人參果總皂苷聯(lián)合二丁酰環(huán)磷腺苷鈣治療慢性心力衰竭合并緩慢型心律失常的療效

徐海明 張景澤 張 蕾 郭功亮 常 宏 宮立程 劉 龍 武 美 吳金義

(吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院心內(nèi)科，吉林 長(zhǎng)春 130021)

人參果總皂苷聯(lián)合二丁酰環(huán)磷腺苷鈣治療慢性心力衰竭合并緩慢型心律失常的療效

徐海明 張景澤1張 蕾 郭功亮 常 宏 宮立程 劉 龍 武 美2吳金義

(吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院心內(nèi)科，吉林 長(zhǎng)春 130021)

目的 探討人參果總皂苷聯(lián)合二丁酰環(huán)磷腺苷鈣治療慢性心力衰竭合并緩慢型心律失常的療效。方法 慢性心力衰竭患者240例，隨機(jī)分為對(duì)照組、治療組1、治療組2，對(duì)照組給予改善循環(huán)、利尿、擴(kuò)管等常規(guī)糾正心衰治療。治療組1在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上加用人參果總皂苷口服4 w及二丁酰環(huán)磷腺苷鈣靜點(diǎn)2 w，治療組2在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上加用人參果總皂苷口服8 w及二丁酰環(huán)磷腺苷鈣靜點(diǎn)2 w，分別觀察治療前、治療4、8 w時(shí)的患者6 min 步行距離、24 h平均心室率、左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)、血漿腦鈉肽(BNP)、血清內(nèi)皮素(ET)-1、基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)-9水平。結(jié)果 治療組1和治療組2與對(duì)照組比較，治療4、8 w的6 min 步行距離、LVEF比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，ET-1、MMP-9及BNP水平顯著降低(P<0.05)。治療2組與治療組1比較，治療前、治療4 w上述指標(biāo)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，治療組2治療8 w較治療組1 LVEF、6 min步行試驗(yàn)顯著提高，EF-1、MMP-9、BNP水平顯著降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。結(jié)論 人參果總皂苷聯(lián)合二丁酰環(huán)磷腺苷鈣可明顯改善慢性心力衰竭合并緩慢型心律失?；颊叩男墓δ?，抑制細(xì)胞凋亡，減緩心室重構(gòu)，提高運(yùn)動(dòng)耐量，改善生活質(zhì)量。

慢性心力衰竭；緩慢型心律失常；人參果總皂苷；二丁酰環(huán)磷腺苷鈣；內(nèi)皮素-1；金屬基質(zhì)蛋白酶-9

慢性心力衰竭合并緩慢型心律失常在臨床中并不少見(jiàn)，因不能應(yīng)用洋地黃類(lèi)藥物而使治療有所局限。有報(bào)道行永久性人工起搏器能改善心力衰竭癥狀并能應(yīng)用洋地黃類(lèi)藥物，提高患者生活質(zhì)量〔1〕；但由于植入起搏器有創(chuàng)，費(fèi)用較高，大部分心力衰竭患者并未能接受，因此藥物治療仍然是心力衰竭目前主要的治療方法。我院在常規(guī)抗心力衰竭藥物基礎(chǔ)上加用人參果總皂苷聯(lián)合二丁酰環(huán)磷腺苷鈣治療慢性充血性心力衰竭合并緩慢型心律失常取得較好效果。

1 資料與方法

1.1 對(duì)象 選取2013年1月至2015年1月收治的確診慢性心力衰竭患者240例，根據(jù)美國(guó)紐約心臟病學(xué)會(huì)分級(jí)分為Ⅲ～Ⅳ級(jí)，男130例，女110例；年齡60～80 歲，平均(67±11)歲。排除急性肺栓塞；急、慢性肝腎疾??；嚴(yán)重感染性疾?。患?、慢性炎癥性疾??；惡性腫瘤及血液性疾?。痪癫』颊?。將患者隨機(jī)分為對(duì)照組、治療組1(人參果總皂苷口服4 w及二丁酰環(huán)磷腺苷鈣靜點(diǎn)2 w)、治療組2(人參果總皂苷口服8 w及二丁酰環(huán)磷腺苷鈣靜點(diǎn)2 w)，各80例。對(duì)照組男43例，女37例；年齡60～80歲，平均(68±12)歲；心功能Ⅲ級(jí)33例，Ⅳ級(jí)47例；冠心病50例，擴(kuò)張型心肌病17例，高血壓性心臟病10例，瓣膜性心臟病3例。治療組1男47 例，女33例；年齡62～79歲，平均(67±11)歲；心功能Ⅲ級(jí)30例，Ⅳ級(jí)50例；冠心病46例，擴(kuò)張型心肌病14例，高血壓性心臟病13例,非狹窄性瓣膜性心臟病7例。治療組2男40 例，女40例；年齡61～79歲，平均(68±11)歲；心功能Ⅲ級(jí)36例，Ⅳ級(jí)44例；冠心病49例，擴(kuò)張型心肌病12例，高血壓性心臟病11例,瓣膜性心臟病8例。三組一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 方法 三組均給予吸氧、低鹽低脂飲食、利尿劑、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑、醛固酮受體拮抗劑等糾正心衰常規(guī)治療，因入組患者均為緩慢型心律失常，故未應(yīng)用β受體阻滯劑及洋地黃類(lèi)正性肌力藥；治療組1在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用人參果總皂苷口服制劑2粒/次，3次/d，共治療4 w，同時(shí)應(yīng)用0.9%葡萄糖注射液250 ml加二丁酰環(huán)磷腺苷鈣(上海第一生化藥業(yè)有限公司，20 mg/支，粉劑)40 mg，1次/d靜點(diǎn)，1個(gè)療程為2 w；治療組2在治療組1基礎(chǔ)上加用人參果總皂苷口服制劑 2粒/ 次，3 次/d，共治療8 w。

1.3 觀察指標(biāo) 三組患者均于住院第2天早上空腹抽血(空腹8 h以上)，檢測(cè)血常規(guī)、血糖、血脂、肝功、腎功、血離子、腦鈉肽(BNP)、內(nèi)皮素(ET)-1、基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)-9。于超聲科行經(jīng)胸超聲心動(dòng)圖檢測(cè)左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)，行動(dòng)態(tài)心電圖檢查24 h平均心室率，進(jìn)行6 min步行試驗(yàn)(<150 m為重度心力衰竭；150～450 m為中度；>450 m為輕度)。應(yīng)用酶聯(lián)免疫吸附法(ELLSA)測(cè)定血漿中ET-1、MMP-9及BNP。治療4、8 w復(fù)查上述所有指標(biāo)，觀察LVEF、24 h平均心室率變化，評(píng)估心力衰竭程度。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS18.0軟件行t檢驗(yàn)、χ2檢驗(yàn)。

2 結(jié) 果

2.1 三組相關(guān)指標(biāo)比較 治療4、8 w 3組患者LVEF、6 min步行試驗(yàn)較治療前顯著提高(P<0.05)、ET-1、MMP-9及BNP水平較治療前顯著降低(P<0.05)，24 h平均心室率較治療前輕度提高，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，治療組1及治療組2平均心室率(24 h)顯著提高(P<0.05)。與對(duì)照組比較，治療組1、治療組2 治療4、8 w LVEF、6 min步行試驗(yàn)顯著提高(P<0.05)，ET-1、MMP-9、BNP水平顯著降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；治療組1治療8 w LVEF、24 h平均心室率、6 min步行試驗(yàn)較治療4 w時(shí)有所升高，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，ET-1、MMP-9、BNP水平較治療4 w時(shí)有所降低，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；而治療組2治療8 w LVEF、24 h平均心室率、6 min步行試驗(yàn)較治療4 w明顯提高(P<0.05)，ET-1、MMP-9、BNP水平較治療4 w時(shí)明顯降低(P<0.05)。治療組2與治療組1比較，治療組2治療4 w上述指標(biāo)與治療組1治療4 w上述指標(biāo)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療組2治療8 w較治療組1 LVEF、6 min步行試驗(yàn)顯著提高(P<0.05)，ET-1、MMP-9、BNP水平顯著降低(P<0.01)，24 h平均心室率變化不顯著(P>0.05)。見(jiàn)表1。

2.2 三組療效比較 治療組1總有效率為81.25%(顯效27例，有效38例，無(wú)效15例)，治療組2總有效率為91.25%(顯效33例，有效40例，無(wú)效7例)，對(duì)照組總有效率為70.0%(顯效21例，有效35例，無(wú)效24例)，治療組1、治療組2與對(duì)照組總有效率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；治療組2較治療組1總有效率稍提高，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

2.3 不良反應(yīng) 治療組有4例出現(xiàn)頭暈、惡心、腹脹，因程度不嚴(yán)重，均堅(jiān)持到治療結(jié)束。

組別6min步行試驗(yàn)(m)24h平均心室率(次/min)LVEF(%)ET-1(pg/ml)MMP-9(μg/L)BNP(pg/ml)對(duì)照組治療前386.95±132.8354.59±3.6133.89±7.2977.35±11.64177.74±20.732218.16±1005.23治療4w448.67±91.741)55.62±4.1239.19±14.391)77.46±11.741)157.32±18.461)1166.53±502.281)治療8w439.69±89.911)55.06±4.0838.41±14.11)79.01±11.971)160.47±18.631)1186.81±512.331)治療組1治療前376.51±128.1754.58±4.1233.88±7.2776.53±18.95175.99±21.582218.15±913.35治療4w469.22±62.371)2)60.77±5.1546.36±10.351)2)47.48±17.21)2)134.58±16.811)2)778.54±263.331)2)治療8w478.6±63.621)2)61.37±5.2647.28±10.541)2)46.53±16.861)2)131.89±16.471)2)762.96±258.061)2)治療組2治療前377.36±130.4654.61±4.1533.91±7.3176.89±18.91176.23±21.762218.17±918.62治療4w470.19±63.921)2)60.78±5.1846.39±10.391)2)47.74±17.191)2)134.88±16.951)2)778.58±265.481)2)治療8w564.23±76.681)2)3)61.68±5.2855.68±12.461)2)3)33.42±12.031)2)3)94.41±11.861)2)3)545.02±185.831)2)3)

與治療前比較：1)P<0.05；與對(duì)照組比較：2)P<0.05；與治療組1比較：3)P<0.01

3 討 論

心力衰竭是各種心臟病引起心臟結(jié)構(gòu)和(或)功能異常，導(dǎo)致心輸出量減少和(或)心內(nèi)壓力升高，以呼吸困難、水腫、疲勞等典型癥狀為主要特征的一種復(fù)雜臨床綜合征，可伴有頸靜脈壓升高、肺濕啰音及體循環(huán)淤血等癥狀，在發(fā)達(dá)國(guó)家成年人的發(fā)病率由過(guò)去的1%～2%上升至10%〔2〕。原發(fā)性心肌損害是心力衰竭發(fā)生的主要病因，心肌細(xì)胞壞死、凋亡是心肌損害發(fā)生的重要機(jī)制。心肌細(xì)胞凋亡引起心肌細(xì)胞數(shù)量減少，心肌收縮力降低，心排血量減少。在心力衰竭發(fā)生發(fā)展中，細(xì)胞因子、氧化應(yīng)激、缺血缺氧、神經(jīng)-內(nèi)分泌失調(diào)等多種病理因素共同作用下，出現(xiàn)心肌細(xì)胞肥大、細(xì)胞外基質(zhì)增加、心肌組織纖維化等形態(tài)學(xué)改變，早期心肌代償性肥厚，隨著心室形態(tài)結(jié)構(gòu)改變，心臟功能減低，心肌細(xì)胞能量不足，心肌間質(zhì)纖維化加重，從而誘發(fā)心肌細(xì)胞凋亡，引起心室重構(gòu)加重心力衰竭，如此互為因果，病情不斷惡化，最終出現(xiàn)急性失代償，最終導(dǎo)致患者死亡。ET是由21個(gè)氨基酸組成的多肽，具有強(qiáng)烈的縮血管作用，有ET-1、 ET-2 和 ET-3三種同分異構(gòu)體，其中ET-1存在于心血管系統(tǒng)，由血管內(nèi)皮細(xì)胞、心室肌細(xì)胞和成纖維細(xì)胞合成，具有很強(qiáng)的促心肌肥厚作用〔3〕。 Chintalgattu等〔4〕研究發(fā)現(xiàn)ET可以誘導(dǎo)心肌成纖維細(xì)胞及I型膠原的表達(dá)，使組織重塑及纖維化，而ET抑制劑可下調(diào)Ⅰ型膠原的表達(dá)，減少心肌細(xì)胞凋亡。Rivera等〔5〕研究顯示血漿ET-1水平與NT-proBNP水平呈正相關(guān)，而與LVEF呈負(fù)相關(guān)，拮抗血漿ET的水平能減少心肌細(xì)胞凋亡改善心室重構(gòu)，從而改善心功能。有研究報(bào)道血漿中ET-1水平上調(diào)，使ET-1基因表達(dá)，通過(guò)自分泌旁分泌生長(zhǎng)因子，刺激心臟成纖維細(xì)胞增殖、纖維化、壞死乃至凋亡，從而參與心室重構(gòu)〔6〕。MMP-9是MMP家族成員之一，是一種鈣和鋅依賴(lài)的蛋白水解酶，其前體主要由巨噬細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞分泌和表達(dá)，具有降解膠原、明膠、彈性蛋白和纖維連接蛋白作用。在動(dòng)脈粥樣硬化的早期，MMP-9 參與血管平滑肌細(xì)胞遷移、增生及斑塊的形成〔7〕。Li等〔8〕通過(guò)自發(fā)高血壓心衰大鼠研究表明，心衰大鼠血漿MMP-9水平呈高表達(dá)狀態(tài)且其水平升高時(shí)，心肌肥大明顯，隨后凋亡加劇。Yan等〔9〕研究表明MMP-9水平升高，左心功能降低心衰加重，通過(guò)改變心肌細(xì)胞外基質(zhì)減少心肌細(xì)胞凋亡，延緩心衰患者心室重構(gòu)。本研究發(fā)現(xiàn)人參果總皂苷聯(lián)合二丁酰環(huán)磷腺苷鈣能顯著降低血漿ET-1及MMP-9水平，改善心力衰竭并緩慢性心律失?；颊叩男墓δ懿⒂幸欢ㄌ嵘骄氖衣首饔谩６B續(xù)服用8 w人參果總皂苷能進(jìn)一步減少心肌細(xì)胞凋亡，減少心室重構(gòu)，改善心功能，效果更優(yōu)。

1 關(guān)振中，李學(xué)奇，崔 林，等.DDD起搏器治療心力衰竭〔J〕.中華心血管病雜志，1999；27(3)：209.

2 Ponikowski P，Voors AA，Anker SD,etal.2016 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure：The Task Force for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure of the European Society of Cardiology (ESC).Developed with the special contribution of the Heart Failure Association (HFA) of the ESC〔J〕.Eur J Heart Fail，2016；18(8)：891-975.

3 Sakai S，Miyauchi T，Kobayashi M，etal.Inhibition of myocardial endothelin pathway improves long-term survival in heart failure〔J〕.Nature,1996;384：353-5.

4 Chintalgattu V，Katwa LC.Role of protein kinase Cdelta in endothelin-induced type I collagen expression in cardiac myofibroblasts isolated from the site of myocardial infarction〔J〕.J Pharmacol Exp Ther，2004；311(2)：691-9.

5 Rivera M，Cortés R，Portolés M，etal.Plasma concentration of big endothelin-1 and its relation with plasma NT-proBNP and ventricular function in heart failure patients〔J〕.Rev Exp Cardiol，2005；58(3)：278-84.

6 Fujisaki H，Ito H，Hirata Y,etal.Natriuretic peptides inhibit angiotensin II-induced proliferation of rat cardiac fibroblasts by blocking endothelin-1 gene expression〔J〕.J Clin Invest，1995；96(2)：1059-65.

7 Zhang T，Xu J，Li D,etal.Salvianolic acid A，a matrix metalloproteinase-9 inhibitor of Salvia miltiorrhiza，attenuates aortic aneurysm formation in apolipoprotein E-deficient mice〔J〕.Phytomedicine，2014；21(10)：1137-45.

8 Li H，Simon H，Bocan TM,etal.MMP/TIMP expression in spontaneously hypertensive heart failure rats：the effect of ACE-and MMP-inhibition〔J〕.Cardiovasc Res，2000；46(2)：298-306.

9 Yan AT，Yan RT，Spinale FG,etal.Plasma matrix metalloproteinase-9 level is correlated with left ventricular volumes and ejection fraction in patients with heart failure〔J〕.J Card Fail，2006；12(7)：514-9.

〔2016-09-28修回〕

(編輯 郭 菁/滕欣航)

吳金義(1963-)，男，副教授，碩士生導(dǎo)師，主要從事心血管病研究。

徐海明(1981-)，男，主治醫(yī)師，在職碩士，主要從事心血管病研究。

R541

A

1005-9202(2017)06-1384-03；

10.3969/j.issn.1005-9202.2017.06.034

1 吉林大學(xué)第二醫(yī)院神經(jīng)外科

2 吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院呼吸內(nèi)科