30多種中成藥可引起藥源性肝損傷[18]。何首烏致肝損傷的臨床表現(xiàn)為膽汁淤積,馬致潔[19]以何首烏致肝損傷大鼠模型來研究大鼠血清和膽汁中重要膽汁酸的變化規(guī)律。中藥黃藥子常用于治療甲狀腺功能亢進癥、甲狀腺瘤、多發(fā)性纖維瘤等疾病,其導致的肝毒性有類似病毒性肝炎的癥狀,主要表現(xiàn)為惡心、嘔吐、厭油膩、尿黃、肝功能異常[20]。單味中藥致肝損傷的報道較多,復方中藥制劑的肝毒性亦有報道。中藥復方制劑引起的肝損傷以壯骨關節(jié)丸報道居多[21],其引起肝損害的發(fā)病率較高,主要不良反應為皮膚瘙癢、大便灰白和黃疸。

    一些藥用植物來源的單體,如馬兜鈴酸、吡咯里西啶類生物堿、異喹啉類生物堿等的毒性已被認為與其生成反應性代謝物有關[22]。部分常用中藥有明確報道的肝毒性,如補骨脂[23]、柴胡[24]、蒼耳子[25]、梔子[26]等。盡管大多數(shù)中藥引起的肝損傷較輕微或無明顯癥狀,但嚴重、致命的藥物性肝損傷也不少見[27]。

    4 GSH反應性代謝物的檢測

    4.1 GSH反應性代謝物的裂解特征

    GSH是由1分子谷氨酸、1分子半胱氨酸和1分子甘氨酸形成的內(nèi)源性三肽,分子量為307,幾乎存在于所有哺乳動物的體內(nèi),是體內(nèi)的天然抗氧化劑和解毒劑。GSH作為捕獲劑,與多種反應性代謝物(如Michael受體、環(huán)氧化物、芳烴環(huán)氧化物、鹵代烴等)形成的復合物可由質(zhì)譜在正離子模式下以中性丟失掃描質(zhì)荷比(m/z)為129及負離子模式下以前體離子掃描m/z為272檢出[22]。

    Xie C、Dieckhaus CM等[28-29]通過液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜(LC-MS/MS)檢測手段對GSH反應性代謝物的裂解特征進行了系統(tǒng)描述。Ma S等[30]探討了GSH在正離子模式下的碎片離子和質(zhì)荷比及其裂解途徑。Dieckhaus CM等[29]研究了GSH在負離子模式下的裂解過程。

    4.2 GSH反應性代謝物的檢測方法

    目前對GSH反應性代謝物的檢測主要依靠質(zhì)譜檢測。經(jīng)碰撞誘導解離(CID)后,GSH反應性代謝物在質(zhì)譜中的CID譜與肽類結(jié)構(gòu)的CID譜相似,故其碎片主要來自三肽骨架。盡管不同類型的碎片離子的相對豐度有時依賴于結(jié)合物質(zhì)的性質(zhì),但加合物一般會呈現(xiàn)出129 Da中性丟失(焦谷氨酸)。因此,與空白對照樣品比較,通過檢測129 Da中性丟失可迅速鑒別出谷胱甘肽加合物。但單純的129 Da中性丟失掃描假陽性率較高[29]。為克服這一不足,研究者發(fā)展出了多種新的檢測方法,如將等摩爾比值的GSH和C/N標記的GSH(用穩(wěn)定同位素標記于甘氨酸上)與還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)-肝微粒體共同孵育。用MS檢測時,在同一保留時間觀察到中性丟失75 Da(甘氨酸)及78 Da(C/N標記甘氨酸)的等強雙峰以及中性丟失129 Da的特征峰[31]。而此方法在實驗中易出現(xiàn)假陽性的結(jié)果,無法完全準確說明GSH反應性代謝物的生成。

    生物基質(zhì)在進行MS檢測時也可發(fā)生中性丟失129 Da的內(nèi)源性化合物,但內(nèi)源性雜質(zhì)中性丟失的基團具有與焦谷氨酸同樣的元素組成的可能性不大,故精確分子量中性丟失可大大降低假陽性可能[32]。將負離子條件下的前體離子掃描和正離子條件下的中性丟失掃描兩種方式相結(jié)合,可使對反應性代謝物的初篩結(jié)果更加準確、可靠。

    不同類型的GSH加合物的CID譜存在一定的差異,即并不是所有的加合物都以中性丟失129 Da為主要裂解途徑。如脂肪硫醚-谷胱甘肽加合物主要裂解途徑為中性丟失307 Da(GSH)。為克服這一缺陷,有必要開發(fā)出通用性更強的方法來檢測一系列結(jié)構(gòu)迥異的谷胱甘肽加合物。負離子模式下對GSH加合物進行m/z為272的前體離子掃描有望達到這一目的。Ma S等[30]研究表明,谷胱甘肽和谷胱甘肽加合物的負離子模式下CID譜中,均呈現(xiàn)出高豐度的m/z為272的碎片(GSH脫去HS后在負離子檢測模式下失去1個質(zhì)子),可以此作為GSH加合物的特征進行檢測。實踐證明,大量GSH加合物均可在負離子模式下通過對m/z為272的碎片進行前體離子掃描而被檢出,且假陽性結(jié)果要顯著少于正離子模式下對GSH加合物進行的中性丟失129 Da掃描。然而,負離子模式檢測條件下,GSH結(jié)合物的二級質(zhì)譜中的CID碎片信息完全來自于GSH的三肽結(jié)構(gòu),故該方法單獨使用無法獲得GSH加合物的結(jié)構(gòu)信息。

    為克服負離子模式對m/z為272的碎片進行前體離子掃描無法獲得GSH加合物結(jié)構(gòu)信息的不足,在四級桿-線性離子阱串聯(lián)質(zhì)譜(Q-Trap)中首先對m/z為272的碎片進行前體離子掃描,以明確捕獲GSH加合物的生成,同時測得加合物的分子量;隨后迅速進行離子源極性切換,在正離子模式下進行增強的產(chǎn)物離子(EPI)掃描,從而依據(jù)獲得的GSH加合物的碎片信息推測GSH加合物的結(jié)構(gòu)[33]。該方法既具有負離子模式下前體離子掃描對于GSH加合物定性檢測高靈敏度和高選擇性的優(yōu)勢,也具有正離子模式下EPI掃描碎片信息豐富的優(yōu)勢,使得快速篩查GSH加合物并闡明其結(jié)構(gòu)成為可能。

    5 GSH反應性代謝物的研究實例

    反應性代謝物導致體內(nèi)毒性的一個經(jīng)典例子是對乙酰氨基酚的肝毒性[27]。對乙酰氨基酚主要經(jīng)肝代謝,主要代謝物為無毒、無活性的葡萄糖醛酸結(jié)合物(約60%)及硫酸結(jié)合物(約30%)。此外,約5%~9%的對乙酰氨基酚經(jīng)CYP2E1、CYP1A2、CYP3A4代謝為具有反應性的N-乙酰苯亞胺醌(NAPQI)。在正常情況下,NAPQI迅速與體內(nèi)GSH結(jié)合成水溶性無毒加合物后,由尿排出,如圖1所示。而大量服用對乙酰氨基酚,會導致體內(nèi)GSH耗竭,從而使得NAPQI轉(zhuǎn)而與肝細胞內(nèi)蛋白的巰基殘基(主要為半胱氨酸)結(jié)合,可致肝細胞損害、壞死,嚴重者可致肝腎衰竭、肝性腦病、腦水腫、低血糖、低血壓,甚至死亡。

    圖1 對乙酰氨基酚的主要代謝途徑

    蝙蝠葛堿為一種雙芐基四氫異喹啉類生物堿,含有亞甲基苯酚結(jié)構(gòu)。Wang Y等[34]以LC-MS/MS法檢測蝙蝠葛堿在人肝微粒體孵化液和SD大鼠膽汁中的反應性代謝物時發(fā)現(xiàn),在人肝微粒體孵化液中共檢測到4種GSH加合物,在SD大鼠膽汁中共檢測到3種GSH加合物。為了確定結(jié)構(gòu),選擇性地進行多級全掃描質(zhì)譜分析,各代謝物產(chǎn)生的主要中性丟失均為129 Da(焦谷氨酸)、273 Da(GSH-H2S)和307 Da(GSH)。通過與化學合成的對照品比對,最終確定其分別為1個原型蝙蝠葛堿GSH加合物、2個2-N-去甲基蝙蝠葛堿GSH加合物以及1個N-去甲基-O-去甲基蝙蝠葛堿GSH加合物,GSH均結(jié)合在17位C上。上述結(jié)果表明,蝙蝠葛堿的生物活化途徑主要是經(jīng)過代謝酶氧化生成對亞甲基醌型反應性代謝中間體[34]。

    綠原酸為雙黃連、清開靈、脈絡寧等多種中藥注射劑的主要成分之一。SD大鼠靜脈注射綠原酸后在其膽汁中檢測到了多種GSH加合物,如O-甲基綠原酸的GSH加合物和綠原酸水解產(chǎn)物咖啡酸的GSH加合物。此外,在其膽汁及糞便中還檢測到了GSH加合物的次級降解產(chǎn)物O-甲基綠原酸半胱氨酰甘氨酸結(jié)合物和O-甲基綠原酸半胱氨酸結(jié)合物[35]。上述結(jié)果表明,綠原酸的烯酮雙鍵具有很強的親電性,易發(fā)生Michael加成反應,可能與蛋白的巰基共價結(jié)合導致過敏性不良反應。

    奧美拉唑主要應用于十二指腸潰瘍和卓艾綜合征,也可應用于胃潰瘍和反流性食管炎。項迎春等[36]對奧美拉唑致不良反應96例的文獻分析發(fā)現(xiàn),有部分患者出現(xiàn)肝功能異常、肝炎等癥狀,血清丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶與膽紅素升高。正常情況下奧美拉唑通過肝細胞中CYP同工酶,一般經(jīng)CYP2C19代謝生成5′-羥基奧美拉唑或經(jīng)CYP3A4代謝生成奧美拉唑砜[31];也可在不需要CYP酶的催化下與肝內(nèi)GSH發(fā)生反應,形成易于排泄的反應性代謝物,當超過一定的劑量耗竭體內(nèi)的GSH時,就會造成肝損傷。

    6 結(jié)語

    當前,被篩選化合物生成反應性代謝物能力的評估在藥物發(fā)現(xiàn)和發(fā)展階段中越來越受重視[37]。LC-MS/MS已成為檢測和鑒定反應性代謝物的重要方法,其在未來反應性代謝物捕獲的發(fā)展方向上應兼顧通用性、定量性、靈敏性、準確性4個方面。

    由于不同GSH加合物的MS響應區(qū)別較大,在LCMS/MS定性鑒別的同時量化比較不同受試物形成反應性代謝物的能力存在一定困難。一般是通過化學合成GSH加合物的對照品,或采用放射性標記GSH作為捕獲劑。但是,一方面反應性代謝物篩查是在早期的藥物發(fā)展階段進行,而化學合成對照品或標記化合物制備周期長且難度大,不能滿足高通量的要求;另一方面,放射性標記GSH的價格較高,對場地、儀器要求均較高,且檢測靈敏度不高。目前一些新型的捕獲試劑,如熒光基團標記丹磺酰GSH和季銨型GSH,已被嘗試用于反應性代謝物的定量和半定量研究。超低流速的納升噴霧技術可大致按等摩爾比將代謝物的質(zhì)譜響應歸一化,從而初步實現(xiàn)對代謝物的定量分析,但此方法尚未被廣泛普及。

    盡早進行被篩選化合物的反應性代謝物研究,鑒定易代謝活化的位點,有助于設計新的候選藥物、降低藥物毒性、提高藥物開發(fā)的成功率。目前,GSH反應性代謝物的篩選多是針對化學藥物,關于中藥研究的報道甚少。對中藥而言,從分子水平闡明其導致肝損傷的機制無疑對指導臨床合理用藥、減少中藥臨床不良反應意義非凡。

    隨著對反應性代謝物研究重要性的認識及對中藥復雜組分中反應性代謝物檢測方法的進步和普及,反應性代謝物研究有望被引入到中藥工藝及處方篩選中,與藥理、毒理、藥動學篩查相結(jié)合,從現(xiàn)代化科學的角度闡明配伍及不同工藝增效減毒的化學基礎,從而遴選出最優(yōu)工藝進行大生產(chǎn)。

    [1] Bj?rnsson E,Davidsdottir L.The long-term follow-up after idiosyncratic drug-induced liver injury with jaundice [J].J Hepatol,2009,50(3):511-517.

    [2] Bj?rnsson E,Olsson R.Outcome and prognostic markers in severe drug-induced liver disease[J].Hepatology,2005,42(2):481-489.

    [3] 蔡懷芝.藥源性肝損害的研究進展[J].中國現(xiàn)代醫(yī)生,2008,46(29):41-42.

    [4] 王玉華.常見的引起肝損害藥物與臨床治療[J].中國醫(yī)刊,2007,42(11):16-18.

    [5] Kiyosawa N,Uehara T,Gao W,et al.Identification of glu

    tathione depletion-responsive genes using phorone-treated rat liver[J].J Toxicol Sci,2007,32(5):469-486.

    [6] 程元愷.谷胱甘肽的解毒作用和毒性代謝物[J].生物化學與生物物理進展,1994,21(5):395-399.

    [7] 徐鑫,屈彩芹.藥物性肝損傷機制[J].醫(yī)學綜述,2008,14(5):747-749.

    [8] Trauner M,Meier PJ,Boyer JL.Molecular pathogenesis of cholestasis[J].N Engl J Med,1998,339(17):1217-1227.

    [9] 陳鷹翔,常鎧麟,趙思偉,等.中藥導致藥物性肝損傷的作用機制的研究進展[J].黑龍江科技信息,2013(2):31-32.

    [10] 龍建綱,汪振誠,王學敏.線粒體:新的細胞內(nèi)藥物作用靶點[J].中國藥理學通報,2003,19(8):859-863.

    [11] 劉佳,鐘大放,陳笑艷.小檗胺人肝微粒體及大鼠膽汁中反應性代謝物研究[C]//第九屆全國藥物和化學異物代謝學術會議論文集.上海:中國科學院上海藥物研究所,2003:459-460.

    [12] 孫曉紅.莫沙必利的代謝和藥物動力學研究[D].沈陽:沈陽藥科大學,2009:128-130.

    [13] 余波瀾,郭小橋,司沙沙.去甲阿佐昔芬與谷胱甘肽的結(jié)合及其對谷胱甘肽轉(zhuǎn)移酶的抑制作用[J].中國藥理學與毒理學雜志,2013,27(3):357-362.

    [14] Hunter EB,Johnston PE,Tanner G,et al.Bromfenac(duract)-associated hepatic failure requiring liver transplantation[J].Am J Gastroenterol,1999,94(8):2299-2301.

    [15] Andrade RJ,Lucena MI,Martin-Vivaldi R,et al.Acute liver injury associated with the use of ebrotidine,a new H2-receptor antagonist[J].J Hepatol,1999,31(4):641-646.

    [16] Kohlroser J,Mathai J,Reichheld J,et al.Hepatotoxicity due to troglitazone:report of two cases and review of adverse events reported to the United States Food and Drug Administration[J].Am J Gastroenterol,2000,95(1):272-276.

    [17] Stirnimann G,Kessebohm K,Lauterburg B.Liver injury caused by drugs:an update[J].Swiss Med Wkly,2010,doi:10.4414/smw.2010.13080.

    [18] 黃道林,向娟,劉曉東,等.藥源性肝損傷中藥的研究進展[J].海峽藥學,2012,24(10):13-15.

    [19] 馬致潔.何首烏肝毒性客觀性、臨床標志物及損傷機制的初步研究[D].成都:成都中醫(yī)藥大學,2013:56-69.

    [20] 金安萍.黃藥子引起肝功能異常1例[J].中國中藥雜志,1996,21(6):377.

    [21] 王秀娟,許利平,王敏.常用中藥及復方制劑的肝毒性[J].首都醫(yī)科大學學報,2007,28(2):220-223.

    [22] 謝岑,鐘大放,陳笑艷.液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜法檢測反應性代謝物[J].質(zhì)譜學報,2011,32(1):1-12.

    [23] 譚沛,趙超,周昆,等.補骨脂灌胃30天對大鼠肝毒性的實驗研究[J].新疆中醫(yī)藥,2010,28(2):11-13.

    [24] 黃幼異,黃偉,孫蓉.基于肝藥酶P450動態(tài)變化的柴胡總皂苷小鼠肝毒性劑量-時間-毒性關系研究[J].中國實驗方劑學雜志,2012,18(22):299-303.

    [25] 王璟,莫傳麗,卻翎,等.蒼耳子不良反應研究進展[J].中草藥,2011,42(3):613-616.

    [26] 張海燕,鄔偉魁,李芳,等.梔子保肝利膽作用及其肝毒性研究[J].中國中藥雜志,2011,36(19):2610-2614.

    [27] 汪倩,徐瑞娟,楊勁.對乙酰氨基酚肝毒性機理及藥物干預靶點[J].藥學與臨床研究,2011,19(3):247-251.

    [28] Xie C,Zhong D,Chen X.A fragmentation-based method for the differentiation of glutathione conjugates by highresolution mass spectrometry with electrospray ionization [J].Anal Chim Acta,2013,788(14):89-98.

    [29] Dieckhaus CM,F(xiàn)ernández-Metzler CL,King R,et al.Negative ion tandem mass spectrometry for the detection of glutathione conjugates[J].Chem Res Toxicol,2005,18(4):630-638.

    [30] Ma S,Subramanian R.Detecting and characterizing reactive metabolites by liquid chromatography/tandem mass spectrometry[J].J Mass Spectrom,2006,41(9):1121-1139.

    [31] Liao S,Ewing NP,Boucher B,et al.High-throughput screening for glutathione conjugates using stable-isotope labeling and negative electrospray ionization precursorion mass spectrometry[J].Rapid Commun Mass Spectrom,2012,26(6):659-669.

    [32] Castro-Perez J,Plumb R,Liang L,et al.A high-throughput liquid chromatography/tandem mass spectrometry method for screening glutathione conjugates using exact mass neutral loss acquisition[J].Rapid Commun Mass Spectrom,2005,19(6):798-804.

    [33] Wen B,Ma L,Nelson SD,et al.High-throughput screening and characterization of reactive metabolites using polarity switching of hybrid triple quadrupole linear ion trap mass spectrometry[J].Anal Chem,2008,80(5):1788-1799.

    [34] Wang Y,Zhong D,Chen X,et al.Identification of quinone methide metabolites of dauricine in human liver microsomes and in rat bile[J].Chem Res Toxicol,2009,22(5):824-834.

    [35] 謝芩,鐘大放,陳笑艷.鑒定大鼠注射綠原酸后體內(nèi)的代謝產(chǎn)物[J].藥學學報,2011,46(1):88-95.

    [36] 項迎春,徐旭東.奧美拉唑致不良反應96例文獻分析[J].中國藥房,2008,19(11):863-864.

    [37] Mahajan MK,Evans CA.Dual negative precursor ion scan approach for rapid detection of glutathione conjugates using liquid chromatography/tandem mass spectrometry[J].Rapid Commun Mass Spectrom,2008,22(7):1032-1040.

    R932

    A

    1001-0408(2017)07-0990-05

    2016-07-11

    2016-12-28)

    (編輯:余慶華)

    江蘇省科學技術廳科技項目(No.BK20130403)

    *碩士研究生。研究方向:藥動學。電話:025-86587935。E-mail:heliangwei156@163.com

    #通信作者:研究員級高級工程師,博士。研究方向:中藥新藥的研究與開發(fā)。電話:025-86587935。E-mail:kanionlunwen@163.com

    DOI10.6039/j.issn.1001-0408.2017.07.36

    猜你喜歡
    加合物藥物性谷胱甘肽
    硫芥與活性硫醇化合物加合特性的分析研究
    分析化學(2024年7期)2024-09-11 00:00:00
    半胱氨酸消減丙烯酰胺的機理及消減工藝在薯條中的應用
    DNA加合物組的預處理及檢測方法研究進展
    藥學研究(2022年12期)2022-02-04 04:00:52
    藥物性肝損傷的診治與分析
    蘇智軍:藥物性肝損傷的預防
    肝博士(2020年5期)2021-01-18 02:50:18
    傅青春:藥物性肝損傷的防治
    肝博士(2020年4期)2020-09-24 09:21:20
    骨疼丸致重度藥物性肝損傷1例
    中成藥(2018年7期)2018-08-04 06:04:26
    食品致癌物雜環(huán)胺的生物標記物的研究進展
    蚯蚓谷胱甘肽轉(zhuǎn)硫酶分離純化的初步研究
    分光光度法結(jié)合抗干擾補償檢測谷胱甘肽
    少妇的逼水好多| 九色国产91popny在线| 欧美黑人巨大hd| 亚洲av免费在线观看| 波多野结衣高清无吗| 国内精品一区二区在线观看| 亚洲欧美精品综合久久99| 午夜福利在线观看吧| 亚洲美女视频黄频| 免费在线观看影片大全网站| 一级毛片高清免费大全| 精品一区二区三区四区五区乱码| 搡老妇女老女人老熟妇| 宅男免费午夜| 亚洲熟女毛片儿| 中文字幕av在线有码专区| 人妻久久中文字幕网| 久久久成人免费电影| 老司机在亚洲福利影院| 一本精品99久久精品77| 在线观看免费午夜福利视频| 91在线精品国自产拍蜜月 | 夜夜夜夜夜久久久久| 亚洲激情在线av| 又黄又粗又硬又大视频| 在线免费观看不下载黄p国产 | 精品一区二区三区av网在线观看| 狠狠狠狠99中文字幕| 午夜福利欧美成人| 搞女人的毛片| 亚洲成人久久爱视频| 变态另类丝袜制服| 三级国产精品欧美在线观看 | 精品人妻1区二区| 免费一级毛片在线播放高清视频| 久久这里只有精品19| 黄色视频,在线免费观看| 此物有八面人人有两片| 日日摸夜夜添夜夜添小说| 1024手机看黄色片| 亚洲精品粉嫩美女一区| av天堂在线播放| 99久国产av精品| 日本一二三区视频观看| 偷拍熟女少妇极品色| 无遮挡黄片免费观看| 一二三四在线观看免费中文在| 可以在线观看毛片的网站| 夜夜夜夜夜久久久久| 性色avwww在线观看| 天堂√8在线中文| 欧美又色又爽又黄视频| www日本在线高清视频| 黑人欧美特级aaaaaa片| 免费看日本二区| 麻豆成人午夜福利视频| 午夜亚洲福利在线播放| 国产精品,欧美在线| 此物有八面人人有两片| 亚洲精品在线美女| 在线观看舔阴道视频| 校园春色视频在线观看| 青草久久国产| 我要搜黄色片| 亚洲18禁久久av| 五月伊人婷婷丁香| 欧美三级亚洲精品| 国产精品亚洲美女久久久| 制服人妻中文乱码| 国产高清videossex| 欧美色欧美亚洲另类二区| 一本一本综合久久| 久久亚洲真实| 嫩草影院精品99| 99热只有精品国产| 国产一区在线观看成人免费| 精品福利观看| 国产欧美日韩精品一区二区| 欧美日韩亚洲国产一区二区在线观看| 美女cb高潮喷水在线观看 | www国产在线视频色| tocl精华| 欧美在线一区亚洲| 久久精品综合一区二区三区| 国产又色又爽无遮挡免费看| av天堂中文字幕网| 欧美成人免费av一区二区三区| 国产欧美日韩精品亚洲av| 久久这里只有精品中国| 黄色 视频免费看| 色老头精品视频在线观看| 亚洲av片天天在线观看| 久久热在线av| 久久久国产成人精品二区| 精品一区二区三区视频在线 | 日本精品一区二区三区蜜桃| 99久国产av精品| 18禁美女被吸乳视频| 五月伊人婷婷丁香| 欧美日韩黄片免| 特级一级黄色大片| 亚洲av中文字字幕乱码综合| 美女扒开内裤让男人捅视频| 亚洲成人久久爱视频| 久久亚洲真实| 午夜免费观看网址| 男人舔女人下体高潮全视频| 亚洲精品在线观看二区| 国内精品美女久久久久久| 9191精品国产免费久久| 日日摸夜夜添夜夜添小说| 国产精品永久免费网站| 真人一进一出gif抽搐免费| 中亚洲国语对白在线视频| 欧美性猛交黑人性爽| 美女黄网站色视频| 日韩欧美精品v在线| 12—13女人毛片做爰片一| 午夜两性在线视频| 看黄色毛片网站| 久久人妻av系列| 国产成人欧美在线观看| 久9热在线精品视频| 黄频高清免费视频| 成年女人永久免费观看视频| 国产真人三级小视频在线观看| 日韩免费av在线播放| 免费av不卡在线播放| 欧美乱色亚洲激情| 美女被艹到高潮喷水动态| 午夜成年电影在线免费观看| 欧美3d第一页| 1024手机看黄色片| 免费人成视频x8x8入口观看| 中文字幕人妻丝袜一区二区| 久久久成人免费电影| 最好的美女福利视频网| 一进一出抽搐gif免费好疼| 久久久久免费精品人妻一区二区| 淫妇啪啪啪对白视频| www.精华液| e午夜精品久久久久久久| 狂野欧美白嫩少妇大欣赏| 非洲黑人性xxxx精品又粗又长| 亚洲色图 男人天堂 中文字幕| 日本一二三区视频观看| 男插女下体视频免费在线播放| 久久性视频一级片| 好男人在线观看高清免费视频| 国产精品美女特级片免费视频播放器 | 久久久色成人| 1024手机看黄色片| 国产精品美女特级片免费视频播放器 | 欧美成人免费av一区二区三区| 91麻豆av在线| 日本在线视频免费播放| 美女扒开内裤让男人捅视频| 伦理电影免费视频| 欧美一级a爱片免费观看看| 亚洲欧美日韩高清在线视频| 久久久精品大字幕| 日韩大尺度精品在线看网址| 国产精品永久免费网站| 天堂影院成人在线观看| 久久人妻av系列| 亚洲 欧美一区二区三区| 看黄色毛片网站| 免费看光身美女| 又黄又爽又免费观看的视频| 网址你懂的国产日韩在线| 又紧又爽又黄一区二区| 精品国产亚洲在线| 国产高潮美女av| av天堂在线播放| 国产三级在线视频| 亚洲成人精品中文字幕电影| 精品久久久久久,| 美女免费视频网站| 精品国产三级普通话版| 国产精品一及| 神马国产精品三级电影在线观看| 国产成人精品久久二区二区免费| 亚洲av成人一区二区三| 免费一级毛片在线播放高清视频| 午夜日韩欧美国产| 91九色精品人成在线观看| 香蕉久久夜色| 欧美日韩瑟瑟在线播放| 网址你懂的国产日韩在线| 欧美三级亚洲精品| 欧美日韩黄片免| 在线观看免费视频日本深夜| 白带黄色成豆腐渣| av福利片在线观看| 午夜视频精品福利| 波多野结衣高清无吗| 欧美av亚洲av综合av国产av| 国产av在哪里看| 欧美av亚洲av综合av国产av| 日本与韩国留学比较| 99re在线观看精品视频| 国内揄拍国产精品人妻在线| 色吧在线观看| 黄色女人牲交| 日韩欧美一区二区三区在线观看| 国产免费av片在线观看野外av| 男女做爰动态图高潮gif福利片| 九九久久精品国产亚洲av麻豆 | 一区二区三区高清视频在线| 又粗又爽又猛毛片免费看| 亚洲欧美日韩无卡精品| 午夜a级毛片| 国产精品免费一区二区三区在线| 国产精品一区二区三区四区久久| www.999成人在线观看| 国产亚洲欧美在线一区二区| 日本a在线网址| 嫩草影院入口| 久9热在线精品视频| bbb黄色大片| 色综合欧美亚洲国产小说| 亚洲欧洲精品一区二区精品久久久| 欧美大码av| 99久久精品一区二区三区| 一个人看视频在线观看www免费 | 亚洲中文日韩欧美视频| 国产亚洲精品av在线| 亚洲最大成人中文| 成人特级黄色片久久久久久久| 亚洲精品一区av在线观看| 精品国产三级普通话版| 女生性感内裤真人,穿戴方法视频| 一个人免费在线观看电影 | 国产精品亚洲美女久久久| 欧美激情久久久久久爽电影| 国内精品美女久久久久久| 日韩欧美精品v在线| 88av欧美| 日本免费a在线| 久久精品91无色码中文字幕| 国产视频内射| 级片在线观看| 免费在线观看视频国产中文字幕亚洲| 手机成人av网站| 波多野结衣高清无吗| 美女黄网站色视频| www日本在线高清视频| 亚洲一区二区三区不卡视频| 国产精品1区2区在线观看.| 18禁观看日本| 午夜a级毛片| 久久久久久国产a免费观看| 亚洲五月天丁香| 精品熟女少妇八av免费久了| 国产精品 欧美亚洲| 欧美激情久久久久久爽电影| 麻豆久久精品国产亚洲av| 精品人妻1区二区| 88av欧美| 亚洲av第一区精品v没综合| 久99久视频精品免费| 亚洲av电影不卡..在线观看| 免费一级毛片在线播放高清视频| 久久精品国产综合久久久| 国产精品一区二区三区四区免费观看 | 亚洲欧美精品综合一区二区三区| 麻豆成人av在线观看| 国产精品影院久久| 久久精品国产清高在天天线| 欧美性猛交╳xxx乱大交人| 青草久久国产| 欧美一级毛片孕妇| 亚洲 欧美一区二区三区| 岛国在线观看网站| 伊人久久大香线蕉亚洲五| 国产蜜桃级精品一区二区三区| 国产伦人伦偷精品视频| 俺也久久电影网| 国产69精品久久久久777片 | 午夜福利高清视频| 99re在线观看精品视频| 日本a在线网址| 色视频www国产| 一级毛片精品| 精品国产超薄肉色丝袜足j| av国产免费在线观看| 90打野战视频偷拍视频| 中亚洲国语对白在线视频| 午夜精品久久久久久毛片777| 一卡2卡三卡四卡精品乱码亚洲| 中文字幕高清在线视频| 老汉色∧v一级毛片| 99久久精品热视频| 欧美日韩乱码在线| 欧美日韩福利视频一区二区| 亚洲avbb在线观看| 午夜日韩欧美国产| 亚洲电影在线观看av| 日本 av在线| 我要搜黄色片| 国产成人aa在线观看| 国产综合懂色| 婷婷精品国产亚洲av| 亚洲美女黄片视频| 国产精品爽爽va在线观看网站| 最近最新免费中文字幕在线| 国产日本99.免费观看| 脱女人内裤的视频| 国产视频一区二区在线看| 国内揄拍国产精品人妻在线| 制服丝袜大香蕉在线| 在线免费观看不下载黄p国产 | www.精华液| 免费在线观看视频国产中文字幕亚洲| ponron亚洲| 19禁男女啪啪无遮挡网站| 久久久久九九精品影院| 国产精品 欧美亚洲| 欧美绝顶高潮抽搐喷水| 91字幕亚洲| 88av欧美| 一本一本综合久久| 91老司机精品| 国产午夜福利久久久久久| 国产蜜桃级精品一区二区三区| 最近视频中文字幕2019在线8| 成人午夜高清在线视频| 国产真实乱freesex| 久久草成人影院| 最近最新中文字幕大全电影3| 一个人看的www免费观看视频| 美女午夜性视频免费| 香蕉丝袜av| 1024手机看黄色片| 成人一区二区视频在线观看| 午夜两性在线视频| 久久中文看片网| 在线观看午夜福利视频| 午夜久久久久精精品| 国产精品98久久久久久宅男小说| 一级a爱片免费观看的视频| 午夜亚洲福利在线播放| www国产在线视频色| 日本熟妇午夜| 美女大奶头视频| 一夜夜www| 久久精品国产99精品国产亚洲性色| 亚洲av片天天在线观看| 99久久久亚洲精品蜜臀av| 美女黄网站色视频| 在线观看午夜福利视频| 99久久成人亚洲精品观看| 免费在线观看视频国产中文字幕亚洲| 午夜影院日韩av| 听说在线观看完整版免费高清| 国产成人av教育| 国产亚洲精品av在线| 人人妻人人澡欧美一区二区| 日韩欧美免费精品| 国产单亲对白刺激| 成人高潮视频无遮挡免费网站| 欧美中文综合在线视频| 中文资源天堂在线| 91字幕亚洲| 19禁男女啪啪无遮挡网站| 日本一二三区视频观看| 怎么达到女性高潮| 国产一级毛片七仙女欲春2| 国产蜜桃级精品一区二区三区| 99久久无色码亚洲精品果冻| 日本三级黄在线观看| 黑人巨大精品欧美一区二区mp4| 国产91精品成人一区二区三区| 午夜福利在线观看吧| 国产精品永久免费网站| 在线a可以看的网站| 国产精品,欧美在线| 男人和女人高潮做爰伦理| 可以在线观看毛片的网站| 免费在线观看影片大全网站| 老汉色av国产亚洲站长工具| 熟女人妻精品中文字幕| 小蜜桃在线观看免费完整版高清| 男人舔女人的私密视频| 黄频高清免费视频| 蜜桃久久精品国产亚洲av| 三级男女做爰猛烈吃奶摸视频| 18禁国产床啪视频网站| 别揉我奶头~嗯~啊~动态视频| 日日摸夜夜添夜夜添小说| 午夜视频精品福利| 最近视频中文字幕2019在线8| 免费看日本二区| 日本成人三级电影网站| 亚洲av免费在线观看| 狂野欧美白嫩少妇大欣赏| 亚洲自偷自拍图片 自拍| av国产免费在线观看| 色精品久久人妻99蜜桃| 国产精品一区二区免费欧美| 日韩免费av在线播放| 制服丝袜大香蕉在线| 欧美国产日韩亚洲一区| 国产午夜福利久久久久久| 欧美一区二区国产精品久久精品| e午夜精品久久久久久久| 国产伦一二天堂av在线观看| 在线视频色国产色| 欧美黑人巨大hd| 精品国内亚洲2022精品成人| 又粗又爽又猛毛片免费看| 亚洲性夜色夜夜综合| 精品99又大又爽又粗少妇毛片 | 欧美乱色亚洲激情| 欧美av亚洲av综合av国产av| 中亚洲国语对白在线视频| 高潮久久久久久久久久久不卡| 男女午夜视频在线观看| 色播亚洲综合网| 久久国产精品人妻蜜桃| 久久香蕉精品热| 97超视频在线观看视频| tocl精华| 又黄又粗又硬又大视频| 国产精品久久久人人做人人爽| 男女之事视频高清在线观看| 人妻久久中文字幕网| 午夜福利在线观看免费完整高清在 | 国产男靠女视频免费网站| 熟女电影av网| 亚洲中文日韩欧美视频| 精品国内亚洲2022精品成人| 欧美日韩综合久久久久久 | 不卡av一区二区三区| 亚洲国产精品999在线| 国产成人精品无人区| 成人18禁在线播放| 亚洲最大成人中文| 欧美日本亚洲视频在线播放| 国产亚洲欧美在线一区二区| 在线看三级毛片| 日韩国内少妇激情av| 亚洲片人在线观看| 十八禁人妻一区二区| 亚洲国产欧美网| 国产真人三级小视频在线观看| 给我免费播放毛片高清在线观看| 成人精品一区二区免费| 亚洲国产看品久久| 好男人在线观看高清免费视频| 99久久99久久久精品蜜桃| 一区福利在线观看| 高清毛片免费观看视频网站| 中文字幕久久专区| 99国产极品粉嫩在线观看| 一个人观看的视频www高清免费观看 | 亚洲成av人片免费观看| 少妇的逼水好多| 午夜a级毛片| 久久午夜亚洲精品久久| 黑人操中国人逼视频| av欧美777| 久久久久九九精品影院| 国产亚洲精品av在线| 18禁国产床啪视频网站| 夜夜夜夜夜久久久久| 欧美乱色亚洲激情| 国产高清视频在线观看网站| 久久精品国产99精品国产亚洲性色| 天堂av国产一区二区熟女人妻| 日韩人妻高清精品专区| 免费人成视频x8x8入口观看| 真人做人爱边吃奶动态| 一本综合久久免费| 国产私拍福利视频在线观看| 成人亚洲精品av一区二区| 两个人的视频大全免费| 91在线精品国自产拍蜜月 | 日韩大尺度精品在线看网址| 久久久国产欧美日韩av| 好男人在线观看高清免费视频| 欧美日韩瑟瑟在线播放| 久久久久久国产a免费观看| av黄色大香蕉| 亚洲成人精品中文字幕电影| 成年人黄色毛片网站| 亚洲国产精品合色在线| 男女床上黄色一级片免费看| 国产单亲对白刺激| 我的老师免费观看完整版| 性色av乱码一区二区三区2| 夜夜躁狠狠躁天天躁| 少妇丰满av| 国产视频内射| 午夜福利高清视频| 日韩高清综合在线| 超碰成人久久| 亚洲国产欧美人成| 精品国产乱子伦一区二区三区| 在线观看一区二区三区| 午夜激情欧美在线| 精品国产亚洲在线| 亚洲精华国产精华精| 亚洲无线观看免费| 99在线人妻在线中文字幕| 欧美极品一区二区三区四区| 好男人电影高清在线观看| 久久久久九九精品影院| 亚洲va日本ⅴa欧美va伊人久久| 国产黄a三级三级三级人| 日本三级黄在线观看| 午夜福利18| 操出白浆在线播放| 国产亚洲av高清不卡| 国产高清有码在线观看视频| 中文字幕av在线有码专区| 中文字幕人妻丝袜一区二区| 欧美另类亚洲清纯唯美| 久久人人精品亚洲av| 亚洲人成电影免费在线| av福利片在线观看| 日日干狠狠操夜夜爽| 国产亚洲精品综合一区在线观看| 国产成年人精品一区二区| 国产精品久久电影中文字幕| 久久国产乱子伦精品免费另类| 麻豆国产av国片精品| 在线观看66精品国产| 一夜夜www| 国产熟女xx| 欧美一区二区国产精品久久精品| 午夜久久久久精精品| 男人舔女人下体高潮全视频| 国产69精品久久久久777片 | 俺也久久电影网| 成人国产综合亚洲| 国产黄色小视频在线观看| 久久久久久久久中文| 天堂动漫精品| 久久午夜综合久久蜜桃| 国产精品av视频在线免费观看| www国产在线视频色| 国产精品影院久久| 国内精品久久久久久久电影| 悠悠久久av| 亚洲色图 男人天堂 中文字幕| 午夜两性在线视频| 啪啪无遮挡十八禁网站| 久久久久国产精品人妻aⅴ院| 免费看美女性在线毛片视频| 亚洲av中文字字幕乱码综合| 久久久水蜜桃国产精品网| 国产在线精品亚洲第一网站| 久久天堂一区二区三区四区| 精品99又大又爽又粗少妇毛片 | 日韩欧美精品v在线| 国产日本99.免费观看| 大型黄色视频在线免费观看| 欧美色视频一区免费| 亚洲精品在线美女| 高清毛片免费观看视频网站| 国产精品1区2区在线观看.| 免费人成视频x8x8入口观看| 757午夜福利合集在线观看| 国产精品女同一区二区软件 | 亚洲av片天天在线观看| 九九热线精品视视频播放| 国产伦精品一区二区三区四那| 欧美黄色片欧美黄色片| 九色国产91popny在线| 精品乱码久久久久久99久播| 国产综合懂色| 久久久久久久久久黄片| 国产aⅴ精品一区二区三区波| 18禁国产床啪视频网站| 久久人妻av系列| 欧美黄色片欧美黄色片| 久久久久久久久免费视频了| 五月玫瑰六月丁香| 国内精品久久久久精免费| 男女床上黄色一级片免费看| 精品一区二区三区av网在线观看| 亚洲18禁久久av| 久久国产精品人妻蜜桃| 中文字幕人妻丝袜一区二区| 中文字幕久久专区| 国产一区二区在线av高清观看| 真人做人爱边吃奶动态| 久久久久久国产a免费观看| 啦啦啦韩国在线观看视频| 麻豆国产97在线/欧美| 日日夜夜操网爽| 久久久久久大精品| 亚洲国产日韩欧美精品在线观看 | 亚洲国产欧美人成| 可以在线观看毛片的网站| 国产av不卡久久| 国产欧美日韩精品一区二区| 亚洲精品粉嫩美女一区| 中文字幕高清在线视频| 欧美性猛交╳xxx乱大交人| 亚洲无线观看免费| 性色av乱码一区二区三区2| 不卡av一区二区三区| 欧美激情在线99| 亚洲专区国产一区二区| 男人的好看免费观看在线视频| 成年女人看的毛片在线观看| 精品欧美国产一区二区三| 日韩欧美 国产精品| 久久这里只有精品19| 欧美日本亚洲视频在线播放| 久久久久国产一级毛片高清牌| 日韩欧美精品v在线| www.精华液|