ALPPS促進(jìn)剩余肝臟快速增生機(jī)制及相關(guān)因素研究進(jìn)展

林為東 綜述 莫經(jīng)剛 審校

（浙江省臺(tái)州市中心醫(yī)院 肝膽外科，浙江 臺(tái)州 318000）

肝切除術(shù)是原發(fā)性肝癌和結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的主要根治性治療手段[1]。隨著肝切除技術(shù)和圍手術(shù)期處理的不斷進(jìn)步，大肝癌（直徑＞5 cm）和巨大肝癌（直徑＞10 cm）已不再是肝切除的手術(shù)禁忌證[2]；且研究[3]表明巨大肝癌根治切除術(shù)后總體生存率約40%，與較小腫瘤患者的生存率相近。肝切除的一個(gè)重要前提條件是具備足夠未來(lái)剩余肝臟體積（future liver remnant，F(xiàn)LR），正常肝臟行肝切除術(shù)后FLR至少需達(dá)到25%，而肝硬化時(shí)則至少需達(dá)到40%[4]。臨床上肝癌起病隱匿，進(jìn)展迅速，且大多數(shù)合并肝硬化，80%患者在確診時(shí)已是中晚期，因此許多肝癌患者由于缺乏足夠FLR而失去手術(shù)機(jī)會(huì)[5]。為此，許多學(xué)者致力于促進(jìn)FLR增生方法的研究，以期讓FLR不足的較晚期巨大肝癌患者獲得根治性手術(shù)切除的機(jī)會(huì)。

傳統(tǒng)促進(jìn)FLR增生的主要手段是門靜脈結(jié)扎術(shù)和門靜脈栓塞術(shù)，其主要缺點(diǎn)是肝臟增生速度慢和FLR增長(zhǎng)率低，約1/3患者因FLR增長(zhǎng)不足或等待間歇期腫瘤進(jìn)展而無(wú)法行二期根治性手術(shù)[6]。在Abulkhir等[7]的一項(xiàng)Meta分析中，1 088例行門靜脈栓塞患者，最后有15%無(wú)法行二期肝切除術(shù)。其他中心報(bào)道的門靜脈栓塞患者二期手術(shù)失敗率也高達(dá)19%～33%[8-10]。

聯(lián)合肝臟離斷和門靜脈結(jié)扎的二步肝切除術(shù)（associating liver partition and portal vein ligation for staged hepatectomy，ALPPS）是一種全新的手術(shù)方式，可在短期內(nèi)促進(jìn)FLR快速急劇增生，為因FLR不足而無(wú)法行根治性手術(shù)切除的肝癌患者帶來(lái)了希望。自2007年德國(guó)的Schlit實(shí)施首例ALPPS以來(lái)，ALPPS迅速成為肝膽外科界的關(guān)注熱點(diǎn)并取得重要進(jìn)展，被譽(yù)為“最富有前景的肝膽技術(shù)的創(chuàng)新突破之一”[11]。ALPPS最大特點(diǎn)是能夠在短期內(nèi)促進(jìn)FLR快速急劇增生。Schadde等[12]多中心臨床研究結(jié)果顯示：ALPPS可在一期術(shù)后7 d內(nèi)使FLR增加80%；而傳統(tǒng)門靜脈栓塞和二步肝切除等只能使FLR增加10%～46%，且需要4～8周。ALPPS一期術(shù)后FLR快速急劇增生可以避免過(guò)長(zhǎng)的手術(shù)時(shí)間間隔導(dǎo)致腫瘤繼續(xù)進(jìn)展而失去二期手術(shù)機(jī)會(huì)、第1次術(shù)后發(fā)生嚴(yán)重粘連而致第2次手術(shù)困難或FLR增生不足而無(wú)法實(shí)施二期手術(shù)，從而大大提高二期手術(shù)完成率和R0切除率。已有研究[13]表明：ALPPS二期手術(shù)完成率和R0切除率分別達(dá)97%和91%；而傳統(tǒng)PVE的二期手術(shù)完成率僅約70%。隨著ALPPS的不斷開展和完善，ALPPS促進(jìn)FLR快速增生機(jī)制和相關(guān)因素的研究也不斷深入，現(xiàn)就ALPPS促進(jìn)FLR快速增生機(jī)制及相關(guān)因素最新研究進(jìn)展綜述如下。

1 ALPPS促進(jìn)FLR增生機(jī)制

ALPPS是一種新型的二步肝切除術(shù)，手術(shù)第1步是將未來(lái)殘肝的肝實(shí)質(zhì)與荷瘤肝臟離斷，同時(shí)結(jié)扎擬切除肝臟的門靜脈，但保留相應(yīng)肝動(dòng)脈和膽管分支；術(shù)后1周左右行第2步手術(shù)，切除荷瘤肝臟。ALPPS促進(jìn)FLR快速急劇增生的機(jī)制尚未完全闡明。目前研究表明，ALPPS主要通過(guò)兩種機(jī)制促進(jìn)FLR快速增生：⑴ 血流動(dòng)力學(xué)因素，即患側(cè)門靜脈結(jié)扎和肝實(shí)質(zhì)離斷引起的未來(lái)殘肝血流動(dòng)力學(xué)改變；⑵ 體液因素，即患側(cè)肝臟門靜脈結(jié)扎后的缺血及肝臟分隔的附加的手術(shù)創(chuàng)傷，引發(fā)促進(jìn)肝細(xì)胞增生的生長(zhǎng)因子、細(xì)胞因子和激素等大量釋放，從而促進(jìn)剩余肝臟快速急劇再生[14-15]。

1.1 血流動(dòng)力學(xué)因素

Makuuchi等[16]研究表明，門靜脈栓塞促進(jìn)FLR增生的主要機(jī)制是栓塞后門靜脈高壓和殘肝門靜脈血流供應(yīng)顯著增加。Schweizer等[17]和Ferko等[18]通過(guò)動(dòng)物模型實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)，門靜脈阻塞后引起的血流動(dòng)力學(xué)改變是促進(jìn)肝臟再生的主要因素。Furrer等[19]在行門靜脈栓塞和門靜脈結(jié)扎動(dòng)物模型對(duì)比研究中也發(fā)現(xiàn)：剩余肝臟的高灌注在剩余肝臟再生過(guò)程中具有重要作用，而且門靜脈結(jié)扎比門靜脈栓塞具有更高殘肝增生率。ALPPS一期術(shù)中結(jié)扎患側(cè)門靜脈，導(dǎo)致非結(jié)扎側(cè)未來(lái)殘肝門靜脈血流迅速增加，促進(jìn)剩余肝臟迅速增生；同時(shí)通過(guò)肝實(shí)質(zhì)分隔完全阻斷肝實(shí)質(zhì)間側(cè)支循環(huán)，使門靜脈血完全供給剩余肝臟，門靜脈壓急劇增高和大量富含營(yíng)養(yǎng)的門靜脈血為FLR快速急劇增生奠定了血流動(dòng)力學(xué)基礎(chǔ)[20]。

1.2 體液因素

體液因素是ALPPS促進(jìn)FLR快速增生的另一重要機(jī)制。Furrer等[19]通過(guò)動(dòng)物模型對(duì)比研究中發(fā)現(xiàn)：門靜脈栓塞或結(jié)扎后剩余肝臟內(nèi)Kupffer細(xì)胞大量聚集、增殖細(xì)胞核抗原（PCNA）和炎性因子如TNF-α、IL-6、IL1β等表達(dá)水平顯著升高，表明門靜脈栓塞或結(jié)扎后殘肝內(nèi)體液因素改變對(duì)FLR增生具有重要作用。為了進(jìn)一步探討ALPPS促進(jìn)剩余肝臟快速增生機(jī)制，一些學(xué)者嘗試應(yīng)用動(dòng)物模型進(jìn)行研究。Schlegel等[21]通過(guò)建立大鼠ALPPS模型進(jìn)行研究，其結(jié)果顯示：ALPPS組的FLR增生率為PVL組的2倍，ALPPS組IL-6和PCNA等促進(jìn)肝臟再生相關(guān)細(xì)胞因子水平比對(duì)照組升高10倍；ALPPS組大鼠肝臟再生組織中核轉(zhuǎn)錄因子κ、TNF-α、IL-6和肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子的水平較其他組明顯升高；Schlegel等對(duì)實(shí)施了門靜脈結(jié)扎的大鼠進(jìn)行不同處理，其中一組附加其他臟器損傷（脾、腎或肺的射頻消融術(shù)），另一組則注射ALPPS一期術(shù)后大鼠的血清。研究結(jié)果顯示，兩組引起FLR增生的水平與ALPPS組相同。Yao等[22]比較了單純門靜脈結(jié)扎（PVL組）和門靜脈結(jié)扎聯(lián)合原位肝實(shí)質(zhì)分隔（PVL+ISS組）大鼠模型的肝臟增生情況，結(jié)果顯示，PVL+ISS組術(shù)后72 h和第7天的肝臟增生明顯高于PVL組，PVL+ISS組Ki-67、TNF-α、IL-6和肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子表達(dá)水平明顯高于PVL組。這些結(jié)果提示ALPPS手術(shù)過(guò)程中肝臟分隔附加的手術(shù)創(chuàng)傷或炎癥反應(yīng)是促進(jìn)肝細(xì)胞快速增生的一個(gè)重要因素。國(guó)內(nèi)Shi等[23]研究結(jié)果也表明：ALPPS組大鼠術(shù)后肝臟再生程度明顯高于其他手術(shù)組；ALPPS組的Ki-67及PCNA表達(dá)水平也較其他組明顯升高，ALPPS組肝臟再生組織中核轉(zhuǎn)錄因子κ、TNF-α、IL-6和肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子的水平較其他組明顯升高。已有研究[24]表明，核轉(zhuǎn)錄因子κ通過(guò)上調(diào)Cyclin D1表達(dá)促進(jìn)細(xì)胞增殖，IL-6可激活STAT信號(hào)通路而促進(jìn)肝細(xì)胞再生；說(shuō)明ALPPS可能通過(guò)激活I(lǐng)L-6-TNF-α-STAT3信號(hào)通路而促進(jìn)剩余肝臟快速增。同時(shí)Shi等[23]研究還表明：ALPPS可通過(guò)促進(jìn)細(xì)胞周期蛋白（Cyclin D1和Cyclin E）和細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶（cyclindependent protein kinases，Cdk）中Cdk2和Cdk4誘導(dǎo)而加速肝細(xì)胞進(jìn)入細(xì)胞增殖周期，說(shuō)明ALPPS可加速誘導(dǎo)肝細(xì)胞進(jìn)入細(xì)胞增殖周期而促進(jìn)FLR快速增生。

2 影響ALPPS一期術(shù)后FLR增生的臨床因素

2.1 肝臟分隔方式

ALPPS一期術(shù)中肝臟分隔附加的手術(shù)創(chuàng)傷是促進(jìn)剩余肝臟快速再生的一個(gè)重要因素。隨著ALPPS技術(shù)不斷改進(jìn)，各種不同肝臟分隔技術(shù)如射頻消融、肝實(shí)質(zhì)捆綁和肝臟部分分隔等相繼應(yīng)用。目前數(shù)個(gè)相對(duì)較大樣本的ALPPS研究報(bào)道表明，肝實(shí)質(zhì)射頻消融分隔、肝實(shí)質(zhì)捆綁和肝臟部分分隔的FLR增生率與經(jīng)典ALPPS無(wú)明顯差異（表1）。Petrowsky等[29]進(jìn)行了一項(xiàng)對(duì)比研究，2012—2014年間研究者團(tuán)隊(duì)共實(shí)施24例ALPPS，根據(jù)肝臟實(shí)質(zhì)分隔方式不同分為完全分隔組（18例）和部分分隔組（6例），7 d內(nèi)完全和部分分隔組FLR增生率無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（61% vs. 60%），研究表明肝臟實(shí)質(zhì)部分分隔并不影響FLR增生率。Sodergren等[30]進(jìn)行了一項(xiàng)前瞻性對(duì)比研究，研究者將擬實(shí)施ALPPS的36例患者隨機(jī)分為RALPP組（12例，采用肝實(shí)質(zhì)射頻消融分隔）和ALPPS組（24例，采用常規(guī)肝實(shí)質(zhì)完全分隔），結(jié)果RALPP組FLR平均增生率為54%（27%～95.4%），而ALPPS組為66.7%（22.2%～181.7%），差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.353）。當(dāng)前研究結(jié)果表明，不同肝臟分隔技術(shù)并不影響FLR增生率。然而上述研究均非前瞻性對(duì)照研究，且樣本量均較小，不同肝臟分隔技術(shù)是否影響剩余肝臟快速增生仍有待進(jìn)一步深入研究。

2.2 腹腔鏡ALPPS

腹腔鏡手術(shù)治療合并肝硬化肝癌有公認(rèn)的優(yōu)勢(shì)：術(shù)中出血量、圍術(shù)期輸血率和并發(fā)癥發(fā)生率等近期療效指標(biāo)優(yōu)于開腹手術(shù)，而生存率和復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移等遠(yuǎn)期腫瘤學(xué)指標(biāo)與開腹手術(shù)無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[31]。一些學(xué)者[32-33]認(rèn)為腹腔鏡技術(shù)將使接受ALPPS的肝硬化肝癌患者顯著受益。因此腹腔鏡ALPPS是否影響FLR增生率值得臨床關(guān)注。Gall等[28]采用腹腔鏡下射頻消融分隔肝實(shí)質(zhì)的方法實(shí)施腹腔鏡ALPPS共5例，平均FLR增生率為87%。鄭樹國(guó)等[34]共實(shí)施了11例腹腔鏡ALPPS治療肝硬化肝癌，與國(guó)外報(bào)道的開腹ALPPS治療轉(zhuǎn)移性肝癌比較圍手術(shù)期指標(biāo)，初步結(jié)果表明：腹腔鏡ALPPS一期術(shù)后FLR增生率與開腹ALPPS無(wú)明顯差異，且具有術(shù)中出血量少、并發(fā)癥發(fā)生率低等微創(chuàng)優(yōu)勢(shì)。這些研究結(jié)果表明，腹腔鏡ALPPS同樣可以實(shí)現(xiàn)FLR快速急劇增生。

表1 不同肝臟分隔方式FLR增生率比較Table 1 Comparison of the growth rates among different liver splitting approches

2.3 肝硬化

ALPPS作為一種新型的二步肝切除術(shù)，其主要適應(yīng)證是原發(fā)性肝癌和轉(zhuǎn)移性肝癌如結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移；而原發(fā)性肝癌大多數(shù)合并不同程度的肝硬化，因此肝硬化是否影響ALPPS一期術(shù)后FLR增生具有重要臨床意義。Vennarecci等[35]對(duì)8例肝硬化患者（原發(fā)性肝癌）和5例不伴肝硬化患者（結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移及膽管細(xì)胞癌）實(shí)施ALPPS，肝硬化組和非肝硬化組一期術(shù)后FLR平均增生71.7%和64.8%（P=0.44），表明肝硬化并不影響ALPPS一期術(shù)后FLR增生。國(guó)內(nèi)鄭樹國(guó)等[34]研究也表明肝硬化并不影響ALPPS一期術(shù)后FLR增生。然而也有研究顯示，合并肝硬化的肝癌患者FLR增生率較正常肝臟低[36-38]。因此，肝硬化是否影響ALPPS一期術(shù)后FLR增生仍需進(jìn)一步研究證實(shí)。

2.4 新輔助化療

結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移是當(dāng)前ALPPS主要適應(yīng)證之一，NCCN推薦結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者均需給予新輔助化療；因此新輔助化療是否影響ALPPS一期術(shù)后FLR增生具有重要臨床意義。Schnitzbauer等[11]研究表明，新輔助化療并不影響ALPPS一期術(shù)后FLR增生。在一項(xiàng)納入160例結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移行ALPPS的Meta分析中，78.6%患者接受新輔助化療，化療方案包括FOLFOX和FOLFIRI，結(jié)果表明新輔助化療并不影響ALPPS一期術(shù)后FLR增生率[39]。然而，Kremer[40]等比較分析了11例予CTx方案新輔助化療后再實(shí)施ALPPS患者（結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移）和8例未行新輔助化療的ALPPS患者（7例膽管細(xì)胞癌和1例膽囊癌）的FLR增生情況，結(jié)果顯示：新輔助化療組FLR增生顯著低于非新輔助化療組（59% vs. 98%，P=0.027）。這一研究結(jié)果表明，CTx方案新輔助化療顯著抑制ALPPS一期術(shù)后FLR增生。因此，新輔助化療是否影響ALPPS術(shù)后一期FLR增生仍需更大樣本研究進(jìn)一步明確。

3 展 望

綜上所述，ALPPS作為一種全新的二步肝切除術(shù)，盡管對(duì)其手術(shù)安全性存在一定爭(zhēng)議，但能通過(guò)促進(jìn)FLR快速急劇增生而為許多中晚期肝癌患者帶來(lái)治愈的希望[41]。ALPPS術(shù)后殘肝門靜脈血流動(dòng)力學(xué)改變和促進(jìn)肝細(xì)胞增生的生長(zhǎng)因子與細(xì)胞因子等體液因素變化是FLR快速急劇增生可能機(jī)制，但確切機(jī)制仍有待進(jìn)一步深入研究；同時(shí)當(dāng)前研究表明不同肝臟分隔方式、腹腔鏡ALPPS、肝硬化和新輔助化療等并不影響ALPPS一期術(shù)后FLR增生，但均需更大樣本的前瞻性研究進(jìn)一步證實(shí)。隨著手術(shù)方式不斷完善、手術(shù)安全性進(jìn)一步提高和FLR增生機(jī)制深入研究，ALPPS將成為名副其實(shí)的“最富有前景的肝膽外科技術(shù)”。

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