妊娠期哮喘用藥的安全性

李麗莎，尹　佳

(中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院變態(tài)(過敏)反應(yīng)科，北京 100730)

ChinJAllergyClinImmunol，2017，11(2)：184- 191

哮喘是女性妊娠期最常見的慢性疾病之一，在美國影響了4%～8%的孕期女性[1]。與健康對照相比，孕期患有哮喘的患者更容易發(fā)生先兆子癇[排除混雜因素后的優(yōu)勢比(odds ratios，OR)adj=1.60，95%可信區(qū)間(confidence interval，CI)1.07～2.38]，也更容易生出小樣兒(ORadj=1.30，95%CI1.10～1.54)[2]。其中，重癥未控制的哮喘者又比控制良好者的妊娠不良事件發(fā)生率高，包括新生兒畸胎率也更高[2- 3]。有文獻(xiàn)報道，在孕期不考慮病情就減少原有哮喘治療強度的患者，與沿用原有方案者相比，前者新生兒體質(zhì)量更低，身長更短[4]。因此，因擔(dān)心藥物不良反應(yīng)而對孕期哮喘患者停止所有治療顯然是不可行的，應(yīng)當(dāng)根據(jù)病情選擇合適的藥物，再以適當(dāng)?shù)膭┝窟_(dá)到妊娠期哮喘的良好控制，盡可能地減少不良事件的發(fā)生。本文擬通過文獻(xiàn)回顧，分析常用的治療哮喘藥物在妊娠期使用的安全性，以便為孕期哮喘治療方案的制訂提供參考。

哮喘病情評估

在制訂哮喘治療策略之前，首先需要評價哮喘的嚴(yán)重程度或控制程度。根據(jù)哮喘管理和預(yù)防的全球策略(The Global Initiative for Asthma，GINA)指南，哮喘嚴(yán)重度的分級有賴于回顧性分析控制患者癥狀所需的治療強度，受到患者用藥技術(shù)或依從性欠佳及既往病史不清等因素的干擾；相比之下，根據(jù)哮喘控制水平來調(diào)整治療方案則在臨床工作中更為實用?；诩韧?周內(nèi)，患者日間及夜間喘憋癥狀發(fā)作的頻率、急救藥物的用量、哮喘對日?；顒拥母蓴_程度以及肺通氣功能的結(jié)果，可對患者哮喘的控制情況作出評價，進(jìn)而選擇合適的初治方案或調(diào)整既往方案。

這種治療-評估-調(diào)整-再評估的體系同樣適用于妊娠期哮喘患者。但由于妊娠期患者對用藥量的選擇有更為精細(xì)的要求，期望在保證母子均不缺氧的同時，最大程度地降低藥物對胎兒的影響。這就促使臨床工作者們探索，是否需要在一般哮喘評價體系的基礎(chǔ)上，再加入新的調(diào)控指標(biāo)。在2011年P(guān)owell等[5]完成的一項妊娠期哮喘患者參與的雙盲隨機平行對照研究中，試驗組根據(jù)下氣道呼出氣一氧化氮(fractional exhaled nitric oxide，F(xiàn)ENO)水平結(jié)合哮喘控制調(diào)查問卷(asthma control questionnaire，ACQ)評分來調(diào)整藥物用量，而對照組單純根據(jù)哮喘控制調(diào)查問卷評分來調(diào)整治療。結(jié)果顯示，試驗組妊娠期哮喘急性加重的比率顯著低于對照組，試驗組的生活質(zhì)量也更高，新生兒住院率更低。這一發(fā)現(xiàn)提示FENO可能作為妊娠期哮喘患者的常規(guī)監(jiān)測指標(biāo)之一，但其要在臨床中獲得廣泛應(yīng)用，還需要更多優(yōu)質(zhì)研究的支持。

哮喘治療用藥選擇

美國食品和藥品管理局(Food and Drug Administration，F(xiàn)DA)對于藥物在妊娠期使用的安全性高低有一個分類系統(tǒng)，其定義和常用治療哮喘藥物的FDA妊娠分類如表1所示。具體各種藥物相關(guān)的臨床研究數(shù)據(jù)，在下文中分類闡述。

表1　常用治療哮喘藥物的FDA妊娠分類Table 1　FDA classification of commonly used drugs for asthma

FDA：美國食品和藥品管理局

各妊娠分類含義如下：A類：動物實驗和臨床研究均未見藥物致畸性；B類：動物實驗未顯示對胎仔有危害，但尚缺乏臨床研究數(shù)據(jù)；或者動物實驗提示存在致畸性，但尚未在臨床研究中得到證實；C類：動物實驗證實存在致畸性，但臨床研究數(shù)據(jù)缺乏；或動物/人體研究數(shù)據(jù)均缺乏，藥物僅在權(quán)衡對胎兒的利大于弊時給予；D類：臨床研究證實對人類胎兒存在致畸性，但在臨床必需的情況下，仍可權(quán)衡利弊給予；X類：臨床研究證實對人類胎兒存在致畸性，而且該藥物對孕婦的應(yīng)用，其危險明顯大于益處，禁用于已妊娠或?qū)⑷焉锏膵D女

全身糖皮質(zhì)激素

糖皮質(zhì)激素是治療哮喘的關(guān)鍵藥物，但它能夠通過胎盤，可能對胎兒造成影響。在動物實驗中，全身使用糖皮質(zhì)激素具有明確的致畸性，所致最常見的畸形為腭裂[6]。人體在孕期使用全身糖皮質(zhì)激素也存在一定風(fēng)險。2000年一項前瞻性隊列研究隨訪觀察了兩組患者，暴露組187例，因各種疾病(炎癥性腸病、哮喘、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎等)于孕期使用全身糖皮質(zhì)激素，其中75%在孕早期暴露，99%為口服激素；對照組188例，孕期未使用糖皮質(zhì)激素，也沒有使用其他可能致畸的藥物。結(jié)果顯示，激素暴露組的平均孕周數(shù)減少，早產(chǎn)比例增高，新生兒體質(zhì)量下降，均與對照組有顯著差異。該研究小組同時對既往文獻(xiàn)做了薈萃分析，發(fā)現(xiàn)5項隊列研究的綜合結(jié)果提示，在孕早期全身使用糖皮質(zhì)激素可增加胎兒主要畸形[即影響患兒生存能力和(或)生活質(zhì)量，需要干預(yù)治療的先天性結(jié)構(gòu)/發(fā)育的異常]的風(fēng)險(OR=3.03，95%CI1.08～8.54)，最常見的畸形為腭裂；綜合4個病例-對照研究結(jié)果也顯示，孕期使用全身糖皮質(zhì)激素顯著增加新生兒唇腭裂的風(fēng)險(OR=3.35，95%CI1.97～5.69)[7]。

以上文獻(xiàn)均關(guān)注的是妊娠期使用全身激素，但所涉及的受試者可能患有各種需要使用糖皮質(zhì)激素治療的疾病，其不良妊娠結(jié)局也可能受到原發(fā)疾病的影響。單純哮喘的患者孕期使用全身激素是否會產(chǎn)生類似的結(jié)果值得探究。2004年美國一項前瞻性隊列研究納入了2 123例哮喘孕婦，隨訪發(fā)現(xiàn)，哮喘者孕期使用口服糖皮質(zhì)激素會顯著增加胎兒早產(chǎn)風(fēng)險(OR=1.54，95%CI1.02～2.33)，并使2 500 g以下低體質(zhì)量新生兒的比率增高(OR=1.80，95%CI1.13～2.88)[8]，此結(jié)果在2013年一項薈萃分析中再次被驗證[9]。然而在致畸性方面，1997年美國一項包含824例妊娠期哮喘患者的隊列研究和2008年英國一項大型病例-對照研究均提示，哮喘患者妊娠期口服糖皮質(zhì)激素，并不增加新生兒發(fā)生主要畸形的風(fēng)險[10- 11]。由此可見，全身糖皮質(zhì)激素對于孕期哮喘患者的不良影響尚不確定。

同時，中重度哮喘控制不佳本身對妊娠即有危害。有基于瑞典全國數(shù)據(jù)庫的大規(guī)模隊列研究顯示，孕期哮喘組的先兆子癇(ORadj=1.15，95%CI1.06～1.24)、剖腹產(chǎn)(ORadj=1.29，95%CI1.23～1.34)、小樣兒(ORadj=1.23, 95%CI1.13～1.33)、低體質(zhì)量出生兒(ORadj=1.32，95%CI1.20～1.45)的發(fā)生率均明顯高于對照組，并且不良事件的風(fēng)險在重癥哮喘患者中更高[12]。近年的一項薈萃分析也表明，孕期哮喘急性加重可顯著增加低出生體質(zhì)量兒的風(fēng)險，孕期中重度哮喘者的新生兒中，小樣兒的發(fā)生率明顯上升[9]。因此，妊娠期哮喘患者在哮喘控制不佳，尤其是急性加重時，仍然應(yīng)當(dāng)根據(jù)病情需要，適當(dāng)使用全身糖皮質(zhì)激素。

吸入糖皮質(zhì)激素

吸入糖皮質(zhì)激素是控制哮喘的基礎(chǔ)抗炎藥物。大量隊列研究及病例對照研究表明，哮喘患者在孕期，包括孕早期吸入糖皮質(zhì)激素，不會增加新生兒畸形的風(fēng)險，也不會影響新生兒的身長、體質(zhì)量或孕周數(shù)[4,8,10- 11,13- 18]。其中尤其以吸入布地奈德的安全性數(shù)據(jù)積累最多，使其被FDA評定為妊娠B類藥物。瑞典學(xué)者使用全國數(shù)據(jù)庫進(jìn)行前瞻性隊列研究，隨診2 014例在孕早期吸入布地奈德的哮喘患者，結(jié)果其新生兒中有75例出現(xiàn)先天畸形(3.8%)，同期整體人群的新生兒畸胎率為3.5%，兩者沒有顯著差異[19]。另一項大規(guī)模隊列研究納入了2 968例妊娠期哮喘患者，均在孕前3個月吸入過布地奈德，結(jié)果表明使用布地奈德與孕期未使用過哮喘藥物的對照相比，其妊娠結(jié)局(包括生產(chǎn)時孕周數(shù)、新生兒體質(zhì)量和身長、死產(chǎn)比率等)無明顯差異[20]。

雖然布地奈德目前是很多臨床醫(yī)師在必須為妊娠期哮喘患者應(yīng)用吸入糖皮質(zhì)激素時的首選藥物，但實際上并沒有試驗證據(jù)表明，其他種類的吸入激素就是不安全的。2014年發(fā)表的一篇分析妊娠期吸入倍氯米松安全性的系統(tǒng)綜述提示，9項質(zhì)量較高的研究中，只有一項結(jié)果顯示倍氯米松可能增加新生兒畸形的風(fēng)險，大多數(shù)試驗都支持哮喘患者在孕期吸入倍氯米松，其安全性和有效性并不劣于其他激素[21]。另有2014年一項隊列研究表明，妊娠期吸入氟替卡松與吸入布地奈德相比較，對應(yīng)的低體質(zhì)量出生兒，早產(chǎn)或小樣兒的發(fā)生率都沒有顯著差異[22]。因此，如果哮喘患者在孕前使用的吸入激素不是布地奈德，但是哮喘控制良好，則不需要在懷孕后特意換成布地奈德，可維持原有治療。

介于全身應(yīng)用糖皮質(zhì)激素的不良反應(yīng)，吸入糖皮質(zhì)激素在藥量很大時有無不良后果值得關(guān)注。Blais等[23]研究發(fā)現(xiàn)，在孕早期每天吸入1 000 μg以上倍氯米松或等效劑量的其他激素的患者，其新生兒出現(xiàn)畸形的風(fēng)險顯著高于使用更低劑量激素的患者(RR=1.63，95%CI1.02～2.60)，而孕早期每日吸入倍氯米松劑量低于1 000 μg的患者，其畸胎風(fēng)險與未用激素的對照組沒有明顯差異。另有文獻(xiàn)報道，妊娠期單日吸入糖皮質(zhì)激素劑量在125 μg氟替卡松以上的患者，其新生兒出現(xiàn)早產(chǎn)、低體質(zhì)量或小樣兒的危險度有增高的趨勢，但未達(dá)到統(tǒng)計學(xué)差異[24]。

需要指出的是，每日吸入高劑量糖皮質(zhì)激素的患者，其哮喘病情往往也較重，所以這類患者的不良妊娠后果不能排除是哮喘本身控制欠佳所致。同樣是在前文所述的Blais小組的研究中，如果將受試者按其病情是否為重度哮喘分成兩組，再分別分析，則在兩個亞組中，單日吸入糖皮質(zhì)激素的劑量高于1 000 μg都不增加畸胎的風(fēng)險，反而是在重度哮喘亞組中，重癥但不使用吸入激素治療的哮喘患者，其畸胎風(fēng)險大于使用激素者(RR=1.31，95%CI1.06～1.63)[23]。這提示我們，在臨床醫(yī)師判斷患者哮喘確實沒有得到控制的情況下，權(quán)衡利弊，必要時還是應(yīng)當(dāng)增加吸入激素的劑量，甚至短期使用全身糖皮質(zhì)激素。

β受體激動劑

β受體激動劑也是治療哮喘的基礎(chǔ)用藥，包括用于迅速控制急性發(fā)作的短效β受體激動劑(short-acting Beta2 agonist，SABA)和用于長期控制哮喘的長效β受體激動劑(long-acting Beta2 agonist，LABA)。根據(jù)文獻(xiàn)報道，有40%～70%的哮喘患者在妊娠期使用SABA，另有8%～13%的患者孕期使用LABA[24]。雖然SABA與LABA都在妊娠期患者中有廣泛的使用，但所有種類的SABA和LABA都被美國FDA評定為妊娠C類藥物。致畸物信息系統(tǒng)(The Teratogen Information System，TERIS)認(rèn)為，由于目前關(guān)于SABA和LABA的安全性臨床研究數(shù)據(jù)質(zhì)量和數(shù)量的不足，暫時還無法確定其是否存在致畸性[25]。實際上，關(guān)于β受體激動劑的致畸風(fēng)險，既往文獻(xiàn)報道確實存在分歧。

第一類研究結(jié)果顯示SABA和LABA均不增加新生兒畸形風(fēng)險。1997年美國一項大規(guī)模隊列研究隨訪了824例哮喘患者和678例非哮喘者，比較妊娠期暴露于支氣管擴張劑者和未暴露者的妊娠結(jié)局，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，孕早期使用SABA和LABA不會使新生兒中主要畸形的發(fā)生率升高[10]。同樣，2008年英國一項包含了5 124例畸胎和30 053名健康對照的病例-對照研究顯示，妊娠期使用β受體激動劑不增加致畸風(fēng)險，其中患者主要使用的藥物為SABA，而LABA相關(guān)病例數(shù)較少[11]。

第二類文獻(xiàn)則提示妊娠期使用β受體激動劑存在致畸風(fēng)險，但這類報道中并未將SABA和LABA分開統(tǒng)計，且納入的患者中多數(shù)使用的是SABA，少數(shù)吸入LABA，因此可能對評價SABA的致畸性意義更大。美國在2008年進(jìn)行的一項病例-對照研究顯示，孕早期使用支氣管擴張劑(包括SABA和LABA)可顯著增加新生兒腹裂的發(fā)生率(ORadj=2.06，95%CI1.19～3.59)，而且使用多種支擴劑者的風(fēng)險高于使用單種者[14]。歐洲一項多數(shù)據(jù)庫聯(lián)合病例-對照研究發(fā)現(xiàn)，孕早期吸入β受體激動劑(含SABA和LABA，SABA為主)，可增加胎兒腹裂(ORadj=1.89，95%CI1.12～ 3.20)，腭裂(ORadj=1.63，95%CI1.05～2.52)和腦膨出(ORadj=2.24，95%CI1.04～4.80)的風(fēng)險；單獨統(tǒng)計其中使用沙丁胺醇的患者，也提示其致胎兒腹裂(ORadj=1.64，95%CI1.02～2.63)、腭裂(ORadj=1.53，95%CI1.04～2.25)和肛門閉鎖(ORadj=1.78，95%CI1.11～2.87)的發(fā)生率增高[18]。另有研究報道，孕早期使用β受體激動劑增加食道閉鎖的風(fēng)險(ORadj=1.89，95%CI1.12～3.20)[26]。

第三類文獻(xiàn)將SABA和LABA分開研究，發(fā)現(xiàn)SABA和LABA對胎兒的影響不同。2007年瑞典一項包括24 750 名新生兒的大型隊列研究提示，哮喘母親在孕早期使用特步他林與不使用相比，顯著增加了新生兒畸形的總體風(fēng)險(ORadj=1.11，95%CI1.04～1.19), 孕早期使用沙丁胺醇，也可增加先天性心臟畸形的風(fēng)險 (ORadj=1.38，95%CI1.12～1.70)；但是，該研究中沙美特羅和福莫特羅則未顯示出致畸性[15]。同樣，2011年美國一項病例-對照研究將2 711例口面裂患兒和6 482名健康新生兒進(jìn)行比較，結(jié)果顯示，孕早期使用沙丁胺醇會增加唇裂(ORadj=1.79，95%CI1.07～2.99)和腭裂(ORadj=1.65，95%CI1.06～2.58)的發(fā)生，但孕早期使用沙美特羅并不增加口面裂的風(fēng)險[27]。然而，2011年加拿大一項大規(guī)模隊列研究又有不同的結(jié)論，統(tǒng)計發(fā)現(xiàn)孕早期使用SABA不會增加主要畸形的風(fēng)險，反而是孕早期使用LABA會增加新生兒心臟主要畸形的發(fā)生率(ORadj=2.38，95%CI1.11～5.10)[28]。

綜上所述，雖然有研究提示孕期使用β受體激動劑有致腹裂、腭裂等畸形的風(fēng)險，但大多數(shù)不良事件都是與SABA使用者相關(guān)的，關(guān)于LABA的致畸性數(shù)據(jù)較少，僅有個別研究明確提出，LABA會增加新生兒先心病的風(fēng)險。目前，LABA聯(lián)合吸入糖皮質(zhì)激素治療哮喘的療效有大量證據(jù)支持[29]。2015年也有一項新的研究表明，在孕早期使用LABA聯(lián)合低劑量吸入糖皮質(zhì)激素與單用中等劑量吸入激素相比，其新生兒畸形發(fā)生率無差異；在孕早期使用LABA聯(lián)合中等劑量吸入激素與單用高劑量吸入激素的致畸風(fēng)險也無差異[30]。多篇文獻(xiàn)結(jié)果顯示，孕期使用β受體激動劑不會影響新生兒的體質(zhì)量和身長，也不會增加早產(chǎn)的風(fēng)險[4,8,10,13]。因此，在妊娠期哮喘患者需要使用吸入糖皮質(zhì)激素聯(lián)合LABA控制病情時，還是應(yīng)當(dāng)予以適當(dāng)劑量的聯(lián)合方案治療。另一方面，SABA在控制哮喘的急性發(fā)作上，有著不可替代的地位，目前關(guān)于其致畸性的研究結(jié)果尚存在分歧，在孕期應(yīng)當(dāng)根據(jù)患者孕周和癥狀酌情使用。

白三烯受體拮抗劑

白三烯受體拮抗劑(leukotiene receptor antagonlst，LTRA)是哮喘維持治療中的重要組成部分，代表藥物有扎魯司特和孟魯司特，兩者均為美國FDA藥物妊娠分類中的B類藥物。有大量動物實驗表明，LTRA用于妊娠動物不會增加下一代的畸胎率，但在人類中的觀察數(shù)據(jù)相對缺乏[31]。

一項前瞻性隊列研究隨訪觀察三組患者：(1)LTRA暴露組：在孕期使用過LTRA的哮喘患者96例，其中89.6%在妊娠前3個月內(nèi)用藥，50%在整個孕期都在使用LRTA；(2)患病對照組：在孕期單純使用SABA控制癥狀的輕癥哮喘患者122例；(3)健康對照組：無哮喘也未用過相關(guān)藥物的孕婦346例。結(jié)果顯示，三組患者中妊娠期糖尿病、先兆子癇、自然流產(chǎn)、早產(chǎn)、死產(chǎn)等不良事件的發(fā)生率無明顯差異。但LTRA暴露組中畸胎比率占5.95%，顯著高于健康對照組，而與使用SABA的輕癥哮喘組沒有統(tǒng)計學(xué)差異。同時本研究中LTRA組出現(xiàn)的新生兒畸形種類多樣，并未呈現(xiàn)單一傾向的畸形[32]。綜上，考慮LTRA組的畸胎比率高于健康對照可能與哮喘病情有關(guān)，并不能確定與LTRA的使用直接相關(guān)。另有一項包含180例哮喘患者孕期使用LTRA的前瞻性研究提示，LTRA并不增加新生兒主要畸形的發(fā)生率[33]。

從1997年至2006年10年間，全球范圍內(nèi)關(guān)于孟魯斯特的上市后使用調(diào)查顯示，共有6例孕期服用孟魯斯特的患者報告其新生兒出現(xiàn)肢體短小畸形[34]。但學(xué)者們無法從病理機制上解釋這一現(xiàn)象，動物實驗已證實，即使在大/小鼠身上應(yīng)用成人每日推薦劑量的100倍的孟魯斯特，也不會引起其下一代畸胎率升高[35]。為此，2012年Nelsen等[36]利用病例數(shù)據(jù)庫進(jìn)行了一項大規(guī)?；仡櫺躁犃醒芯?，包括了277 000例孕產(chǎn)婦的數(shù)據(jù)。分析結(jié)果表明，1 535例孕期服用孟魯斯特患者的新生兒中，無一例發(fā)生與前文類似的肢體短小畸形；其他畸形的發(fā)生率，與孕期吸入糖皮質(zhì)激素組以及一般人群對照組均無明顯差異。因此，目前尚缺乏有力的證據(jù)支持孕期孟魯斯特的使用和新生兒肢體短小畸形之間存在因果關(guān)聯(lián)。

茶堿

茶堿類藥物是用于哮喘維持治療的二線藥物，可作為吸入糖皮質(zhì)激素及β受體激動劑的輔助治療。在妊娠期使用茶堿的安全性方面，大多數(shù)文獻(xiàn)均提示，茶堿類藥物不會增加新生兒畸形的風(fēng)險[10,15- 16,27,37]。只有個別研究顯示，孕早期使用茶堿有增加畸胎率的趨勢(RR=3.2，95%CI0.9～11.4)，但沒有達(dá)到統(tǒng)計學(xué)顯著差異，涉及的畸形包括畸形足和先天性幽門狹窄[4]。此外，關(guān)于茶堿是否會增加圍產(chǎn)期不良事件的發(fā)生率，文獻(xiàn)報道尚有分歧。美國一項包括778例妊娠期哮喘患者的隊列研究表明，孕期使用茶堿使患者早產(chǎn)風(fēng)險增加，生產(chǎn)時孕周平均減少1.11周(OR=5.02，95%CI1.58～15.96)[38]。但另一項納入了2 123例妊娠期哮喘者的研究提示，孕期使用茶堿并不會增加新生兒中早產(chǎn)兒、低體質(zhì)量兒或小樣兒的比率[8]。

值得注意的是，茶堿類藥物還有其他缺點限制了其在妊娠期的使用：(1)其治療效果不如吸入糖皮質(zhì)激素；(2)用藥期間需要做血藥濃度監(jiān)測，維持在8～12 μg/ml，使用并不方便；(3)與其他常用的哮喘藥物相比，茶堿的不良反應(yīng)更多，如惡心、嘔吐、失眠、心律失常等[31]。綜上所述，茶堿不適宜作為孕期哮喘患者的首選用藥。

奧馬麗珠單抗

奧馬麗珠單抗是一種重組人化單克隆抗免疫球蛋白E抗體，已被歐美國家藥監(jiān)部門批準(zhǔn)用于治療持續(xù)性重度哮喘，可減少哮喘急性發(fā)作和口服糖皮質(zhì)激素的用量[39]，但在中國還沒有上市。由于其動物實驗的安全性數(shù)據(jù)以及其大分子的體積限制藥物通過胎盤影響胎兒，美國FDA評判其為妊娠B類藥物。但這仍然屬于一種新藥，缺乏用于妊娠期哮喘患者的臨床數(shù)據(jù)。

2012年一項前瞻性觀察性隊列研究納入了188 例在妊娠前3個月使用過奧馬麗珠單抗的哮喘患者，其中169例觀察數(shù)據(jù)完整，其孕期暴露于奧馬麗珠單抗的平均時長為8.8個月。結(jié)果顯示，有156例活產(chǎn)(有4例生出雙胞胎)，1例死產(chǎn)，11例自然流產(chǎn)，1例人工流產(chǎn)。在活產(chǎn)的新生兒中，14.5%早產(chǎn)，10.9%為小樣兒，有3.2%的足月兒為低體質(zhì)量出生兒。此外，共計有20例新生兒被證實存在先天畸形，其中7例為主要畸形，但沒有一個固定的畸形種類傾向[40]。由于奧馬麗珠單抗均被應(yīng)用于難以控制的重度哮喘者，所以上述不良事件的發(fā)生也很可能與重癥哮喘本身有關(guān)。要證實奧馬麗珠單抗對妊娠患者的安全性，還需要未來更多更大規(guī)模的臨床數(shù)據(jù)支持。

結(jié)　　論

哮喘是女性在妊娠期的常見病之一，未控制的哮喘本身就會增加不良妊娠結(jié)局的風(fēng)險。2016年最新GINA指南明確指出，妊娠期積極治療哮喘的益處要明顯大于常用哮喘控制藥物和急救藥物可能帶來的風(fēng)險(表2)。雖然有部分文獻(xiàn)提示，全身糖皮質(zhì)激素、大劑量吸入糖皮質(zhì)激素及β受體激動劑可能會增加不良妊娠結(jié)局的發(fā)生率，但此類事件均不能除外是哮喘本身的影響。在患者病情需要時仍然應(yīng)當(dāng)選擇適宜的藥物積極進(jìn)行治療。

表2　2016年GINA指南中關(guān)于妊娠期哮喘用藥的建議Table 2　Recommendations of GINA guidelines on the use of asthma medications in pregnancy in 2016

GINA：哮喘管理和預(yù)防全球策略

各證據(jù)級別含義如下：A級：此建議基于大量高質(zhì)量的隨機對照研究和薈萃分析；B級：此建議基于有限數(shù)量的隨機對照研究和薈萃分析；C級：此建議基于非隨機觀察性研究；D級：此建議基于專家共識，而相關(guān)臨床研究數(shù)據(jù)較少

[1]Kwon HL, Triche EW, Belanger K, et al. The epidemiology of asthma during pregnancy: prevalence, diagnosis, and symptoms[J]. Immunol Allergy Clin North Am, 2006, 26: 29.

[2]Ali Z, Nilas L, Ulrik CS. Low risk of adverse obstetrical and perinatal outcome in pregnancies complicated by asthma: A case control study[J]. Respir Med, 2016, 120: 124- 130.

[3]NAEPP Expert Panel Report. Managing asthma during pregnancy: recommendations for pharmacologic treatment- 2004 update[J]. J Allergy Clin Immunol, 2005, 115: 34- 46.

[4]Olesen C, Thrane N, Nielsen GL, et al. A population-based prescription study of asthma drugs during pregnancy: changing the intensity of asthma therapy and perinatal outcomes[J]. Respiration, 2001, 68: 256- 261.

[5]Powell H, Murphy VE, Taylor DR, et al. Management of asthma in pregnancy guided by measurement of fraction of exhaled nitric oxide: a doubleblind, randomised controlled trial[J]. Lancet, 2011, 378: 983- 990.

[6]Gur C, Diav-Citrin O, Shechtman S, et al. Pregnancy outcome after first trimester exposure to corticosteroids: a prospective controlled study[J]. Reprod Toxicol, 2004, 18: 93- 101.

[7]Park-Wyllie L, Mazzotta P, Pastuszak A, et al. Birth defects after maternal exposure to corticosteroids: Prospective cohort study and meta-analysis of epidemiologic studies[J]. Teratology, 2000, 62: 385- 392.

[8]Schatz M, Dombrowski MP, Wise R, et al. The relationship of asthma medication use to perinatal outcomes[J]. J Allergy Clin Immunol, 2004, 113: 1040- 1045.

[9]Namazy JA, Murphy VE, Powell H, et al. Effects of asthma severity, exacerbations and oral corticosteroids on perinatal outcomes[J]. Eur Respir J, 2013, 41: 1082- 1090.

[10] Schatz M, Zeiger RS, Harden K, et al. The safety of asthma and allergy medications during pregnancy[J]. J Allergy Clin Immunol, 1997, 100: 301- 306.

[11] Tata LJ, Lewis SA, McKeever TM, et al. Effect of maternal asthma, exacerbations and asthma medication use on congenital malformations in offspring: a UK population-based study[J]. Thorax, 2008, 63: 981- 987.

[12] Rejno G, Lundholm C, Gong T, et al. Asthma during pregnancy in a population-based study-Pregnancy complications and adverse perinatal outcomes[J]. PLoS One, 2014, 9: e104755.

[13] Bakhireva LN, Jones KL, Schatz M, et al. Asthma medication use in pregnancy and fetal growth[J]. J Allergy Clin Immunol, 2005, 116: 503- 509.

[14] Lin S, Munsie JP, Herdt-Losavio ML, et al. Maternal asthma medication use and the risk of gastroschisis[J]. Am J Epidemiol, 2008, 168: 73- 79.

[15] Kallen B, Olausson PO. Use of anti-asthmatic drugs during pregnancy. 3. Congenital malformations in the infants[J]. Eur J Clin Pharmacol, 2007, 63: 383- 388.

[16] Tamasi L, Somoskovi A, Muller V, et al. A population-based case-control study on the effect of bronchial asthma during pregnancy for congenital abnormalities of the offspring[J]. J Asthma, 2006, 43: 81- 86.

[17] Kallen BAJ, Olausson PO. Maternal drug use in early pregnancy and infant cardiovascular defect[J]. Reproductive Toxicol, 2003, 17: 255- 261.

[18] Garne E, Hansen AV, Morris J, et al. Use of asthma medication during pregnancy and risk of specific congenital anomalies: A European case-malformed control study[J]. J Allergy Clin Immunol, 2015, 136: 1496- 1502.

[19] K?llén B, Rydhstroem H, Aberg A. Congenital malformations after the use of inhaled budesonide in early pregnancy[J]. Obstet Gynecol, 1999, 93: 392- 395.

[20] Norjavaara E, de Verdier MG. Normal pregnancy outcomes in a population-based study including 2,968 pregnant women exposed to budesonide[J]. J Allergy Clin Immunol, 2003, 111: 736- 742.

[21] de Aguiar MM, da Silva HJ, Rizzo J, et al. Inhaled beclomethasone in pregnant asthmatic women—a systematic review[J]. Allergol Immunopathol (Madr), 2014, 42: 493- 499.

[22] Cossette B, Beauchesne MF, Forget A, et al. Relative perinatal safety of salmeterol vs formoterol and fluticasone vs budesonide use during pregnancy[J]. Ann Allergy Asthma Immunol, 2014, 112: 459- 464.

[23] Blais L, Beauchesne MF, Lemiere C, et al. High doses of inhaled corticosteroids during the first trimester of pregnancy and congenital malformations[J]. J Allergy Clin Immunol, 2009, 124: 1229- 1234.

[24] Cossette B, Forget A, Beauchesne MF, et al. Impact of maternal use of asthma-controller therapy on perinatal outcomes[J]. Thorax, 2013, 68: 724- 730.

[25] Yawn B, Knudtson M. Treating asthma and comorbid allergic rhinitis in pregnancy[J]. J Am Board Fam Med, 2007, 20: 289- 298.

[26] Lin S, Munsie JP, Herdt-Losavio ML, et al. Maternal asthma medication use and the risk of selected birth defects[J]. Pediatrics, 2012, 129: e317- 324.

[27] Munsie JW, Lin S, Browne ML, et al. Maternal bronchodilator use and the risk of orofacial clefts[J]. Hum Reprod, 2011, 26: 3147- 3154.

[28] Eltonsy S, Forget A, Blais L. Beta2-agonists use during pregnancy and the risk of congenital malformations[J]. Birth Defects Res Part A Clin Mol Teratol, 2011, 91: 937- 947.

[29] Ducharme FM, Ni Chroinin M, Greenstone I, et al. Addition of long-acting beta2-agonists to inhaled steroids versus higher dose inhaled steroids in adults and children with persistent asthma[J]. Cochrane Database Syst Rev, 2010,(4): CD005533.

[30] Eltonsy S, Forget A, Beauchesne MF, et al. Risk of congenital malformations for asthmatic pregnant women using a long-acting β2-agonist and inhaled corticosteroid combination versus higher-dose inhaled corticosteroid monotherapy[J]. J Allergy Clin Immunol, 2015, 135: 123- 130.

[31] Namazy JA, Schatz M. Pharmacological difficulties in the treatment of asthma in pregnant women[J]. Expert Rev Clin Pharmacol, 2016, 26: 1- 8.

[32] Bakhireva LN, Jones KL, Schatz M, et al. Safety of leukotriene receptor antagonists in pregnancy[J]. J Allergy Clin Immunol, 2007, 119: 618- 625.

[33] Sarkar M, Koren G, Kalra S, et al. Montelukast use during pregnancy; a multicentre, prospective, comparative study of infant outcomes[J]. Eur J Clin Pharmacol, 2009, 65: 1259- 1264.

[34] Pregnancy registry for SINGULAIR(R): the 8th annual report—2006[M]. West Point (PA): Merck Research Laboratories, 2007.

[35] Singulair (montelukast sodium) Prescribing Information[M]. Whitehouse Station (NJ): Merck & Co, Inc, 2010.

[36] Nelsen LM, Shields KE, Cunningham ML, et al. Congenital malformationsamong infants born to women receiving montelukast, inhlaed corticosteroids, and other asthma medications[J]. J Allergy Clin Immunol, 2012, 129: 251- 254.

[37] Lin S, Herdt-Losavio M, Gensburg L, et al. Maternal asthma, asthma medication use, and the risk of congenital heart defects[J]. Birth Defects Res A Clin Mol Teratol, 2009, 85: 161- 168.

[38] Bracken MB, Triche EW, Belanger K, et al. Asthma symptoms, severity, and drug therapy: A prospective study of effects on 2205 pregnancies[J]. Obstetr Gynecol, 2003, 102: 739- 752.

[39] Sattler C, Garcia G, Humbert M. Novel targets of omalizumab in asthma[J]. Curr Opin Pulm Med, 2017, 23: 56- 61.

[40] Namazy J, Cabana MD, Scheuerle AE, et al. The Xolair Pregnancy Registry (EXPECT): the safety of omalizumab use during pregnancy[J]. J Allergy Clin Immunol, 2015, 135: 407- 412.