老年急性白血病患者侵襲性真菌病臨床特征

付 玉 何 平 王 暢 劉曉亮 劉秋菊 劉杉珊 譚業(yè)輝 高素君

(吉林大學(xué)第一醫(yī)院腫瘤中心血液科，吉林 長(zhǎng)春 130021)

老年急性白血病患者侵襲性真菌病臨床特征

付 玉 何 平1王 暢 劉曉亮 劉秋菊 劉杉珊 譚業(yè)輝 高素君

(吉林大學(xué)第一醫(yī)院腫瘤中心血液科，吉林 長(zhǎng)春 130021)

目的 分析老年急性白血病(AL)患者發(fā)生侵襲性真菌病(IFD)的臨床特征。方法 回顧分析2014年1～12月吉林大學(xué)第一醫(yī)院腫瘤中心收治的老年AL患者IFD的發(fā)生情況，分析其臨床特征、高危因素、療效及對(duì)預(yù)后的影響。結(jié)果 篩選25例接受系統(tǒng)治療的老年AL患者，共治療80例次，人均IFD發(fā)生率與同期非老年AL患者比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔44%(11/25)vs 28.67%(43/150)，P>0.05〕，但每療程IFD發(fā)生率顯著高于同期非老年AL患者〔16.25%(13/80)vs 7.41%(56/756)，P=0.010〕。誘導(dǎo)治療階段IFD發(fā)生率高于鞏固治療階段〔37.04%(10/27)vs 5.66%(3/53)，P=0.001〕。前期應(yīng)用廣譜抗生素(92.3%)及粒細(xì)胞缺乏(84.6%)是主要危險(xiǎn)因素。初始治療有效率為61.54%，除外急性早幼粒細(xì)胞白血病(APL)，發(fā)生IFD的老年AL患者較非老年IFD組中位生存期顯著縮短(4.5個(gè)月 vs 17.5個(gè)月，P=0.002)。結(jié)論 老年AL患者IFD發(fā)生率高且對(duì)預(yù)后有不良影響。

急性白血病；侵襲性真菌病

侵襲性真菌病(IFD)是急性白血病(AL)患者在接受化療或造血干細(xì)胞移植過程中威脅生命的重要原因之一，正確的診斷及治療措施可有效減少其患病率及病死率。老年AL患者因臟器及免疫功能下降，更容易發(fā)生IFD，但相關(guān)研究卻并不多見。本文擬探討老年AL患者在化療或造血干細(xì)胞移植過程中發(fā)生IFD的診治現(xiàn)狀。

1 對(duì)象及方法

1.1 對(duì)象 回顧性分析2014年1～12月吉林大學(xué)第一醫(yī)院腫瘤中心血液科收治的25例老年(年齡≥60歲)AL患者，其中急性骨髓性白血病(AML)22例，急性淋巴細(xì)胞白血病(ALL)3例；男18例，女7例，中位年齡64歲(60～83歲)，共治療80例次，包括誘導(dǎo)治療27例次，鞏固治療53例次。AL患者入組標(biāo)準(zhǔn)：①接受化療或造血干細(xì)胞移植的AL患者，年齡≥60歲，無(wú)嚴(yán)重心肝腎等基礎(chǔ)疾??；②按照《血液病-惡性腫瘤患者侵襲性真菌病的診斷標(biāo)準(zhǔn)與治療原則(第4次修訂版)》達(dá)到擬診及以上層次IFD，并給予系統(tǒng)抗真菌治療的患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①未接受系統(tǒng)治療的AL患者；②有嚴(yán)重心肝腎等基礎(chǔ)疾病，預(yù)計(jì)生存期<3 w的患者；③給予單純真菌預(yù)防的AL患者。

1.2 方法

1.2.1 研究方法 收集我中心AL患者的臨床特征，如性別、年齡、疾病診斷及治療；同時(shí)收集宿主危險(xiǎn)因素，包括前期應(yīng)用廣譜抗生素、粒細(xì)胞缺乏、應(yīng)用激素超過3 w、既往存在真菌病史以及真菌治療情況及轉(zhuǎn)歸等。

1.2.2 IFD診斷標(biāo)準(zhǔn)及療效評(píng)價(jià) 按照《血液病-惡性腫瘤患者侵襲性真菌病的診斷標(biāo)準(zhǔn)與治療原則(第4次修訂版)》，將IFD診斷分為未確定、擬診、臨床診斷及確診，治療層次包括經(jīng)驗(yàn)性治療、診斷驅(qū)動(dòng)治療及目標(biāo)治療。

1.2.3 評(píng)價(jià)指標(biāo) 老年AL患者擬診及以上層次IFD發(fā)生率、治療有效率及生存期。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS23.0軟件行χ2檢驗(yàn)。

2 結(jié) 果

共有11例老年AL患者發(fā)生13例次擬診及以上層次IFD，其中AML 9例，ALL 2例，男女比例10∶1，中位年齡70歲(61～83歲)。發(fā)生IFD與非IFD老年AL患者間比較一般特征(P>0.05)。見表1。

2.1 老年AL患者IFD發(fā)生率 累積人均IFD發(fā)生率為44%(11/25)，每療程IFD發(fā)生率為16.25%(13/80)，包括擬診IFD 10例次，確診+臨床診斷IFD 3例次。與同期非老年AL患者比較，人均IFD發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(11/25,44% vs 43/150,28.67%，P>0.05)，但每療程IFD發(fā)生率卻明顯高于非老年AL患者(13/80,16.25% vs 56/756，7.41%，P=0.010)。13例次擬診及以上層次IFD老年AL患者中，誘導(dǎo)治療階段IFD發(fā)生率明顯高于鞏固治療階段(10/27，37.04% vs 3/53,5.66%，P=0.001)，這與非老年AL患者的發(fā)病情況類似。而在誘導(dǎo)治療階段中，老年AL患者擬診及以上層次IFD發(fā)生率明顯高于非老年AL患者(10/27,37.04% vs 33/185,17.84%，P=0.024)，但鞏固治療階段兩組IFD發(fā)生率則差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(3/53,5.66% vs 22/560,3.93%，P>0.05)。

2.2 老年AL患者IFD的危險(xiǎn)因素 13例次發(fā)生擬診及以上層次IFD的老年AL患者中共有12例次(92.3%)前期應(yīng)用廣譜抗生素，11例次(84.6%)伴有粒細(xì)胞缺乏，3例次(23.1%)既往存在真菌病史，2例次(15.4%)應(yīng)用激素超過3 w，部分患者同時(shí)存在多個(gè)高危宿主因素。

2.3 老年AL患者IFD的療效及不良事件 13例次發(fā)生擬診及以上層次的老年AL患者均接受系統(tǒng)抗真菌治療，8例次治療有效，初始治療有效率為61.54%。其中7例次患者接受棘白菌素類抗真菌藥物治療，4例次患者治療有效，有效率為57.1%；另外6例次患者應(yīng)用三唑類藥物治療，4例次患者治療有效，有效率為66.67%，二者治療有效率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。共有3例次患者在治療過程中發(fā)生不同程度的不良事件，其中1例次在應(yīng)用伏立康唑第7天時(shí)出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶輕度升高(CTCAE1級(jí))，保肝治療后好轉(zhuǎn)；1例次患者在應(yīng)用米卡芬凈第5天時(shí)出現(xiàn)胸痛，后診斷為“急性前間壁心肌梗死”(CTCAE3級(jí))，伴有轉(zhuǎn)氨酶輕度升高(CTCAE1級(jí))，第7天時(shí)血肌酐升高(CTCAE1級(jí))，后放棄治療；另有1例患者在應(yīng)用卡泊芬凈過程中出現(xiàn)頑固性低鉀血癥(CTCAE4級(jí))。

2.4 老年AL患者IFD的生存分析 隨訪截至2016年8月15日，發(fā)生擬診及以上層次IFD的老年AL患者中位生存期為4.5個(gè)月，同期未發(fā)生IFD的老年AL患者中位生存期為20個(gè)月(P=0.051)。除外APL后，發(fā)生IFD的老年AL患者的中位生存期較未發(fā)生IFD的老年AL患者明顯縮短(4.5個(gè)月 vs 17.5個(gè)月，P=0.002)。

表1 發(fā)生IFD與非IFD的老年AL患者一般特征(n)

3 討 論

IFD是威脅患者生命的重要原因之一，感染率呈逐年上升趨勢(shì)〔2,3〕，尤其是老年AL患者，因其一般狀態(tài)差、免疫系統(tǒng)及各臟器功能減退，化療后粒細(xì)胞缺乏、長(zhǎng)期應(yīng)用廣譜抗生素、化療藥物引起黏膜屏障受損等因素進(jìn)一步加重IFD的感染風(fēng)險(xiǎn)〔4〕，但針對(duì)老年AL患者IFD的相關(guān)研究卻并不多見。

本文每療程發(fā)病率明顯高于同期非老年AL患者。老年AL患者IFD發(fā)生與否的一般特征無(wú)明顯差別。在誘導(dǎo)治療階段中，老年AL患者IFD發(fā)病率明顯高于非老年患者，而無(wú)論老年還是非老年AL患者，誘導(dǎo)治療階段IFD發(fā)病率均高于鞏固治療階段。

前期應(yīng)用廣譜抗生素及粒細(xì)胞缺乏都是老年AL患者發(fā)生IFD最主要的危險(xiǎn)因素，這與各中心的報(bào)道一致〔5～8〕。

近年來(lái)，臨床上用于治療IFD的藥物主要分為棘白菌素類、三唑類及多烯類抗真菌藥物〔9〕，本研究中因患者年齡偏大，故未選擇多烯類藥物。接受系統(tǒng)抗真菌治療的患者中，接受棘白菌素類與三唑類藥物，治療有效率無(wú)顯著性差異。治療過程中共有3例次患者發(fā)生不良事件，雖然耐受性較好，無(wú)治療相關(guān)死亡，但仍需引起高度重視。

研究表明〔6〕，IFD可影響AL患者生存期。隨訪至2016年8月15日，發(fā)生擬診及以上層次IFD的老年AL患者中位生存期少于同期非IFD的患者,但差異不顯著，考慮為例數(shù)過少所致，需增加患者例數(shù)進(jìn)一步明確二者關(guān)系，但除外APL后，二者生存期差異顯著。

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4 徐 琪,張佳琪,柴 鐵,等.老年急性髓系白血病患者化療后醫(yī)院感染病原學(xué)、危險(xiǎn)因素分析及預(yù)防〔J〕.中國(guó)實(shí)用護(hù)理雜志,2010;26(5)：50-2.

5 Cornely OA,B?ohem A,Reichert D,etal.Risk factors for breakthrough invasive fungal infection during secondary prophylaxis〔J〕.J Antimicrob Chemother,2008;61(4):939-46.

6 Mendes ET,Dulley D,Basso M,etal.Healthcare-associated infection in hematopoietic stem cell transplantation patients:risk factors and impact on outcome〔J〕.Int J Infect Dis,2012;16(6):e424-8.

7 李志敏,夏瑞祥.急性白血病患者侵襲性真菌病的臨床研究及分析〔J〕.安徽醫(yī)學(xué),2015;36(3):284-8.

8 郝亞杰,潘 巖,郝艷梅.急性白血病醫(yī)院真菌感染易感因素的研究〔J〕.世界最新醫(yī)學(xué)信息文摘,2013;13(9):13-5.

9 紀(jì) 宇，許蘭平，黃曉軍.血液腫瘤患者抗真菌經(jīng)驗(yàn)治療與搶先治療首選藥物的現(xiàn)況調(diào)查研究〔J〕.中華血液學(xué)雜,2013;34(6):473-7.

〔2016-09-05修回〕

(編輯 郭 菁)

吉林省衛(wèi)生科研計(jì)劃(2013z086)

譚業(yè)輝(1973-)，男，主任醫(yī)師，教授，碩士生導(dǎo)師，主要從事白血病診治和造血干細(xì)胞移植研究。

付 玉(1990-)，女，在讀碩士，主要從事白血病診治和造血干細(xì)胞移植研究。

R733.71

A

1005-9202(2017)06-1416-02；

10.3969/j.issn.1005-9202.2017.06.048

1 長(zhǎng)春醫(yī)學(xué)高等專科學(xué)校臨床醫(yī)學(xué)部?jī)?nèi)科教研室