白細胞介素13對膽管成纖維細胞TGF-β1/Smads通路表達的影響及地塞米松的干預(yù)作用

李克躍，石承先，湯可立，魏國微，劉振華，黎濤，張帥民，徐賢剛

（貴州省人民醫(yī)院 肝膽外科，貴州 貴陽 550002）

良性膽道狹窄（benign biliary stricture，BBS）是由醫(yī)源性膽道損傷等良性疾病引起的膽管腔疤痕性縮窄，常表現(xiàn)為膽管炎、肝功能不全等并發(fā)癥，嚴重威脅患者健康及生命[1]，近年來發(fā)病率逐漸增高。報道[2-4]顯示膽管成纖維細胞大量增殖并轉(zhuǎn)化為肌成纖維細胞、轉(zhuǎn)化生長因子β1（transforming growth factor-β1，TGF-β1）/Smads通路的異常表達在膽管疤痕修復(fù)及BBS形成過程中均發(fā)揮了重要作用。藥物是疤痕治療的選項之一，令人遺憾的是目前臨床上依舊缺乏一種特效、可靠的藥物[5]。白細胞介素13（interleukin 13，IL-13）具有促進成纖維細胞I型膠原表達的作用[6-7]，而膠原的過度沉積是BBS及膽管疤痕的主要生物學(xué)特征之一。地塞米松（Dexamethasone，Dex）已被用于治療皮膚疤痕性疾病[8-9]。但IL-13對膽管成纖維細胞的作用尚不清楚，Dex對IL-13處理的膽管成纖維細胞的作用也不清楚。本研究對IL-13干預(yù)的兔膽管成纖維細胞使用Dex處理，觀察TGF-β1/Smads通路的表達及細胞增殖水平的變化。

1 材料與方法

1.1 材料

胎牛血清（fetal bovine serum，F(xiàn)BS）、達爾伯克改良伊格爾培養(yǎng)基（dulbecco's modified eagle medium，DMEM）、CCK-8細胞計數(shù)盒、β-actin引物、TRIzol、全蛋白提取試劑盒、UNIQ-10柱式TRIZOL總RNA提取試劑盒、反轉(zhuǎn)錄試劑盒（上海生工生物工程有限公司）；TGF-β1、Smad3及Smad4引物（上海Introgen公司）；TGF-β1上游引物序列為：5'-GGC TCA CCT TCT GCC CGT CT-3'，下游引物序列為：5'-GTC TCG GTA TCC CAC GAA AGA AAC G-3'；Smad3上游引物序列為：5'-CCA GTT CTA CCT CCT GTG CTG-3'，下游引物序列為：5'-GGG GTC TCT GGA ATA TTG CTC-3'；Smad4上游引物序列為：5'-CGC GGA TCA ACC GAG ACA TAT ACT-3'，下游引物序列為：5'-GGC AGG CTG ACT TGT G-3'；β-actin上游引物序列為：5'-CTC TCC ACC TTC CAG CAG AT-3'，下游引物序列為：5'-TGG CTC TAA CAG TCC GCC TA-3'；抗-Smad4單克隆抗體（ab187094）及抗-TGFβ1單克隆抗體（ab99562）（英國abcam公司）；抗-細胞角蛋白單克隆抗體（C-1801）、抗-波形蛋白單克隆抗體（V2258）、IL-13（編號I1896）、PVDF膜（美國sigma公司）；HRP標記的第二抗體及抗-β-actin單克隆抗體（北京全式金生物技術(shù)有限公司）；電化學(xué)發(fā)光（electrochemical luminescence，ECL）試劑盒（美國Millipore公司）；SYBR?Premix Ex Taq?(Tli RNaseH Plus)（大連寶生物工程有限公司）；DAPI（瑞士Roche公司）；地塞米松磷酸鈉注射液（武漢華中藥業(yè)有限公司，批號：20150204）；家兔2只（購自貴州醫(yī)科大學(xué)實驗動物中心）。

1.2 動物模型的建立、細胞的獲取及細胞鑒定

清潔級家兔2只，術(shù)前12 h禁食。耳緣靜脈注射2.5%戊巴比妥鈉（40～45 mg/kg）麻醉，取上腹部正中4～6 cm長切口，取出約2 cm長膽總管后用深麻醉處死動物。將膽總管用無菌磷酸鹽緩沖溶液（PBS）清洗3次，剪為約2～3 mm3大小，然后轉(zhuǎn)移到細胞培養(yǎng)瓶中并加入少量含有20%（v/v）FBS、100 mg/mL鏈霉素、100 U/mL青霉素的DMEM培養(yǎng)液放入37 °C、5%CO2的培養(yǎng)箱中培養(yǎng)[10]。使用差速貼壁法分離純化細胞，細胞生長至80%左右時傳代。對第3代細胞用細胞免疫熒光法檢測其波形蛋白及細胞角蛋白抗體的表達進行成纖維細胞的鑒定[10-11]。本實驗所用細胞為第3～5代成纖維細胞。

1.3 實驗分組及各組細胞的處理

分為如下：空白對照；IL-13組（IL-13 100 μg/L）[12]；低濃度Dex組（IL-13 100 μg/L+Dex 0.01 mg/mL）；中濃度Dex組（IL-13 100 μg /L+Dex 0.05 mg/mL）；高濃度Dex組（IL-13 100 μg /L+Dex 0.25 mg/mL）[13]。將消化好的細胞轉(zhuǎn)移到96孔板或6孔板，調(diào)整細胞密度為2×104/孔（96孔板）或2×105/孔（6孔板），含10%FBS的培養(yǎng)基先培養(yǎng)4～6 h，然后再用不含F(xiàn)BS的培養(yǎng)基饑餓過夜，根據(jù)分組的不同加用對應(yīng)成分試劑分別培養(yǎng)48 h（培養(yǎng)條件為37 ℃、5%CO2）。

1.4 觀察指標及測定方法

1.4.1 細胞免疫熒光法鑒定成纖維細胞 將細胞接種至帶有玻璃片的六孔板中（2×105/孔）培養(yǎng)24 h，接著進行免疫熒光檢測，步驟為：4%的多聚甲醛固定（15 min）；0.1% Triton-100孵 育（10 min）；10%的山羊血清封閉（30 min）；一抗4 ℃過夜；二抗孵育30 min（室溫）；加入l:100稀釋的DAPI；陰性對照以PBS代替一抗。熒光顯微鏡下觀察并拍照。

1.4.2 CCK-8法測定成纖維細胞增殖水平 具體按說明書進行。接種成纖維細胞于96孔板（2×104/孔），每孔 100 μL，做 5個復(fù)孔。37 ℃、5%CO2培養(yǎng)24 h，然后根據(jù)不同的分組加入含有對應(yīng)成分的培養(yǎng)基培養(yǎng)48 h，每孔加入CCK-8 10 μL培養(yǎng)2.5 h，通過酶標儀450 nm波長測定細胞的光密度（optical density，OD）值。采用扣除本底的策略來消除誤差。

1.4.3 real-time PCR測定各組細胞中TGF-β1、Smad3及Smad4 mRNA的表達 將細胞提取總RNA，用完整性高、純度好的RNA合成cDNA。熒光定量PCR反應(yīng)體系為20 μL，其中2×SYBRRPremix 10 μL，樣品 cDNA 2 μL，上、下游引物各0.8 μL，雙蒸水 6 μL，ROX Reference Dye（50×）0.4 μL，重復(fù)4次。設(shè)置反應(yīng)條件為：95 ℃ 30 s，然后進行40個擴增循環(huán)（95 ℃ 5 s、60 ℃ 30 s）。ABI Stepone系統(tǒng)收集及分析結(jié)果，引物特異性好時溶解曲線為單峰，用β-actin為內(nèi)參，目的基因的相對表達通過2-△△Ct方法計算。

1.4.4 Western blot檢 測 組 細 胞 中 TGF-β1及Smad4蛋白表達 提取細胞總蛋白，采用二喹啉甲酸（bicinchoninic acid，BCA）法檢測蛋白濃度，以聚丙烯酰胺凝膠進行電泳。蛋白經(jīng)PVDF膜轉(zhuǎn)膜后進行封閉，1:5 000稀釋目的蛋白一抗，在4 ℃孵育過夜，三羥甲基氨基甲烷緩沖鹽溶液（tris buffered saline and tween 20，TBST）緩沖液清洗PVDF膜3次。1:5 000稀釋二抗，室溫孵育二抗2 h，TBST搖床上洗PVDF膜3次，每次10 min。電化學(xué)發(fā)光后通過顯影、定影方法掃描膠片，β-actin為內(nèi)參，用Quantity one系統(tǒng)分析目的條帶的相對灰度值。

1.5 統(tǒng)計學(xué)處理

實驗結(jié)果用均數(shù)±標準差（±s）表示，采用SPSS 16.0軟件進行統(tǒng)計計算，統(tǒng)計分析用單因素方差分析（Bonferroni法），P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 成纖維細胞的鑒定

鏡下可見所培養(yǎng)細胞含有單個核細胞，從原代的不規(guī)則形逐漸變?yōu)樗笮蔚某衫w維樣細胞。第3代成纖維樣細胞波形蛋白細胞免疫熒光陽性，角蛋白細胞免疫熒光陰性，符合成纖維細胞的特點（圖1）。

2.2 各組細胞增殖水平的測定

膽管成纖維細胞經(jīng)IL-13處理后的OD值較空白對照組明顯增加（均P＜0.05）；使用Dex干預(yù)后，IL-13處理的膽管成纖維細胞的增殖水平受到不同程度的抑制，中、高濃度的Dex對細胞增殖的抑制具有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05），且呈一定的濃度依耐性（表1）。

表1 各組細胞增殖情況（±s）Table 1 Proliferation in each group of cells（±s）

表1 各組細胞增殖情況（±s）Table 1 Proliferation in each group of cells（±s）

注：1）與空白對照組比較，P＜0.05；2）與IL-13組比較，P＜0.05Note: 1) P＜0.05 vs. blank control group; 2) P＜0.05 vs. IL-13 group

組別 OD值 相對IL-13組抑制率（%）空白對照組 0.332±0.005 13.99 IL-13組 0.386±0.0081) —低濃度Dex組 0.382±0.0041) 1.04中濃度Dex組 0.370±0.0071),2) 4.15高濃度Dex組 0.357±0.0071),2) 7.51

2.3 各組細胞TGF-β1、Smad3及Smad4基因mRNA表達水平

膽管成纖維細胞經(jīng)IL-13處理后TGF-β1、Smad3及Smad4的mRNA表達較空白對照組明顯上調(diào)（P＜0.05）；使用Dex干預(yù)后，IL-13處理的膽管成纖維細胞TGF-β1、Smad3及Smad4基因mRNA表達均明顯的下調(diào)（均P＜0.05），且呈現(xiàn)濃度依耐性（圖2）。

2.4 各組細胞TGF-β1及Smad4蛋白表達水平的測定

IL-13處理的膽管成纖維細胞TGF-β1及Smad4蛋白表達較空白對照組明顯上調(diào)（均P＜0.05）；使用Dex干預(yù)后，IL-13處理的膽管成纖維細胞的TGF-β1及Smad4蛋白表達受到不同程度的下調(diào)，其中低濃度的Dex對Smad4蛋白的下調(diào)有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），中、高濃度的Dex對TGF-β1及Smad4蛋白的下調(diào)均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05）（圖3）（表2）。

圖2 各組細胞TGF-β1、Smad3及Smad4 mRNA表達水平Figure 2 Expression levels of TGF-β1, Smad3 and Smad4 mRNA in each group of cells

圖3 各組細胞TGF-β1及Smad4蛋白表達檢測Figure 3 Determination of TGF-β1 and Smad4 protein expressions in each group of cells

表2 各組細胞TGF-β1及Smad4蛋白表達水平（±s）Table 2 Expression levels of TGF-β1 and Smad4 protein in each group of cells（±s）

表2 各組細胞TGF-β1及Smad4蛋白表達水平（±s）Table 2 Expression levels of TGF-β1 and Smad4 protein in each group of cells（±s）

注：1）與空白對照組比較，P＜0.05；2）與IL-13組比較，P＜0.05Note: 1) P＜0.05 vs. blank control group; 2) P＜0.05 vs. IL-13 group

組別 TGF-β1 Smad4空白對照組 1.000±0.022 1.000±0.044 IL-13組 2.018±0.0951) 1.919±0.0151)低濃度Dex組 1.968±0.0861) 1.810±0.0211),2)中濃度Dex組 1.825±0.0241),2) 1.666±0.0321),2)高濃度Dex組 1.639±0.0431),2) 1.580±0.0151),2)

3 討 論

不同程度的增生性疤痕的形成是組織損傷修復(fù)不可避免的結(jié)果，輕微的疤痕疙瘩組織可通過塑形得以糾正，但過多的疤痕疙瘩組織難以通過簡單的塑形予以解決[14-15]。膽道增生性疤痕的形成意味著較高的BBS發(fā)病率。

成纖維細胞是組織損傷修復(fù)的主要效應(yīng)細胞。組織損傷后，成纖維細胞迅速增殖并分化為肌成纖維細胞，分泌大量的細胞外基質(zhì)（extracellular matrix，ECM）收縮及填補創(chuàng)面，同時又分泌TGF-β1等多種細胞因子調(diào)控組織修復(fù)過程[16-17]。正常情況下，當創(chuàng)面被完全表皮化，組織修復(fù)過程趨于停止，成纖維細胞及肌成纖維細胞就開始加速凋亡，細胞外基質(zhì)的分泌就明顯減少，同時開始加速降解；病理情況下，一些細胞因子表達異常，成纖維細胞等修復(fù)細胞過度增殖、細胞外基質(zhì)過度積聚而導(dǎo)致增生性疤痕形成。成纖維細胞是膽管疤痕修復(fù)及BBS形成的主要效應(yīng)細胞[3-4]。

TGF-β1是由成纖維細胞/肌成纖維細胞等細胞分泌的細胞因子，在調(diào)控細胞的分化、增殖、腫瘤形成及進展、疤痕形成等生理及病理過程中發(fā)揮了重要作用[18]。膽管疤痕組織及疤痕成纖維細胞中TGF-β1持續(xù)過表達，促使成纖維細胞過度增殖并轉(zhuǎn)化為肌成纖維細胞，從而分泌大量細胞外基質(zhì)，同時調(diào)控其它細胞因子的分泌，引起瘢痕形成，TGF-β1是目前已知的與膽管疤痕形成最密切的細胞因子[2-4,10]。TGF-β1主要依賴于它與TβRⅢ、TβRII及TβRI受體、Smad3/Smad2、Smad4、Smad7/Smad6等蛋白形成的TGF-β1/Smads通路發(fā)揮其生物學(xué)作用，該通路中，Smad3及Smad2是R-Smad（受體Smad），Smad4是通用Smad（co-Smad），Smad7及Smad6是抑制Smad（I-Smad），該通路可自行通過正負反饋進行調(diào)節(jié)[18]。TGF-β1/Smads通路的主要成分TβRII、TβRI、Smad4及TGF-β1等在膽管疤痕組織中均明顯高表達，提示TGF-β1/Smads通路在BBS形成過程中可能發(fā)揮了重要作用[2]。目前治療疤痕的重要措施之一就是調(diào)控疤痕組織及其成纖維細胞中TGF-β1/Smads通路的表達[19-20]。

IL-13有IL-13 Rαl和IL-13Rα2兩種結(jié)構(gòu)和功能截然不同的受體，IL-13Rαl通過與IL-4 Rα結(jié)合形成IL-13Rαl-IL-4Rα復(fù)合物參與IL-13的促纖維化作用[21]。IL-13在刺激成纖維細胞的遷移、增殖及活化并最終引起器官纖維化過程中發(fā)揮了重要作用[22]。IL-13通過調(diào)控氣道成纖維細胞中TGF-β1及基質(zhì)金屬蛋白酶2（matrix metalloproteinase 2）的表達誘導(dǎo)I型膠原的產(chǎn)生[6]。并且IL-13在誘導(dǎo)氣道成纖維細胞產(chǎn)生I型膠原的過程中可能受到了JAK/STAT6/PDGF/ERK1/2 MAPK通路的調(diào)控[7]。研究還發(fā)現(xiàn)，鼠疤痕組織中的IL-13的表達明顯增高，提示IL-13在疤痕形成過程中可能發(fā)揮了重要作用[23]。IL-13在調(diào)控人的皮膚及疤痕成纖維細胞的膠原平衡過程中發(fā)揮了重要作用[24]。IL-13通過STAT6途徑促進瘢痕成纖維細胞株膠原合成[25]。干擾素γ（IFN-γ）能抑制IL-13誘導(dǎo)的成纖維細胞I型膠原蛋白mRNA和蛋白表達水平的上調(diào)，從而抑制IL-13對成纖維細胞的纖維化作用[12]。本實驗結(jié)果提示IL-13能上調(diào)膽管成纖維細胞TGF-β1/Smads通路的TGF-β1、Smad3及Smad4的mRNA及蛋白的表達（均P＜0.05），從而刺激膽管成纖維細胞的增殖（P＜0.05），提示IL-13可能通過活化膽管成纖維細胞TGF-β1/Smads通路在膽管疤痕修復(fù)及BBS形成過程中發(fā)揮了重要作用。

報道[8-9]顯示Dex有抑制疤痕成纖維細胞增殖、抑制疤痕形成等作用，其機理可能與調(diào)控TGF-β1/Smads信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路等因素有關(guān)。筆者[13]的前期研究結(jié)果也提示Dex能抑制BBS模型膽管成纖維細胞的增殖，調(diào)控BBS模型膽管成纖維細胞中TGF-β1/Smads信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的表達。本實驗結(jié)果提示Dex（0.05～0.25 mg/mL）能下調(diào)IL-13誘導(dǎo)的膽管成纖維細胞TGF-β1/Smads通路的TGF-β1、Smad3及Smad4的mRNA及蛋白的表達（均P＜0.05），從而抑制IL-13誘導(dǎo)的膽管成纖維細胞的增殖（P＜0.05），提示Dex抑制BBS形成的機理之一可能與它抑制IL-13對膽管成纖維細胞TGF-β1/Smads通路的活化有關(guān)。

綜上所述，IL-13可能通過活化膽管成纖維細胞TGF-β1/Smads通路在膽管疤痕修復(fù)及BBS形成過程中發(fā)揮了重要作用，Dex抑制BBS形成的機理之一可能與它抑制IL-13對膽管成纖維細胞TGF-β1/Smads通路的活化有關(guān)。

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