動物細(xì)胞的多功能細(xì)胞器
——鞭毛、纖毛和微絨毛（1）

朱欽士 （美國南加州大學(xué)醫(yī)學(xué)院）

真核生物可分為單鞭毛生物（Unikont）和雙鞭毛生物（Bikont）兩大類，前者包括真菌、動物和變形蟲門和領(lǐng)鞭毛蟲門的原生生物，它們的共同特征是擁有CAD融合基因；后者包括綠藻、紅藻、陸生植物和一些原生生物，它們的共同特征是擁有TS－DHFR融合基因。動物、植物和真菌的祖先都存在鞭毛（flagellum），且這些鞭毛的結(jié)構(gòu)和工作方式都相同，說明真核生物的祖先就具有鞭毛。

經(jīng)過約20億年的演化，這2個融合基因在兩大類真核生物中依然存在，但是在這兩大類生物中，纖毛的命運卻大不相同。在不運動的真菌和植物中，由于鞭毛的游動需要水環(huán)境，在陸地上不如通過空氣傳播的孢子更有效，所以大部分真菌和陸生植物細(xì)胞上的鞭毛都消失了。在真菌中，只有較原始的壺菌（Chytridiomycota）的游動孢子還有鞭毛。在陸生植物中，比較低級的苔蘚植物和蕨類植物的精子還保留鞭毛，它們通過植物表面的水膜游動到卵子處，也就是還不能離開水環(huán)境，苔蘚植物和蕨類植物也只能生長在比較陰暗潮濕的地方。在種子植物中，只有比較低級的裸子植物銀杏（ginkgo）和蘇鐵（cycadales）的精子還有鞭毛，其他種子植物，包括比較高級的裸子植物和所有的被子植物，精子都是通過花粉的傳播到達(dá)含有卵細(xì)胞的胚珠，再通過花粉管的萌發(fā)與伸長將精子送到卵細(xì)胞處，使之受精的，即完全擺脫了精子移動對水環(huán)境的依賴，因此鞭毛作為“老式”的運動結(jié)構(gòu)在陸生環(huán)境中逐漸被放棄。

而在動物中，鞭毛的命運卻好得多。在陸地上生活的動物由于可以運動，且采用體內(nèi)受精的方式，精子仍然可以在雌性動物體內(nèi)的液態(tài)環(huán)境中靠鞭毛游動到達(dá)卵子，因此精子后面的那根鞭毛也得到保留。不僅如此，由于多細(xì)胞動物身體構(gòu)造的特點，鞭毛的功能還被擴(kuò)展，成為動物細(xì)胞上的動纖毛（motile cilia）和靜纖毛（non－motile cilia）。動纖毛除了清除呼吸道中的痰液、在輸卵管中推動卵細(xì)胞前進(jìn)外，還推動腦脊液流動和在胚胎發(fā)育中控制內(nèi)臟器官位置的左右不對稱。動纖毛失去擺動功能后，就成為靜纖毛，作為突出細(xì)胞的結(jié)構(gòu)，含有各種受體，成為接收外界信號的結(jié)構(gòu)，在監(jiān)測動物體內(nèi)液體流動（血液、尿液、膽汁、眼房水、骨負(fù)荷等）、視覺、聽覺、嗅覺、味覺、觸覺、自體感覺上發(fā)揮不可或缺的作用。

領(lǐng)鞭毛蟲不僅有一根鞭毛，且有圍繞鞭毛的一圈領(lǐng)毛（collar microvilli）。在動物中，領(lǐng)毛不僅被保留，變成動物細(xì)胞上的微絨毛（microvilli），而且像靜纖毛那樣，也含有各種受體，成為接收外界信號的結(jié)構(gòu)。微絨毛自身或者與靜纖毛協(xié)同，在視覺、聽覺、嗅覺、味覺、觸覺和自體感覺上發(fā)揮作用。在具體介紹鞭毛、纖毛和微絨毛的各種功能之前，先介紹它們的結(jié)構(gòu)特點。

1 鞭毛、纖毛和微絨毛的結(jié)構(gòu)

鞭毛和纖毛都是由微管（microtubule）支撐的，突出于細(xì)胞表面的線狀結(jié)構(gòu)。微管是由微管蛋白（tubulin）聚合形成的管狀結(jié)構(gòu)。微管蛋白有2種：α－微管蛋白和β－微管蛋白，1個α－微管蛋白分子先和1個β－微管蛋白分子結(jié)合成二聚體，再以αβ二聚體為單位聚合成長鏈。聚合時二聚體都朝著一個方向，所以聚合成的鏈?zhǔn)怯蟹较虻模耗┒甩粒⒐艿鞍妆┞兜臑樨?fù)端，末端β－微管蛋白暴露的為正端。不僅如此，13條這樣的鏈平行排列，彼此相連，組成一個空管，外直徑約25 nm，內(nèi)直徑約12 nm，稱為微管。雖然被稱為“微”管，卻是真核細(xì)胞的細(xì)胞骨架中最粗的，機(jī)械強度也最大。微管的正端是開放的，可延長或者縮短，但是負(fù)端總要附著在一個組織中心（microtubule organizing center，簡稱MTOC）上。在微管組織中心還有另一種微管蛋白，γ－微管蛋白與其他蛋白質(zhì)結(jié)合，成為微管的附著處和聚合開始點。

在鞭毛和纖毛中，微管不是1根，而是包含9組，且排列成1圈，每組微管由雙聯(lián)的2根微管組成，即一根微管融合在另一根微管上。在鞭毛和動纖毛的中心處還有2根單獨的微管，所以鞭毛和動纖毛的微管結(jié)構(gòu)被稱為“9+2”，鞭毛和動纖毛這2個名稱也基本上是同義的，具有同樣的結(jié)構(gòu)，只是鞭毛長在單細(xì)胞（原生生物和動物的精子）上，而動纖毛長在動物的體細(xì)胞上。靜纖毛的結(jié)構(gòu)和動纖毛基本相同，但沒有中心的那2根單獨的微管，所以靜纖毛的微管結(jié)構(gòu)為“9+0”。鞭毛和纖毛與細(xì)胞膜下面的組織中心，稱為基體（basal body）的結(jié)構(gòu)相連。

鞭毛和動纖毛能夠擺動，是由于在它們的9組微管之間，還有動力蛋白（dynein）附著。動力蛋白是真核細(xì)胞“肌肉蛋白”（能夠?qū)⒒瘜W(xué)能轉(zhuǎn)化成機(jī)械能的蛋白）中的一種，用2條“腿”結(jié)合在微管上，在水解ATP時，分子變形，可在微管上向其負(fù)端“行走”。在鞭毛和動纖毛中，動力蛋白的另一端還固定在相鄰的微管上，因此動力蛋白形狀的改變不會使自身在微管上行走，而是給旁邊的微管一個推力，引起動力蛋白結(jié)合的2組微管相對滑動，從而使纖毛彎曲。纖毛兩側(cè)的動力蛋白交替變形，纖毛則可來回擺動。靜纖毛的微管之間沒有動力蛋白聯(lián)系，所以不能擺動。

鞭毛和纖毛中除了微管外，還有超過1 000種蛋白質(zhì)。由于鞭毛和纖毛內(nèi)并沒有合成蛋白質(zhì)的核糖體，所以這些蛋白質(zhì)必須在細(xì)胞體中的核糖體上合成后，被運輸?shù)奖廾屠w毛內(nèi)。這是由能夠向微管正端“行走”的蛋白質(zhì)——驅(qū)動蛋白（kinesin）實現(xiàn)的。驅(qū)動蛋白能夠“背負(fù)”裝有蛋白質(zhì)的小囊，以ATP為能源，從細(xì)胞體“走”入鞭毛和纖毛。這個蛋白質(zhì)的運輸過程叫做“鞭毛／纖毛內(nèi)運輸”（intraflagellar/intraciliary transport，IFT）。任何妨礙 IFT 的變化都會影響鞭毛和纖毛的形成和功能。鞭毛和纖毛上需要替換的蛋白質(zhì)則由上文提到的，能夠向微管負(fù)端“行走”的動力蛋白執(zhí)行的。

微絨毛由肌動蛋白（actin）聚合成的微絲（microfilament）支撐，所以與鞭毛和纖毛是不同類型的結(jié)構(gòu)。微絨毛也是由細(xì)胞膜包裹，里面微絲的數(shù)量可多可少，也不像鞭毛和纖毛內(nèi)的微管那樣有規(guī)則地排列，直徑也可大可小，從而適應(yīng)不同的需要。

2 動物身體中鞭毛和動纖毛的作用

領(lǐng)鞭毛蟲那根通過擺動產(chǎn)生推力的鞭毛在動物身上仍然被保留并發(fā)揮作用，明顯的例子是動物精子都是通過后方的一根鞭毛推著前進(jìn)的。而在動物體內(nèi)，由于多數(shù)細(xì)胞的位置是固定的，動纖毛的擺動就不是推動它們所在的細(xì)胞前進(jìn)，而是反過來，利用動纖毛擺動產(chǎn)生的力量推動細(xì)胞外的液體或者物體移動，例如呼吸道上皮細(xì)胞的動纖毛持續(xù)擺動能將帶有細(xì)菌的痰液不斷排出，在輸卵管中動纖毛的擺動使卵子向子宮方向前進(jìn)。

除了這些作用，動纖毛還推動腦脊液（Cerebrospinal Fluid，CSF）的流動。腦脊液是腦室系統(tǒng)、下隙和脊髓中央管中的液體，總量約150 mL，向腦和脊髓提供機(jī)械緩沖和維持細(xì)胞外液的組成，可看成是腦中的淋巴液。腦脊液在左、右側(cè)腦室中產(chǎn)生，經(jīng)過第三腦室、第四腦室、蛛網(wǎng)膜下隙和脊髓中央管，最后回到靜脈。人每天產(chǎn)生約400 mL腦脊液，必須不斷地被送回循環(huán)系統(tǒng)。過去，人們認(rèn)為腦脊液的流動是被動的，腦室產(chǎn)生新的腦脊液，推動早些時候產(chǎn)生的腦脊液前進(jìn)。但是后來的研究發(fā)現(xiàn)，腦脊液的流動是由與腦脊液接觸的室管膜細(xì)胞（ependymal cell）上的動纖毛推動的。如果動纖毛的功能受到影響，就會導(dǎo)致腦積水和顱壓升高。

雖然動物是“單鞭毛”生物，但是氣管、輸卵管和腦室中動纖毛的作用都是推動細(xì)胞外液體或者固體前進(jìn)，所以每個細(xì)胞上的動纖毛不是只有1根，而是有很多根，從而增加動纖毛推動物質(zhì)移動的效果。同為單鞭毛生物的草履蟲也可以有數(shù)千根用于游泳的鞭毛（纖毛），這說明單鞭毛生物的基本特征是擁有CAD融合基因，鞭毛和動纖毛的數(shù)量是可以增加的。

動物對動纖毛擺動最巧妙的利用，也許要數(shù)對內(nèi)臟位置左右不對稱的控制。多數(shù)動物的身體從外部看是兩側(cè)對稱的，但是內(nèi)臟的位置卻不對稱，例如人的心臟和胃位于身體的左側(cè)，肝臟和胰臟位于右側(cè)，肺臟雖在胸腔的左右兩側(cè)都有，但是肺葉數(shù)也不相同（右側(cè)3葉，左側(cè)2葉）。1996年，日本科學(xué)家濱田宏（Hiroshi Hamada）的實驗室發(fā)現(xiàn)了小鼠胚胎中決定左右的分子，它在原腸胚形成過程中只位于胚胎的左側(cè)，因而被命名為Lefty。Lefty的主要功能是對抗另一個蛋白質(zhì)——Nodal的功能。Lefty和 Nodal都是轉(zhuǎn)化生長因子－β（TGF－β）超級家族的成員，它們的功能在胚胎左右兩側(cè)的活性不同，是決定內(nèi)臟位置左右不對稱的主控因子。然而在胚胎早期的發(fā)育中，左右兩側(cè)的發(fā)育是相同的，即是左右對稱的，這個對稱是如何被打破的？Lefty只位于胚胎左側(cè)的分布是如何造成的？

最初的線索來自內(nèi)臟反轉(zhuǎn)人，即他們內(nèi)臟的左右位置與正常人相反。通過對這些人的檢查發(fā)現(xiàn)，他們氣管中的動纖毛不正常。另一個線索是在驅(qū)動蛋白基因被敲除的小鼠中發(fā)現(xiàn)的，有一半小鼠的內(nèi)臟位置是反轉(zhuǎn)的，即內(nèi)臟的左右位置變成隨機(jī)的，而不是受控制的。由于驅(qū)動蛋白為纖毛形成所必需的，因此內(nèi)臟位置反轉(zhuǎn)也許與纖毛有關(guān)。以此為線索研究發(fā)現(xiàn)，打破動物左右對稱模式的真的是動纖毛。是由動纖毛擺動造成胚胎表面的液體向左流動造成的。

在脊椎動物胚胎發(fā)育過程中，脊索（notochord）末端腹節(jié)（ventral node）的位置有一個凹下的腔，里面有一些液體。腔的中央有200～300個細(xì)胞，每個細(xì)胞上有1根動纖毛，而腔兩旁的細(xì)胞上則有靜纖毛。動纖毛的方向不是與胚胎表面垂直，而是向后傾斜，當(dāng)動纖毛順時針擺動時，流向胚胎方向的液體由于接近胚胎表面，遇到的阻力較大，而背朝胚胎方向流動的液體受到的阻力較小，從而使得液體向胚胎的左側(cè)流動。動纖毛向后傾斜并不破壞左右對稱，但是動纖毛順時針擺動卻是有方向性的，因此在這個特殊的環(huán)境中就造成胚胎表面液體左右不對稱的流動。位于腔左側(cè)的靜纖毛感知到這個液體流動，將信號傳輸給左側(cè)的細(xì)胞，改變基因的表達(dá)狀況，使左右兩側(cè)的發(fā)育狀況有所差別。如果纖毛的工作不正常，左右不對稱的控制就會失效，內(nèi)臟的左右位置也變成隨機(jī)的。如果人為改變液體流動的方向，使液體向胚胎的右側(cè)流動，內(nèi)臟的左右位置就會反過來，這進(jìn)一步證明動纖毛擺動造成的液體向左流動的確是左右對稱被打破的關(guān)鍵步驟。

在此過程中，不僅需要動纖毛的擺動造成液體定向流動，還需要靜纖毛感知這個流動。這就是靜纖毛在動物體內(nèi)的作用，即作為細(xì)胞的信息感受器。動纖毛除了具有擺動的功能，還有另一個優(yōu)點，就是它突出于細(xì)胞的線狀結(jié)構(gòu)。這個結(jié)構(gòu)像天線一樣從細(xì)胞表面伸出，有巨大的面積/體積比，是接收細(xì)胞外信號的受體分子存在的理想場所。同時細(xì)長的結(jié)構(gòu)也使它容易在外力下彎曲，觸發(fā)纖毛上感知機(jī)械力的受體分子。由于這些信息接收功能與纖毛的擺動無關(guān)，擺動功能與信息接收功能就逐漸分開，從而形成不能擺動、只接收信息的靜纖毛。許多動物細(xì)胞都有1根靜纖毛，用于接收信息。由于靜纖毛不需要擺動，使用的只是突出細(xì)胞的線狀結(jié)構(gòu)，所以對內(nèi)部結(jié)構(gòu)的要求也不如動纖毛那樣嚴(yán)格。

微絨毛也是突出細(xì)胞表面，被細(xì)胞膜包裹的線狀結(jié)構(gòu)，同樣可以成為接收外部信息的場所，因此靜纖毛和微絨毛一起，都可成為接收外部信息的“天線”。與靜纖毛不同的是，在細(xì)胞表面的靜纖毛總是只有1根，而微絨毛總是有多根。靜纖毛和微絨毛有時單獨發(fā)揮作用，有時彼此配合共同發(fā)揮作用。在某些情況下，還出現(xiàn)了微管和微絲同時存在于線狀結(jié)構(gòu)內(nèi)，所以難以定義是纖毛還是微絨毛（見下文關(guān)于昆蟲剛毛器的構(gòu)造）。這說明在接收信息時，動物所需要的只是突出細(xì)胞表面的細(xì)長結(jié)構(gòu)，其內(nèi)部的具體構(gòu)造不是那么重要，因此下文將信息接收中的靜纖毛和微絨毛一起敘述。

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［3]Babu D，Roy S.Left－right asymmetry：cilia stir up new surprise in the node.Open Biology，2013(3)：130052.

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（待續(xù)）