7廠家51批雙氯芬酸鈉緩釋膠囊的質(zhì)量分析

安佰平，柴龍龍（淄博市食品藥品檢驗(yàn)檢測(cè)中心，山東 淄博 255086）

·藥品監(jiān)督·

7廠家51批雙氯芬酸鈉緩釋膠囊的質(zhì)量分析

安佰平＊，柴龍龍（淄博市食品藥品檢驗(yàn)檢測(cè)中心，山東 淄博 255086）

目的：考察2014年山東省評(píng)價(jià)性抽驗(yàn)雙氯芬酸鈉緩釋膠囊的質(zhì)量現(xiàn)狀，為提高產(chǎn)品質(zhì)量的均一性和穩(wěn)定性提供參考。方法：采用法定檢驗(yàn)方法對(duì)7廠家（A、B、C、D、E、F、G）51批雙氯芬酸鈉緩釋膠囊的性狀、鑒別、裝量差異、釋放度、有關(guān)物質(zhì)和含量測(cè)定等進(jìn)行全項(xiàng)檢驗(yàn)，并對(duì)檢驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析；采用文獻(xiàn)方法對(duì)膠囊殼中鉻的含量及在不同pH溶出介質(zhì)中主藥釋放曲線進(jìn)行探索性研究（以A廠樣品為參比計(jì)算相似因子f2比較差異）。結(jié)果：檢品按照質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)所有項(xiàng)目均合格，但是各廠家樣品質(zhì)量有差異，如主藥含量范圍為92.4%～102.1%；探索性研究中鉻含量均低于限度要求，但各廠家間樣品含量及同廠家不同批間樣品含量差異均較大；與A廠家樣品比較，B～G廠家樣品的f2為37～86。結(jié)論：雙氯芬酸鈉緩釋膠囊總體質(zhì)量較好，但仍需進(jìn)一步加強(qiáng)質(zhì)量研究和控制，建議提高釋放度的檢查方法提高標(biāo)準(zhǔn)。

雙氯芬酸鈉緩釋膠囊；質(zhì)量分析；鉻含量；釋放曲線

雙氯芬酸鈉（Diclofenac sodium），又名雙氯滅痛，是第三代強(qiáng)效非甾體消炎鎮(zhèn)痛藥物。該藥自1974年瑞士Giba-Geigy公司首次上市后，相繼在美國(guó)、德國(guó)、英國(guó)和日本等國(guó)投產(chǎn)。該藥從1986年起一直為用量較大藥物之一[1]。雙氯芬酸鈉緩釋膠囊由雙氯芬酸鈉制成緩釋顆?；蛭⑼韬筇畛淠z囊而成，可以減少口服普通片在胃內(nèi)迅速釋放、局部濃度過(guò)高而引起的不良反應(yīng)[2]，以及克服口服吸收迅速、生物半衰期較短致常需日服多次才能維持藥效[3]等問(wèn)題，臨床上用于緩解類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎等各種慢性關(guān)節(jié)炎的急性發(fā)作期或持續(xù)性的關(guān)節(jié)腫痛癥狀，應(yīng)用廣泛。為有效監(jiān)控藥品質(zhì)量，保證用藥安全，并為臨床醫(yī)師合理選擇藥品提供依據(jù)，根據(jù)山東省食品藥品監(jiān)督管理局要求，筆者所在單位于2014年承擔(dān)了雙氯芬酸鈉緩釋膠囊的全省評(píng)價(jià)性抽驗(yàn)工作。為了全面評(píng)估該制劑的質(zhì)量狀況，本文在常規(guī)檢驗(yàn)的基礎(chǔ)上還進(jìn)行了探索性研究工作，現(xiàn)將結(jié)果總結(jié)如下。

1 材料

1.1 儀器

RCZ-8M型溶出試驗(yàn)儀、RZQ-8C型溶出儀自動(dòng)取樣器（天津天大天發(fā)科技有限公司）；CP225D型電子天平（德國(guó)賽多利斯公司）；20AT型高效液相色譜（HPLC）儀（日本島津公司）。

1.2 藥品與試劑

雙氯芬酸鈉對(duì)照品（中國(guó)食品藥品檢定研究院，批號(hào)：100334-200302，純度：100%）；不同廠家雙氯芬酸鈉緩釋膠囊共51批[其中雙氯芬酸鈉緩釋膠囊45批，6個(gè)廠家，規(guī)格：每粒50 mg；雙氯芬酸鈉緩釋膠囊（Ⅰ）6批，1個(gè)廠家，規(guī)格：每粒0.1 g]；甲醇為色譜純，冰醋酸、磷酸二氫鉀、氫氧化鈉均為分析純。

2 方法與結(jié)果

2.1 抽樣概況

2.1.1 藥品劑型、規(guī)格和包裝材料 雙氯芬酸鈉緩釋膠囊分為緩釋膠囊（50 mg）和緩釋膠囊（Ⅰ）（0.1 g），所有樣品均為鋁塑泡罩包裝。

2.1.2 藥品的生產(chǎn)廠家與批準(zhǔn)文號(hào) 截至2016年4月3日，國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局網(wǎng)站（www.sda.org.cn）藥品數(shù)據(jù)庫(kù)顯示，目前我國(guó)有7個(gè)廠家生產(chǎn)雙氯芬酸鈉緩釋膠囊，7個(gè)藥品批準(zhǔn)文號(hào)；2個(gè)廠家生產(chǎn)雙氯芬酸鈉緩釋膠囊（Ⅰ），2個(gè)藥品批準(zhǔn)文號(hào)；1個(gè)廠家生產(chǎn)雙氯芬酸鈉緩釋膠囊（Ⅲ），1個(gè)藥品批準(zhǔn)文號(hào)（未收集到樣品）。

2.1.3 樣本來(lái)源 本次抽取樣品共51批次，其中雙氯芬酸鈉緩釋膠囊45批，涉及6個(gè)廠家（A廠，16批；B廠，1批；C廠，1批；D廠，15批；E廠，7批；F廠，5批），占全國(guó)該品種生產(chǎn)企業(yè)的100%；6個(gè)批準(zhǔn)文號(hào)，占全國(guó)該品種批準(zhǔn)文號(hào)的85.7%。雙氯芬酸鈉緩釋膠囊（Ⅰ）6批，涉及1個(gè)廠家（G廠，6批），占全國(guó)該品種生產(chǎn)廠家的50%，批準(zhǔn)文號(hào)占全國(guó)該品種批準(zhǔn)文號(hào)的50%。

本次抽樣覆蓋山東省17個(gè)地級(jí)市；從抽樣點(diǎn)看，市級(jí)44批、縣級(jí)4批、鄉(xiāng)級(jí)3批；從流通環(huán)節(jié)看，生產(chǎn)廠家0批、經(jīng)營(yíng)單位39批、使用單位12批，大部分集中在經(jīng)營(yíng)單位；在經(jīng)營(yíng)單位中，批發(fā)企業(yè)15批，零售連鎖店10批，零售藥店14批，比例比較均衡。因此，對(duì)所抽雙氯芬酸鈉緩釋膠囊進(jìn)行全項(xiàng)檢驗(yàn)和統(tǒng)計(jì)分析能較好地反映目前山東省內(nèi)市售雙氯芬酸鈉緩釋膠囊的質(zhì)量現(xiàn)狀。

2.2 檢驗(yàn)方法

2010年版《中國(guó)藥典》（二部）僅收載雙氯芬酸鈉原料藥及雙氯芬酸鈉腸溶片的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（藥品生產(chǎn)日期均在2015年12月之前，故本次檢驗(yàn)方法執(zhí)行2010年版《中國(guó)藥典》，僅探索性研究有參照2015年版《中國(guó)藥典》）。雙氯芬酸鈉緩釋膠囊現(xiàn)行質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)均為國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)，除一個(gè)廠家執(zhí)行國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)[4]，其他均執(zhí)行國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)[5]，雙氯芬酸鈉緩釋膠囊（Ⅰ）執(zhí)行國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)[6]。比較各藥品標(biāo)準(zhǔn)發(fā)現(xiàn)，國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)[6]與國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)[5]僅在釋放度的限度上有區(qū)別，其他均相同。國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)[4]與其他標(biāo)準(zhǔn)區(qū)別較大，鑒別、有關(guān)物質(zhì)檢查、含量測(cè)定的方法均不相同。

從考察藥品的使用安全性和有效性出發(fā)，在此次評(píng)價(jià)性抽驗(yàn)中，除按藥品的各自現(xiàn)行有效的標(biāo)準(zhǔn)對(duì)樣品進(jìn)行全部項(xiàng)目的規(guī)定檢驗(yàn)外，筆者還參考《中國(guó)藥典》2010年版、2015年版和日本橙皮書(shū)[7]對(duì)抽驗(yàn)樣品開(kāi)展了一系列的探索性研究，如膠囊殼中鉻含量和主藥釋放曲線的研究。通過(guò)統(tǒng)計(jì)分析對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量、生產(chǎn)工藝和國(guó)內(nèi)現(xiàn)行質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的合理性進(jìn)行全面評(píng)價(jià)。

2.3 規(guī)定檢驗(yàn)結(jié)果

本次共評(píng)價(jià)樣品51批，來(lái)自7個(gè)廠家，依據(jù)各自現(xiàn)行有效標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)，全部項(xiàng)目均符合規(guī)定，合格率為100%。從不同抽樣點(diǎn)抽取同廠家同批號(hào)樣品9對(duì)（21批），這些樣品以抽自流通領(lǐng)域?yàn)槎?。?duì)樣品的含量、有關(guān)物質(zhì)的結(jié)果進(jìn)行比較，結(jié)果基本一致，未發(fā)現(xiàn)明顯區(qū)別。對(duì)不同抽樣點(diǎn)抽取的同批次樣品的檢驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)不同抽樣點(diǎn)的檢測(cè)結(jié)果基本一致。

2.3.1 性狀 51批樣品，來(lái)自7個(gè)廠家，性狀均為白色或類(lèi)白色的球形小丸。雙氯芬酸鈉緩釋膠囊（來(lái)自6個(gè)廠家）均為規(guī)則的白色小丸，無(wú)粉末。雙氯芬酸鈉緩釋膠囊（Ⅰ）為不規(guī)則小丸，有粉末附著在膠囊殼上。同一廠家不同批次之間性狀無(wú)明顯差別，提示保存條件等對(duì)性狀無(wú)影響，僅與生產(chǎn)工藝有關(guān)。

2.3.2 鑒別 51批樣品中只有1個(gè)廠家的15批樣品（執(zhí)行國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)[4]）采用紫外光譜、薄層色譜鑒別，其他均采用液相色譜鑒別。標(biāo)準(zhǔn)[4]規(guī)定，薄層色譜供試品溶液為50 mg/mL的乙醇溶液，即取1粒樣品的內(nèi)容物研細(xì)溶于1 mL乙醇中，再進(jìn)行過(guò)濾。筆者發(fā)現(xiàn)，由于該制劑中輔料很多，溶液很稠，很難過(guò)濾，若離心后取上清液再過(guò)濾，則較易操作，故建議更改質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)相關(guān)內(nèi)容。

2.3.3 裝量差異 雙氯芬酸鈉緩釋膠囊（45批）規(guī)格為50 mg，平均裝量在0.12～0.25 g；雙氯芬酸鈉緩釋膠囊（Ⅰ）（6批）規(guī)格為0.1 g，平均裝量約0.27 g。裝量的批內(nèi)RSD在1%～3.6%，其中D廠裝量的批內(nèi)RSD最大且波動(dòng)也大，不同廠家裝量的批間RSD以D廠最大（2.96%）、E廠最?。?.89%）。這提示除少數(shù)廠家外，大部分廠家的生產(chǎn)工藝比較穩(wěn)定。

2.3.4 釋放度 3個(gè)現(xiàn)行標(biāo)準(zhǔn)在釋放度上只有限度范圍不同，其他均相同，即溶出介質(zhì)為pH 6.8的磷酸鹽緩沖溶液900 mL，方法采用釋放度測(cè)定法（2010年版《中國(guó)藥典》二部附錄ⅩD第一法），采用溶出度第一法裝置，以紫外-可見(jiàn)分光光度法在276 nm波長(zhǎng)處測(cè)定吸光度，外標(biāo)一點(diǎn)法計(jì)算釋放度。按現(xiàn)行標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)，51批樣品均符合規(guī)定。

各批次之間釋放度均值的標(biāo)準(zhǔn)差（SD）可反映出該廠家各批次之間釋放度的波動(dòng)情況，由統(tǒng)計(jì)得出，樣本量大于5的企業(yè)批間SD均小于4%，表明制劑處方工藝和生產(chǎn)工藝都得到了很好的控制。批內(nèi)釋放度SD的均值可以反映同批次內(nèi)藥品的釋放度的均一性，各企業(yè)批內(nèi)SD的均值均小于4%，表明批內(nèi)樣品均一性良好。

2.3.5 有關(guān)物質(zhì) 3個(gè)現(xiàn)行質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中有關(guān)物質(zhì)的限度相同，均為單個(gè)雜質(zhì)不得過(guò)0.5%、雜質(zhì)總量不得過(guò)1.0%。51批樣品中只有1批樣品單個(gè)雜質(zhì)為0.288%，其他50批均小于0.2%；雜質(zhì)總量只有1批樣品為0.397%，其他均小于0.3%，表明各廠家總體質(zhì)量較好。在2個(gè)國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)中均要求鄰苯二甲酸二乙酯峰不計(jì)為雜質(zhì)，但各廠家樣品中鄰苯二甲酸二乙酯含量有顯著差異，最大能達(dá)到1%。希望能進(jìn)一步探討是否控制鄰苯二甲酸二乙酯含量的問(wèn)題。

2.3.6 含量測(cè)定 從含量測(cè)定結(jié)果看，51批樣品含量最大值為102.1%，最小值為92.4%。有96.1%的樣品含量在93%～103%，基本符合要求。

除去2個(gè)抽驗(yàn)量為1批的廠家未統(tǒng)計(jì)，經(jīng)分析，部分廠家可能存在投樣低的問(wèn)題，如F廠，平均值低于95%。G廠含量極差最小，且6批樣品的含量均在100.0%附近，提示其投料和工藝均較穩(wěn)定；A廠含量極差最大，個(gè)別樣品含量在95%以下，可能在投料和工藝上存在一定的不穩(wěn)定性。

2.4 探索性研究結(jié)果

2.4.1 膠囊殼中鉻的含量 近年來(lái)，“毒膠囊”“皮革膠囊”事件頻發(fā)，“鉻超標(biāo)膠囊”事件引起社會(huì)強(qiáng)烈關(guān)注。故對(duì)膠囊殼鉻含量的檢測(cè)，可以綜合評(píng)價(jià)各廠家藥品的質(zhì)量。檢測(cè)方法：膠囊中樣品傾盡，擦拭干凈，參照《中國(guó)藥典》明膠空心膠囊鉻的檢測(cè)方法[8-9]，取膠囊殼0.5 g，微波消解，石墨爐原子分光光度法測(cè)定。經(jīng)檢測(cè)，各廠家膠囊殼中鉻的含量均低于《中國(guó)藥典》關(guān)于明膠空心膠囊標(biāo)準(zhǔn)中鉻的限度要求（含鉻應(yīng)不得過(guò)百萬(wàn)分之二），但各廠家之間膠囊殼鉻的含量有明顯差別，同一廠家不同批次之間也有很大差別，個(gè)別廠家上半年與下半年樣品膠囊殼中鉻的含量差近10倍，提示廠家采購(gòu)的膠囊殼質(zhì)量不穩(wěn)定。希望廠家在采購(gòu)膠囊殼時(shí)能進(jìn)一步考察其質(zhì)量，保證臨床用藥安全。

2.4.2 釋放曲線 溶出度試驗(yàn)是評(píng)價(jià)口服固體制劑內(nèi)在質(zhì)量的一種科學(xué)手段和方法。對(duì)于不同廠家的同一劑型固體制劑，溶出度的深入全面研究以及多種介質(zhì)下溶出曲線的精確客觀繪制，可以揭示各制劑工藝的差別和內(nèi)在品質(zhì)的優(yōu)劣，也可初步為體內(nèi)生物利用度的高低、是否生物等效提供參考[10]。在現(xiàn)行標(biāo)準(zhǔn)中的釋放度項(xiàng)目只采用一種釋放介質(zhì)，僅取3個(gè)點(diǎn)，不能很好地反映整個(gè)釋放過(guò)程，也不能反映不同廠家產(chǎn)品的釋放差異。故選擇多點(diǎn)多釋放介質(zhì)的釋放曲線方法很有必要。

（1）方法的選擇。根據(jù)《藥品評(píng)價(jià)抽驗(yàn)質(zhì)量分析指導(dǎo)原則》[11]及《普通口服固體制劑溶出曲線測(cè)定與比較指導(dǎo)原則（征求意見(jiàn)稿）》，參照日本橙皮書(shū)[7]及樣品在釋放介質(zhì)中的穩(wěn)定性，確定4種釋放介質(zhì)即水、0.1 mol/L的鹽酸溶液、pH 5.0磷酸鹽緩沖溶液、pH 6.8磷酸鹽緩沖溶液。根據(jù)現(xiàn)行質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)[5]，選擇籃法，釋放介質(zhì)900 mL、100 r/min為釋放條件，取樣時(shí)間設(shè)為0.5、1、2、3、4、5、6、8、10、12、14 h。測(cè)定方法選擇國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)[5]中含量測(cè)定方法，HPLC法測(cè)定。

（2）結(jié)果分析。①pH 6.8磷酸鹽緩沖溶液條件下廠家內(nèi)部各批次之間釋放曲線比較。選用現(xiàn)行標(biāo)準(zhǔn)釋放介質(zhì)（pH 6.8磷酸鹽緩沖溶液），對(duì)抽樣量大于1批的廠家的樣品各隨機(jī)取樣4批進(jìn)行釋放曲線測(cè)定，結(jié)果廠家內(nèi)各批次間釋放曲線基本一致，各批次間各取樣點(diǎn)累積釋放量平均值批間SD均小于5%，提示各廠家制備及生產(chǎn)工藝較穩(wěn)定，樣品質(zhì)量較好。②不同釋放介質(zhì)條件下各廠家間產(chǎn)品釋放曲線比較。將最早在國(guó)內(nèi)生產(chǎn)雙氯芬酸鈉緩釋膠囊（50 mg）的A廠的樣品作為參比制劑，其他各廠家選取1批樣品進(jìn)行比較。由于雙氯芬酸鈉在0.1 mol/L的鹽酸溶液中降解嚴(yán)重，且考慮到緩釋制劑在胃液中2 h排空，所以未進(jìn)行以0.1 mol/L的鹽酸溶液為介質(zhì)的釋放曲線比較。

不同廠家樣品在不同介質(zhì)中的釋放曲線見(jiàn)圖1。

采用美國(guó)FDA發(fā)布的《口服固體制劑溶出度試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》中推薦使用的相似因子（f2）法，比較參比制劑和國(guó)內(nèi)其他廠家制劑的溶出行為。當(dāng)f2大于50時(shí)，認(rèn)為受試制劑與參比制劑溶出過(guò)程一致[12-13]。各受試制劑與參比制劑雙氯芬酸鈉緩釋膠囊釋放曲線的f2值測(cè)定結(jié)果見(jiàn)表1。

表1 不同廠家樣品在3種介質(zhì)中的f2值Tab 1 f2value of samples from different manufacturers in 3 mediums

表1結(jié)果提示，各廠家樣品的內(nèi)在品質(zhì)尚存在較大差距。盡管釋放曲線相似并不意味著兩者一定具有生物等效性，但可用于判斷兩者用藥后的臨床差異。

3 討論

藥品評(píng)價(jià)性抽驗(yàn)指的是藥品監(jiān)督管理部門(mén)為了掌握、了解轄區(qū)內(nèi)藥品質(zhì)量的總體水平與狀態(tài)而進(jìn)行的抽查檢驗(yàn)工作。筆者通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)，雖然各廠家的樣品“釋放度”檢查均符合要求，但是釋放曲線有明顯差異，個(gè)別廠家釋放曲線不理想，建議增加取樣點(diǎn)和嚴(yán)格控制取樣時(shí)點(diǎn)的釋放量，以更好地控制緩釋效果。筆者還發(fā)現(xiàn)個(gè)別廠家平均含量有明顯偏低的情況，有可能是低限投料所致。筆者還認(rèn)為標(biāo)準(zhǔn)[4]中“鑒別”項(xiàng)下的藥品前處理方法不太適用，建議更改為“8 000 r/min離心后再取上清液，過(guò)濾”。

綜合常規(guī)檢驗(yàn)和探索性研究結(jié)果，筆者認(rèn)為，在規(guī)定的有效期內(nèi)，不同抽樣地點(diǎn)、抽樣區(qū)域、抽樣級(jí)別、被抽樣單位性質(zhì)等對(duì)藥品質(zhì)量無(wú)顯著影響，本品合格率高，總體結(jié)果滿意。本品種質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)項(xiàng)目設(shè)置較為合理，檢測(cè)方法較可靠，可控制藥品質(zhì)量，但對(duì)釋放度的檢查方法應(yīng)更加嚴(yán)格，以提高產(chǎn)品質(zhì)量的均一性。另外，企業(yè)需深入研究原料藥輔料及膠囊殼的質(zhì)量和工藝流程，以提高產(chǎn)品質(zhì)量的均一性和穩(wěn)定性。

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（編輯：劉萍）

Quality Analysis of 51 Batches of Diclofenac Sodium Sustained-release Capsules from 7 Manufacturers

AN Baiping，CHAI Longlong（Zibo Institute for Food and Drug Control，Shandong Zibo 255086，China）

OBJECTIVE：To investigate the quality of Diclofenac sodium sustained-release capsules testing in Shandong province in 2014，to provide the reference for improving the homogeneity and stability of product quality.METHODS：51 batches of Diclofenac sodium sustained-release capsules from 7 manufacturers（A，B，C，D，E，F(xiàn)，G）were tested by statutory inspection test in respects of property，identification，content uniformity，release rate，related substance，content determination，etc.The inspection results were analyzed statistically.The content of chromium in capsule shell and release curve of diclofenac sodium in dissolution mediums with different pH were explored and tested by literature method（compared by similarity factor f2with sample from A）. RESULTS：All items of samples were in line with the quality standard，but there was difference in the quality of samples among different manufacturers，such as the content ranged 92.4%-102.1%.In exploration test，the content of chromium was lower than the limit requirement，but the content of diclofenac sodium had great difference among different manufacturers and different batches.Compared with the sample from A manufacture，the f2from B，C，D，E，F(xiàn)，G manufactures ranged 37-86.CONCLUSIONS：Diclofenac sodium sustained-release capsules are superior in quality.But it is still suggested to strengthen quality study and control，and raise the standard for release rate test.

Diclofenac sodium sustained-release capsules；Quality analysis；Chromium content；Release curve

R927

A

1001-0408（2017）04-0540-04

2016-04-11

2016-06-27）

＊主管藥師。研究方向：藥物分析。電話：0533-7866116。E-mail：baiping2011an@163.com

DOI10.6039/j.issn.1001-0408.2017.04.30