基因開關

常曉

讓人談之色變的癌細胞，可以受一個小小的“開關”控制？是的。只要把開關打開，癌細胞便開始瘋狂生長；關上開關，癌細胞便會乖乖呆著，安分守己，甚至自己死掉。近年來，控制癌癥基因行為的研究有了很大發(fā)展，用控制基因開關的方法治療癌癥也時常被提及。近期的《自然》雜志為我們揭示了這種神奇的“開關”，它能向癌癥基因發(fā)出“停止”和“開始”命令，從而從根本上抑制癌癥腫瘤的生長。

基因開關“關”上癌變通路

《自然》雜志中，美國達那·法博癌癥研究所研究人員發(fā)現(xiàn)，兒童與青年睪丸核蛋白中線癌（NMC）是由于BRD4-NUT基因易位導致的。研究人員開發(fā)出一種能夠抑制BRD4-NUT基因中某些部分的組合分子并把它命名為JQ1。JQ1一方面可以鎖住NMC癌細胞中的異常蛋白，另一方面還可以讓癌細胞們停止分化復制，“忘記”自己癌細胞的身份，逐漸恢復成正常細胞的樣子。好比切斷了細胞癌變的通路，如同電路的開關一樣。

據(jù)專家介紹，這種“基因開關”如同在基因表達（基因控制身體重要生物分子生成的過程）過程鏈上加一點促進劑或者制造一點小障礙，讓以前不能工作的基因開始工作，或者讓已經(jīng)開始的工作進行不下去。比如，加入一些物質(zhì)，讓癌細胞的某些控制生長或者繁殖的基因不表達，讓癌細胞自然死亡；或者是讓癌細胞里的正?；虮磉_，從而讓癌細胞改過自新，變成正常細胞。

“除了上面談到的基因開關，還有RNA干擾、轉(zhuǎn)基因等抗癌方法?！敝袊拱﹨f(xié)會病因分會委員、北京大學醫(yī)學院表觀遺傳與組蛋白研究室負責人朱衛(wèi)國教授表示，這些方法都是關掉了腫瘤生物鏈上的某一重要通路。如RNA是基因表達中的一種重要的傳輸物質(zhì)，充當著信使的功能。RNA干擾即是通過外加一些物質(zhì)，找到這個信使，把信使消滅，后續(xù)的蛋白質(zhì)合成就沒有信息源，從而關掉了腫瘤的生長。

基因開關品種繁多

事實上，“基因開關”并不是現(xiàn)在才有的概念。人類早已認識到“基因開關”的重要性。在2007年，新加坡基因組研究院科學家就宣布成功繪制了4000多個“基因開關”位置圖譜?！盎蜷_關”可以是化學物質(zhì)，也可以是蛋白質(zhì)，還可以是一段基因等。到目前，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的癌癥的基因開關就有幾百種，另外，還有調(diào)控著人體的長壽、肝病、不育等方方面面的基因開關。

復旦大學的專家金力教授比對全國長壽之鄉(xiāng)江蘇如皋的當?shù)貥O端長壽人群，即95歲以上的老人共705名（其中包括102名百歲老人）的DNA，發(fā)現(xiàn)有21.7%的長壽人群基因線粒體是D4單倍型，揭示著人體的D4單倍型線粒體就是打開長壽的“基因開關”。

美國加州大學圣地亞哥分校（UCSD）神經(jīng)生物學家對一種P75神經(jīng)營養(yǎng)素受體（p75NTR）蛋白的研究表明，它會激發(fā)肝星狀細胞內(nèi)的級聯(lián)反應信號，而這種細胞正是人體自身修復肝臟細胞的優(yōu)秀戰(zhàn)士，收到指令后的肝星狀細胞就開始緊鑼密鼓地進行肝臟的自我修復過程了。

甚至于男性的不育也可能和“基因開關”扯上關系?？茖W家發(fā)現(xiàn)男性的一種稱之為H19的基因，可以主管在嬰兒胎盤生長中很重要的生長因子的合成。不正確或者不完全的H19基因的開關影響胎盤的形成，進而會對胚胎的發(fā)育產(chǎn)生干擾。

其實，基因開關不光是人和動物的“專利”，植物也有。德國馬克斯普朗克分子植物學研究所的科學家們在煙草葉綠體中發(fā)現(xiàn)了對蛋白質(zhì)的構成起調(diào)控作用的“基因開關”，借助所謂的“核糖開關”，可以開啟或關閉煙草植物中的葉綠體基因。未來利用這種“核糖開關”，可以提高轉(zhuǎn)基因作物的生物安全性。

生物學家也發(fā)現(xiàn)，利用“基因開關”還可以控制植物在特定部位產(chǎn)生抗蟲性。比如水稻通過轉(zhuǎn)基因技術引入抗蟲的基因，控制“基因開關”，水稻的莖和葉表達這種抗蟲的效果，而在種子里不表達，好讓人們吃得放心。有些農(nóng)作物的秸稈可以當動物的飼料，我們就可以讓抗蟲“基因開關”在作物生長時期打開，而快要收獲的時候關上。而對于那些不咬莊稼，而把口器刺入作物維管吸取汁液的害蟲們，就可以只讓作物的維管組織抗蟲就行了。

在基因“開關”中探尋生命奧秘

雖然關于基因開關的研究時間較長，但針對癌癥，在臨床上的主體應用還是手術、放療、化療，基因治療還不是主流。

究其原因，首先基因技術并不成熟，大多還在理論研究階段，離臨床還有很長的距離。癌癥之所以成為一個世界性的難題，一個主要原因在于它病因的復雜性。據(jù)專家介紹，癌癥是由人體內(nèi)多個不同基因發(fā)生變異或者是損傷導致的，即使是同一種癌癥，也沒有任何兩個病人的致病基因是完全相同的。所以，即使研究出一種或者幾種有效的基因藥物，也不能完全治愈病人。但未來，如果能利用基因技術治療好主要的致病基因，其他的就可以靠服用增強自身免疫力的藥物等手段使自己的身體免疫系統(tǒng)發(fā)揮作用清除癌細胞。

另一方面是基因技術副作用很大，而且不可預知。目前的水平，很難控制這些基因開關，或者基因藥物不和其它正常的基因或組織反應，如果它們影響甚至破壞了人身體的其它關鍵的生理過程，那豈不是得不償失？專家表示，以上世紀90年代炒得轟轟烈烈的轉(zhuǎn)基因療法為例，科學家的初衷是好的，但是載體進去了之后并不會乖乖地就呆在你想要的地方，它也可能結(jié)合到人正常的基因上去，從而打亂人體正常的新陳代謝，使原來正常的組織反而變得不正常了。這會導致嚴重的白血病，或者是其它種類的腫瘤等惡性疾病，可謂是“聾子沒治好又醫(yī)成了啞巴”。

正因如此，研究人員認為，基因開關新發(fā)現(xiàn)有助于未來的癌癥防治，但距離相應藥物的問世還需要很多年的深入研究。不過，正如同人類基因組計劃帶給生物醫(yī)學研究領域的革新意義，基因開關也將推動生物醫(yī)學的前進，開辟研究新道路，無疑將有助于找到與人類疾病密切相關的區(qū)域，從而探尋生命奧秘。以治療癌癥為例，這種神奇的“開關”能打開一些對人體有益的基因，可以給免疫細胞編程，讓它們精準“作戰(zhàn)”，只去殺死需要殺死的癌細胞。