應(yīng)對(duì)生物藥開發(fā)中的挑戰(zhàn)

文/ Stefan Schlack

應(yīng)對(duì)生物藥開發(fā)中的挑戰(zhàn)

文/ Stefan Schlack

生物制藥行業(yè)的競(jìng)爭(zhēng)變得越來(lái)越激烈，但同時(shí)也正享受著其取得的巨大成功——生物藥收入已占全球藥品收入的1/5，其增長(zhǎng)率是大多數(shù)傳統(tǒng)化學(xué)合成藥品增長(zhǎng)率的兩倍。很多生物藥名列最暢銷藥品榜，一些藥品已經(jīng)成為重磅藥物。伴隨著投資資金的流入，生物技術(shù)股票已然跑贏大盤。

2 015年9月Sandoz推出首個(gè)美國(guó)FDA批準(zhǔn)在美國(guó)境內(nèi)使用的生物仿制藥Zarxio( fi lgrastim-sndz)1。來(lái)自生物仿制藥的競(jìng)爭(zhēng)壓力已然到來(lái)，這迫使生物制藥企業(yè)尋求最優(yōu)的工藝，以獲得最高的效率和最低的成本。圖1顯示了Evaluate Pharma 2016年的分析數(shù)據(jù)(www.evaluategroup. com),并且展示了目前制藥行業(yè)的競(jìng)爭(zhēng)程度，處于III期臨床開發(fā)中的藥物，有一半以上需要與至少一個(gè)同類產(chǎn)品競(jìng)爭(zhēng)。業(yè)內(nèi)人士預(yù)計(jì)，III期臨床開發(fā)中的藥品約1/4需要與三種以上同類產(chǎn)品爭(zhēng)奪市場(chǎng)份額。藥品開發(fā)者必須獲得更高的效價(jià)和更優(yōu)的工藝，才有可能在這個(gè)競(jìng)爭(zhēng)日益激烈的環(huán)境中勝出。

生物制藥企業(yè)對(duì)于更高生產(chǎn)效率的需求進(jìn)一步加劇了其所面臨的挑戰(zhàn)。發(fā)現(xiàn)靶標(biāo)分子、保護(hù)知識(shí)產(chǎn)權(quán)、將產(chǎn)品推向市場(chǎng)惠及廣大患者，每一個(gè)環(huán)節(jié)都是一場(chǎng)激烈的競(jìng)賽。在這場(chǎng)競(jìng)賽中，生物制藥企業(yè)必須對(duì)抗其對(duì)手，任何失敗都將對(duì)藥物開發(fā)項(xiàng)目的成功產(chǎn)生巨大影響，在這種環(huán)境下開發(fā)最優(yōu)的生物工藝則使挑戰(zhàn)變得更加復(fù)雜。

圖1 III期藥物開發(fā)階段的激烈競(jìng)爭(zhēng)

產(chǎn)品最先進(jìn)入市場(chǎng)、具有最大治療優(yōu)勢(shì)的制藥企業(yè)將占有最大的市場(chǎng)份額(見圖2)。他們需要為其產(chǎn)品開發(fā)一個(gè)引人注目的策略，滿足所有股東的需求。對(duì)于第二個(gè)進(jìn)入市場(chǎng)的企業(yè)，其平均收益為第一家企業(yè)的88%；而第三個(gè)進(jìn)入市場(chǎng)的企業(yè)，預(yù)計(jì)僅能獲得第一家企業(yè)一半的收益。

如果制藥企業(yè)提前推出候選藥物，其在整個(gè)藥品生命周期內(nèi)所獲得的額外收益在圖3中顯示。該收入不包括額外銷售月份的收入，但構(gòu)成了產(chǎn)品整個(gè)生命期所獲得的商業(yè)利益。在有五家競(jìng)爭(zhēng)企業(yè)的最激烈競(jìng)爭(zhēng)情況下，僅縮短一個(gè)月的開發(fā)時(shí)間就能帶來(lái)額外4 400萬(wàn)歐元的收入。生物藥開發(fā)時(shí)間縮短4個(gè)月則可產(chǎn)生1.74億歐元的額外收入。

為解決加速進(jìn)入臨床的需求，生物制藥企業(yè)可能不得不改變傳統(tǒng)做法，以加速藥品商業(yè)化進(jìn)程。他們會(huì)尋求比自身更具效率、效能的外包服務(wù)機(jī)構(gòu)，從而加快生物藥品的整個(gè)開發(fā)過(guò)程。生物制藥企業(yè)自身不再需要進(jìn)行細(xì)胞系或分析方法的開發(fā)。通過(guò)外包給能夠提供“現(xiàn)成”服務(wù)的公司，可在不增加員工數(shù)量的情況下加速開發(fā)進(jìn)程。同類生物藥品的平臺(tái)生產(chǎn)方法能夠縮短工藝開發(fā)時(shí)間。高通量的篩選工具也已被廣泛應(yīng)用，幫助企業(yè)掌握最優(yōu)的平臺(tái)工藝參數(shù)。這可以縮短數(shù)周開發(fā)時(shí)間。

質(zhì)量源于設(shè)計(jì)(QbD)理念的應(yīng)用以及對(duì)工藝穩(wěn)健性的關(guān)注，使得整個(gè)生物制藥行業(yè)受益匪淺，它確保了良好的產(chǎn)品質(zhì)量以及卓越的生產(chǎn)運(yùn)營(yíng)。然而，本文作者認(rèn)為，穩(wěn)定可靠且研究透徹的工藝更有可能在首次規(guī)模放大時(shí)就獲得成功，避免使項(xiàng)目延誤數(shù)月的重復(fù)工作。定義工藝的設(shè)計(jì)空間將有助于生物藥品在全球生產(chǎn)網(wǎng)絡(luò)中的轉(zhuǎn)移。這種網(wǎng)絡(luò)必須是非常靈活的，可用于生產(chǎn)系列藥品，并且可以應(yīng)對(duì)需求的高峰和低谷。

幸運(yùn)的是，穩(wěn)定可靠且高度受控的生物制造工藝不再依賴于資本密集的不銹鋼生產(chǎn)設(shè)施。一次性使用技術(shù)已發(fā)展成熟，被廣泛用于穩(wěn)定可靠的商業(yè)化生產(chǎn)工藝。一次性使用技術(shù)的應(yīng)用可以縮短時(shí)間，顯著降低設(shè)計(jì)、建造及調(diào)試生產(chǎn)設(shè)施的成本。同時(shí)，如果產(chǎn)品臨床試驗(yàn)失敗，或者因競(jìng)爭(zhēng)者率先占領(lǐng)市場(chǎng)而造成商業(yè)失敗，那么低成本的設(shè)施投入則具有更低的資金風(fēng)險(xiǎn)。

圖2 占有的市場(chǎng)份額與時(shí)間(進(jìn)入市場(chǎng))及治療優(yōu)勢(shì)的關(guān)系；除第一個(gè)推出的/最佳的藥物外，其他藥物所占市場(chǎng)份額有限

圖3 通過(guò)提前商業(yè)化在藥品生命期內(nèi)獲得的額外收入(以百萬(wàn)歐元計(jì))

圖4 2008～2013年上市藥物的預(yù)估銷售額峰值(按上市年份)

另一方面，如果市場(chǎng)需求超出了預(yù)期，比如企業(yè)發(fā)現(xiàn)藥品具有新的適應(yīng)癥或在其它國(guó)家取得了上市批準(zhǔn)，一次性使用技術(shù)將有助于企業(yè)在全球范圍內(nèi)建造可復(fù)制的生產(chǎn)設(shè)施，快速實(shí)現(xiàn)工藝轉(zhuǎn)移和產(chǎn)能擴(kuò)張。而在過(guò)去，企業(yè)僅依賴于專用的不銹鋼設(shè)施，很容易導(dǎo)致生產(chǎn)瓶頸的出現(xiàn)。

圖5 主要生物制藥公司的本地化生產(chǎn)趨勢(shì)(選例*)

及時(shí)引入穩(wěn)定可靠且靈活的生產(chǎn)平臺(tái)。近幾年賽多利斯的行業(yè)分析預(yù)測(cè)，對(duì)于生物制藥行業(yè)的領(lǐng)導(dǎo)者，自適應(yīng)的全球生物制造能力將具有戰(zhàn)略性作用。生物藥的特異性以及日益激烈的市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)正在降低新藥預(yù)估銷售額的峰值。投資者發(fā)現(xiàn)識(shí)別出生物重磅藥物并使之商業(yè)化非常困難。

圖4顯示了2008年至2013年間藥品預(yù)估銷售額峰值降低的趨勢(shì)。企業(yè)在藥品生命期內(nèi)連續(xù)擴(kuò)展多個(gè)目標(biāo)適應(yīng)癥的策略，也使得藥品達(dá)到銷售額峰值所需的時(shí)間增加。

為維持其增長(zhǎng)軌跡，投資者必須有足夠的候選產(chǎn)品管線，并能有效對(duì)其進(jìn)行管理。這些產(chǎn)品管線越來(lái)越多樣化，增加了管理的復(fù)雜性。通過(guò)將靈活性引入全球生產(chǎn)設(shè)施中，生物制藥企業(yè)可以對(duì)不確定性進(jìn)行管理，并且防范針對(duì)小眾病群的、多樣的藥物候選管線所帶來(lái)的風(fēng)險(xiǎn)。

靈活的生產(chǎn)能力可以使生物制藥企業(yè)根據(jù)其收集的臨床表現(xiàn)數(shù)據(jù)來(lái)更改運(yùn)營(yíng)方法。這使其能夠根據(jù)臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)來(lái)調(diào)整藥品每年的生產(chǎn)數(shù)量。生產(chǎn)的靈活性讓運(yùn)營(yíng)經(jīng)理可以更容易地作出決定——是否擴(kuò)建全球生產(chǎn)設(shè)施，是否進(jìn)入不同地區(qū)快速增長(zhǎng)的市場(chǎng)。政府要求本地生產(chǎn)，以此作為批準(zhǔn)上市的前提條件；或者通過(guò)高額進(jìn)口稅收限制海外生產(chǎn)。生物藥品的本地生產(chǎn)對(duì)生產(chǎn)者通常是有利的，因?yàn)槠浜?jiǎn)化了供應(yīng)鏈。

圖5顯示了近年來(lái)生物制藥行業(yè)擴(kuò)大的生產(chǎn)能力及其擴(kuò)展的地理范圍。通過(guò)全球生產(chǎn)網(wǎng)絡(luò)有效地進(jìn)行工藝轉(zhuǎn)移，這將成為企業(yè)必須掌握的核心能力。幸運(yùn)的是，伴隨著眾多數(shù)字化技術(shù)在其他行業(yè)的應(yīng)用，這些技術(shù)也同樣使生物制造工藝發(fā)生著變革。先進(jìn)的過(guò)程分析技術(shù)幫助工藝工程師建立生物工藝運(yùn)行的數(shù)字指紋圖譜，并可以與新設(shè)施的指紋圖譜進(jìn)行比對(duì)，從而對(duì)工藝轉(zhuǎn)移進(jìn)行干預(yù)，確保所有地點(diǎn)的產(chǎn)品質(zhì)量屬性相匹配。

生物制藥行業(yè)通過(guò)提高運(yùn)行效率和縮短產(chǎn)品開發(fā)時(shí)間來(lái)應(yīng)對(duì)逐漸升級(jí)的競(jìng)爭(zhēng)。為實(shí)施其增長(zhǎng)策略，各公司將需要靈活的全球運(yùn)行系統(tǒng)，以便對(duì)市場(chǎng)需求中的不確定性因素作出反應(yīng)。本文作者預(yù)計(jì)生物制藥企業(yè)將面臨日益復(fù)雜的全球供應(yīng)鏈，必須通過(guò)專注于質(zhì)量及技術(shù)的穩(wěn)健性、提供長(zhǎng)期供應(yīng)保證、以及改善產(chǎn)品遞送效率，來(lái)對(duì)變化中的市場(chǎng)動(dòng)態(tài)作出反應(yīng)。供應(yīng)商必須完全具備遞送產(chǎn)品/服務(wù)以及為全球客戶提供支持的能力。所有這些領(lǐng)域的創(chuàng)新將有助于該行業(yè)繼續(xù)成長(zhǎng)，即使其已經(jīng)較為成熟。

1. Peters RC. Framing Biopharma Success in 2016: Corporate Restructuring, Regulatory Initiatives, and Biosimilars Will Shape Biopharma Development in 2016. BioPharm Int. 29(1) 2016: 8–11.

本文作者系Sartorius Stedim Biotech 公司市場(chǎng)與產(chǎn)品管理高級(jí)副總裁。