降血壓肽研究進展

許偉瀚，雙全，吳楠

（內(nèi)蒙古農(nóng)業(yè)大學(xué)食品科學(xué)與工程學(xué)院，內(nèi)蒙古呼和浩特010018）

降血壓肽研究進展

許偉瀚，雙全*，吳楠

（內(nèi)蒙古農(nóng)業(yè)大學(xué)食品科學(xué)與工程學(xué)院，內(nèi)蒙古呼和浩特010018）

公眾早已重視高血壓病的防治，降血壓肽以其高效的降壓效果且無毒性、無副作用，受到人們的廣泛關(guān)注。綜述近年來降血壓肽的研究進展，希望為降血壓肽的進一步研究提供依據(jù)，為預(yù)防和治療高血壓提供新的選擇，為降壓藥物或功能性食品的產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)提供理論參考。

降血壓肽；作用機理；制備；活性檢測

高血壓作為冠心病、外周動脈疾病及中風(fēng)重要誘因，嚴(yán)重危害著人類的健康，在西方國家平均每三人就有一人受到高血壓的威脅[1]。高血壓是最常見的流行病和心血管疾病之一，與人類多種臟器并發(fā)癥有緊密聯(lián)系，研究表明，人體血壓水平與心血管疾病的發(fā)病幾率有直接關(guān)系[2]。血管緊張素轉(zhuǎn)化酶（Angiotensin-IConverting Enzyme，ACE）抑制劑，又稱為降血壓肽（Antihypertensive Peptides），是一類具有顯著降血壓作用的多肽。說起降血壓肽，必須提到的科學(xué)家是Ferreira，他和助手在1965年首次從蛇的毒液中提取到具有降血壓活性的多肽，引起了世界各地研究者對降血壓肽的研究興趣。據(jù)報道，很多發(fā)達國家早已嘗試化學(xué)合成ACE的抑制劑并在臨床治療中使用[3]。然而，化學(xué)合成的降壓藥物往往會引起皮疹、喉嚨腫痛、味覺系統(tǒng)失調(diào)、腎臟損害等各種副作用，不適合長期連續(xù)服用[4-6]。食源性降血壓肽與化學(xué)合成的降血壓藥物相比，具有無副作用、吸收好、并且僅對病理性高血壓患者有降壓效果等優(yōu)點。

研究表明，已經(jīng)可以從動物蛋白、植物蛋白、微生物代謝產(chǎn)物中分離提取降血壓肽[7-9]。廣泛的來源、安全無毒以及顯著有效的降壓效果，使降血壓肽的研究開發(fā)成為國內(nèi)外功能性食品領(lǐng)域一個熱點問題[10-12]。本文通過對降血壓肽的作用機理以及近年來的制備方法、活性檢測的綜述，加強對食源性降血壓肽的認(rèn)識，也為食源性降血壓肽的理論研究和產(chǎn)業(yè)化提供進一步的理論參考。

1降血壓肽作用機理

腎素-血管緊張素系統(tǒng)（Renin-Angiotensin System，RAS）和激肽釋放酶-激肽系統(tǒng)（Kallikrein-Kinin System，KKS）是維持人體血壓平衡的重要因素。在RAS系統(tǒng)中，血管緊張素原是一個限速底物，當(dāng)人體循環(huán)血量或腎血流量因疾病或失血減少時，會促使腎小球旁器生成腎素進入血液，將肝分泌的血管緊張素水解為血管緊張素I（Angiotensin-I，Ang-I）。然后，原來無活性Ang-I在ACE的作用下，C末端組氨酸殘基被切除，轉(zhuǎn)化為血管緊張素II（Angiotensin-II，Ang-II）。Ang-II作用于血管平滑肌，有很強的血管收縮功能，過多的分泌會引起全身小動脈收縮過度，血壓升高。AngII會同時刺激腎上腺皮質(zhì)分泌醛固酮作用于腎小管，保鈉、保水、排鉀，導(dǎo)致Na+濃度增加、血量增多，使血壓升高。KKS系統(tǒng)中的舒緩激肽屬于激肽系統(tǒng)，其前體物質(zhì)是血漿蛋白α-球蛋白中的舒緩激肽原。舒緩激肽有B1和B2兩種受體，其中，B2受體具有高親和力、易飽和的特點，激活后可使內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度上升，進而激活一氧化氮合酶（nitric oxide synthases，NOS）產(chǎn)生NO。NO是一種內(nèi)皮衍化舒張因子，具有強力的平滑肌舒張作用，使血管松弛，改變毛細(xì)血管通透性，導(dǎo)致血壓下降。ACE會切除舒緩激肽C端的氨基酸Phe-Arg，研究認(rèn)為，Phe-Arg是舒緩激肽的活性位點，切除后導(dǎo)致其失活，從而使KKS系統(tǒng)喪失降壓功能。所以，ACE會通過雙重作用提高血壓，即刺激血管收縮和抑制血管舒張。

ACE是金屬肽酶，其2個結(jié)合Zn2+位點是ACE反應(yīng)的活性基團部位。降血壓肽是對ACE活性區(qū)域親和力較強的競爭性抑制劑，與ACE活性中心中的Zn2+結(jié)合，親和力比AngI和舒緩激肽強，不易從結(jié)合區(qū)釋放，從而使ACE失活，恢復(fù)升壓系統(tǒng)和降壓系統(tǒng)對血壓調(diào)控的平衡。

2降血壓肽的制備方法

2.1酶解法

目前酶解法是制備降血壓抑制肽的主要途徑[13]。酶解法具有專一性強、副產(chǎn)物少、反應(yīng)條件平和、效率高以及容易控制等優(yōu)點。其缺點為原料的蛋白質(zhì)一級結(jié)構(gòu)一般是未知的，且具有降血壓活性的多肽沒有固定結(jié)構(gòu)，所以酶解法存在一定的盲目性[14]。因此，酶解法制備降血壓肽研究重點和熱點主要是特異性酶和高效天然蛋白質(zhì)原料的選擇[15]。目前常用的酶有：胃蛋白酶、風(fēng)味蛋白酶、胰蛋白酶、堿性蛋白酶、中性蛋白酶、膠原蛋白酶等。

周曉晴等[16]用鯽魚加工下腳料為原料，利用酶解法制備ACE抑制肽，以ACE抑制率為指標(biāo)，篩選出胃蛋白酶為最適酶解蛋白，確定最佳酶解條件為：加酶量[E]/[S]=521U/g、酶解時間5.3 h、料液比1∶4.4（g/mL）。以最優(yōu)條件制備的ACE抑制肽實際抑制率達到75.79%，與理論預(yù)測值76.17%無較大差距。

Alan Connolly等[17]以啤酒糟為原料，用不同蛋白酶對其進行水解，使用超濾法和高效液相色譜與質(zhì)譜聯(lián)用法分離、分析，得到32種多肽，經(jīng)鑒定有12種多肽具有降血壓活性，其中IVY和ILDL活性最高，ACE的IC50值分別為（80.4±11.9）μmol/L和（96.4±8.36）μmol/L。

賈葉葉等[18]以沙漠果為原料，采用響應(yīng)面分析法優(yōu)化沙漠果蛋白ACE抑制肽酶解制備的技術(shù)條件。確定堿性蛋白酶的最佳酶解條件為：酶添加量2000U/g，酶解時間114min，酶解溫度57℃，底物濃度3.24%，初始pH 10，以最優(yōu)條件制備的ACE抑制肽實際抑制率為69.83%。

Miguel Angel Sentandreu等[19]以腌肉為原料，使用骨骼肌中分離的二肽酶水解，得到11種降血壓肽，經(jīng)鑒定，ACE抑制活性最強的是Val-Tyr，IC50為（4.6± 0.2）μmol/L。

Rafik[20]等以烏賊肌肉為原料，用多種蛋白酶水解，利用葡聚糖凝膠層析法和反相高效液相色譜法分離得到3種具有降血壓活性的多肽，經(jīng)鑒定，ACE抑制活性最強的是Met-Ala-Trp，IC50為16.32μmol/L。

Tsai等[21]以文蛤肉為原料，用復(fù)合蛋白酶水解，得到具有ACE抑制活性的二肽，氨基酸序列為Tyr-Asn，其IC50為51μmol/L。

李景等[22]以豆粕為原料，利用復(fù)合蛋白酶分步水解。首先使用堿性蛋白酶水解，酶添加量5 100U/g，反應(yīng)pH 9，酶解時間2 h；再使用胰蛋白酶水解，酶添加量950U/g，反應(yīng)pH 8，酶解時間2 h。經(jīng)測定，酶解產(chǎn)物的ACE抑制率為72.21%。

伍強[23]等采用堿性蛋白酶和木瓜蛋白酶分步酶解鮑魚性腺蛋白，采用正交實驗和響應(yīng)面分析法優(yōu)化制備工藝參數(shù)。研究表明，第1步堿性蛋白酶最佳工藝參數(shù)為：酶添加量0.5%、酶解時間6 h、酶解溫度55℃、反應(yīng)pH 8.5；第2步木瓜蛋白酶最佳工藝參數(shù)為：酶添加量1.5%、酶解時間36min、酶解溫度57℃、反應(yīng)pH 6.5。利用凝膠過濾色譜法測得超濾組分中，分子質(zhì)量在1 ku以下的小肽含量為98.5%，IC50為0.44mg/mL。

此外，有研究證明，對原料蛋白進行適當(dāng)?shù)念A(yù)處理可以提高蛋白水解液的ACE抑制率。黃丹丹等[24]利用酸、堿、熱、超聲、超高壓五種預(yù)處理方式對膠原蛋白進行處理，實驗證明堿和超聲處理組的膠原蛋白水解液ACE抑制率高于未處理組。根據(jù)膠原蛋白的構(gòu)效關(guān)系，這兩種預(yù)處理方式可能有利于膠原三螺旋區(qū)位點的暴露。

2.2 發(fā)酵法

發(fā)酵法是利用微生物代謝過程中產(chǎn)生的酶，水解原料中蛋白質(zhì)，再從發(fā)酵液中提取具有ACE抑制活性的多肽[25]。提取原理為：在高濃度的鹽溶液里，鹽離子競爭性的結(jié)合蛋白表面的水分子，破壞蛋白表面的水化膜，溶解度降低，蛋白質(zhì)在疏水作用下聚集形成沉淀。每種蛋白質(zhì)的溶解度不同，因此可以用不同濃度的鹽溶液來沉淀不同的蛋白質(zhì)。硫酸銨的溶解度大，解離形成大量的NH4+、SO42-離子，會結(jié)合大量的水分子，使蛋白質(zhì)的溶解度下降，另外，其溫度系數(shù)小，不易使蛋白質(zhì)變性。因此，發(fā)酵法常選用硫酸銨鹽提取活性多肽。

呂卉卉等[26]研究發(fā)現(xiàn)通過發(fā)酵瑞士乳桿菌，可水解乳清蛋白產(chǎn)生有效的降血壓肽。研究表明，最佳技術(shù)條件為：乳清質(zhì)量濃度114.1 g/L、發(fā)酵時間17.52 h、發(fā)酵溫度37.07℃。在最佳工藝參數(shù)下，ACE抑制率為89.337%。

Nejati等[27]以新鮮牛乳為原料，使用Lactococcus lactis DIBCA2進行發(fā)酵，再利用反向高效液相色譜分離發(fā)酵乳中的多肽，測得IC50為5μg/mL。

Nakahara等[28]通過改良醬油發(fā)酵工藝制得發(fā)酵醬油（FSS），其總肽濃度比常規(guī)發(fā)酵醬油高2.7倍，純化后得到10種ACE抑制肽，其中活性最高的肽序列為Ala-Trp，IC50為10μg/mL。

2.3自溶法

自溶法是將原料置于一定條件參數(shù)下，使原料細(xì)胞的溶酶體膜破裂，溶酶體中的水解酶釋放到細(xì)胞中，酶解自身蛋白質(zhì)，得到具有降血壓活性的多肽。自溶法制備降血壓肽的缺點有原料來源少，提取效率低等，因此，即使該方法提取的降血壓肽比較理想，在實驗室有一定的研究與應(yīng)用，但仍難以將自溶法應(yīng)用到降血壓肽的工業(yè)化生產(chǎn)。

2.4基因工程法

基因工程法，又叫做重組法，是指結(jié)合工程菌，利用基因工程手段發(fā)酵制備ACE抑制肽，避免了傳統(tǒng)酶解法制備ACE抑制肽的缺點，工藝相對簡單，產(chǎn)量增高、成本減少，對于實現(xiàn)產(chǎn)業(yè)工業(yè)化有重要意義[29]。

孫海燕[30]等對純化得到的3種具有較好降血壓活性的多肽（VLPVP、KVLPVP和VLPVPR）進行重組高效表達的研究，并進行體外試驗。實驗結(jié)果表明，3種重組多肽的降血壓活性都比較理想，和國內(nèi)外文獻描述一致，對血壓正常大鼠無降壓活性。

Hasan M D等[31]利用基因工程法將降血壓肽基因轉(zhuǎn)移至表達載體，使多肽基因以串聯(lián)多聚體形式表達，提高了多肽基因表達量和結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性。再利用反相液相色譜法和免疫親和層析進行純化，經(jīng)過模擬胃液水解后ACE抑制活性沒有發(fā)生明顯變化，IC50為2μmol/L。

3降血壓肽的活性檢測

研究開發(fā)食源性降血壓肽的關(guān)鍵是設(shè)計簡便有效的ACE抑制活性的檢測方法。目前，降血壓肽的活性檢測程序主要包括體外試驗、體內(nèi)試驗、臨床驗證。

3.1體外試驗

體外試驗主要有紫外分光光度法[32-33]、高效液相色譜法[34-35]、熒光法[36]、毛細(xì)管電泳法[37-38]。目前采用較多的是1971年Cushman等設(shè)計的紫外分光光度法。該方法的原理是利用馬尿酰組氨酸亮氨酸（Hip-His-Leu，HHL）作為AngI的模擬物，根據(jù)降血壓肽的作用機理，ACE催化分解該模擬物生成馬尿酸（Hippuric Acid，Hip），Hip在波長228 nm處具有特征吸收峰，當(dāng)HHL的量一定時，ACE的活性與Hip的生成量成線性關(guān)系。降血壓肽抑制ACE的活性，阻礙其分解模擬物，使Hip的生成量減少。通過測定加入降血壓肽前后Hip的OD值，利用公式可算出IC50。但是，該方法需要用乙酸乙酯將Hip萃取后才能進行檢測，在萃取過程中一部分HHL也被萃取出來，導(dǎo)致結(jié)果偏高[39]。

3.2體內(nèi)試驗

體外試驗活性很高的降血壓肽，經(jīng)過消化道內(nèi)酶的分解后，一些具有活性的物質(zhì)可能會被降解而失去活性，因此，體內(nèi)試驗是評價降血壓肽效果的必要方法[40-41]。

動物試驗可分為兩類，一類是以自發(fā)性高血壓大鼠（Spontaneously Hypertensive rats，SHR）為試驗對象，通過靜脈注射或口服不同劑量的降血壓肽，與對照組比較不同劑量的降血壓肽對血壓的影響；另一類是對麻醉后的大鼠靜脈注射六甲銨，再給其注射降血壓肽，通過與對照組比較，探討降血壓肽的活性[42]。

王茵[43]等以紫菜為原料，用中性蛋白酶水解，超濾分離出有效的降血壓肽組分并設(shè)計體內(nèi)試驗，利用BP-6動物無創(chuàng)血壓測試儀測定該降血壓肽對SHR和正常血壓的大鼠（Wistar Kyoto rats，WKY）血壓水平的影響，并與化學(xué)合成藥物卡托普利作比較。試驗分為低劑量組、中劑量組和高劑量組，在2 h～6 h血壓下降至最低值，隨后開始回升，在8 h內(nèi)有持續(xù)的降壓效果。試驗表明，該降血壓肽對SHR具有持續(xù)顯著的降壓效果。

Lee等[44]以金槍魚組織蛋白為原料，分離出有效的降血壓肽并進行體內(nèi)試驗，試驗劑量為10mg/kg·bw，以化學(xué)合成藥物卡托普利作陽性對照，口服6h后試驗組和對照組血壓下降幅度最大，分別為21、26mmHg。

翟愛華[45]等觀察米糠蛋白ACE抑制肽對SHR的降壓效果，并與卡托普利的降壓效果進行了比較。對SHR大鼠采用灌胃的方法給予米糠蛋白ACE抑制肽，2 h后血壓下降幅度達到最大值（31±6.8）mmHg。

Chen等[46]觀察米渣蛋白水解物中獲得的ACE抑制肽對SHR的降壓效果，以卡托普利作陽性對照，在灌胃1 h后出現(xiàn)最大血壓下降幅度，下降了28mmHg。

體內(nèi)試驗成本高，試驗周期長。因此，對于降血壓肽的活性檢測來說，一般先通過體外試驗進行低成本、高通量的預(yù)篩選，再進行體內(nèi)試驗，實現(xiàn)降血壓肽產(chǎn)品的開發(fā)利用。

3.3臨床驗證

降血壓肽生物活性的最終評價依賴臨床驗證。通常方法是將高血壓患者隨機分為兩組，一組為試驗組，另一組為對照組，在測定每人血壓基準(zhǔn)值的前提下進行試驗。試驗組按照試驗設(shè)計參數(shù)，每日定時定量攝入待驗證的降血壓肽；對照組進行和試驗組相同的飲食、運動量等生理活動，但不攝入降血壓肽。通過每日定時測定全員血壓水平并進行對比及誤差分析，根據(jù)數(shù)據(jù)結(jié)果，可以得出臨床驗證結(jié)論[47]。食源性降血壓肽的臨床驗證在國內(nèi)少見論述，但尚未出現(xiàn)負(fù)面效果的報道。

4展望

近年來，國內(nèi)外學(xué)者對食源性降血壓肽進行了大量的研究，每年都有數(shù)量眾多的新型、有顯著ACE抑制活性的降血壓肽被發(fā)現(xiàn)。與化學(xué)合成降血壓藥物相比，食源性降血壓肽具有高效的降壓效果、無毒性、無副作用等優(yōu)點，且對血壓正常者無不良影響。同時，降血壓肽作為一種生物活性多肽，還可以調(diào)節(jié)人體新陳代謝、免疫功能，延緩衰老。我國對于食源性降血壓肽的研究起步較晚，但我國具備廣泛的降血壓肽提取來源，且分離純化技術(shù)也日益成熟。目前的研究熱點主要集中在降血壓肽的降血壓分子機制、體內(nèi)外生理活性檢測、低成本制備技術(shù)，以及其構(gòu)效關(guān)系上。隨著國內(nèi)外學(xué)者的深入研究、實現(xiàn)食源性降血壓肽的工業(yè)化生產(chǎn)，未來降血壓肽定能成為高血壓疾病防治的一種有力手段。

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Progression of Antihypertensive Peptides

XUWei-han，SHUANGQuan*，WUNan
（Collegeof Food Science and Engineering，InnerMongolia AgriculturalUniversity，Huhhot010018，InnerMongolia，China）

The prevention and cure of hypertension had drawn public attention.Antihypertensive peptides earned people's concern because they had good effecton blood pressure regulation and no other side effects.In thisarticlewe give a review on recently study of Antihypertensive peptides，anticipating to give a reference for further research.Itwillbe an theoretical reference for antihypertensive peptides industrial production，and provide new options forhypertension prevention and treatment.

antihypertensivepeptides；mechanism source；preparation；activitydeterminationmeans

10.3969/j.issn.1005-6521.2017.05.047

2016-06-15

國家自然科學(xué)基金（31460443）；內(nèi)蒙古自治區(qū)自然科學(xué)基金（2016MS0338）

許偉瀚（1993—），男（漢），碩士研究生，研究方向：食品微生物。

*通信作者：雙全（1964—），男（蒙古），教授，博士，研究方向：食品科學(xué)。