結(jié)節(jié)性硬化癥合并肺淋巴管肌瘤病一例

姜 楠，李 慧，張 倩，張國俊#

1)鄭州大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)系 鄭州 450052 2)鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)一科 鄭州 450052

結(jié)節(jié)性硬化癥合并肺淋巴管肌瘤病一例

姜 楠1)，李 慧2)，張 倩1)，張國俊2)#

1)鄭州大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)系 鄭州 450052 2)鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)一科 鄭州 450052

#通信作者，男，1966年10月生，博士，主任醫(yī)師，教授，研究方向：間質(zhì)性肺疾病、肺部惡性腫瘤，E-mail：zlgj-001@126.com

結(jié)節(jié)性硬化癥；肺淋巴管肌瘤?。焕着撩顾?；氣胸

結(jié)節(jié)性硬化癥(tuberous sclerosis,TSC)是一種罕見的常染色體遺傳性疾病，可引起全身多臟器病變[1]。肺淋巴管肌瘤病(lymphangioleiomyomatosis,LAM)是一種罕見的病因未明的彌漫性間質(zhì)性肺疾病，好發(fā)于育齡期女性，成年女性散發(fā)肺LAM的發(fā)病率約為1/400 000[2],成年女性TSC合并LAM的發(fā)病率為30%～40%[3]。鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)一科收治1例典型的TSC合并肺LAM，于胸腔閉式引流術(shù)后給予口服雷帕霉素治療，報道如下。

1 臨床資料

患者付某，女，19歲，學(xué)生，因“間斷胸悶、活動后氣喘10個月余，加重1個月，發(fā)熱7 d”于2014年10月入住鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)一科。10個多月前，患者無明顯誘因出現(xiàn)活動后胸悶、氣喘，伴胸痛，無咳嗽、咳痰、咯血，當(dāng)?shù)乜h醫(yī)院診為“左側(cè)氣胸”，予以胸腔閉式引流、平喘等對癥支持治療后好轉(zhuǎn)出院。1個月前受涼后再次出現(xiàn)活動后胸悶、氣喘，夜間喜高臥位，無雙下肢水腫，至河南省人民醫(yī)院胸外科就診，診為“氣胸、先天性肺囊腫”予以胸腔閉式引流術(shù)及胸腔鏡下胸膜粘連術(shù)，效差。入住鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院后體格檢查：發(fā)育正常，營養(yǎng)中等，體型勻稱，神智清晰，額面部及口鼻三角區(qū)可見堅韌、散在的帶黃色的毛細(xì)血管擴(kuò)張性丘疹(圖1A)，腰骶部可見白色色素缺失斑塊及不規(guī)則增厚并稍高起的軟斑塊(圖1B)。胸廓對稱，呼吸稍快，左側(cè)肋間隙增寬，右肺叩診過清音，左肺叩診鼓音，雙肺呼吸音減低，左肺為著，無干濕性啰音。入院后血常規(guī)：WBC 8.40×109L-1，RBC 4.32×1012L-1，HGB 124.0 g/L,PLT 372×109L-1；血氣分析：pH 7.389,p(CO2) 5.01 kPa,p(O2) 9.56 kPa,乳酸 1.8 mmol/L,HCO3-22.3 mmol/L；肝腎功能、傳染病四項、血凝實驗、心肌酶未見明顯異常;ANA、抗ds-DNA、ENA多肽酶譜、ANCA四項、類風(fēng)濕全套、甲狀腺功能未見明顯異常；ECG示竇性心動過速；心臟彩超示心臟結(jié)構(gòu)及功能未見異常。胸部CT可見雙肺多發(fā)薄壁囊腔，左側(cè)氣胸(圖1C)。外院胸部、全腹部、頭顱增強(qiáng)CT(河南省人民醫(yī)院2014年9月)檢查結(jié)果示：①右側(cè)液氣胸及左側(cè)氣胸引流術(shù)后、雙側(cè)胸膜增厚；②兩肺彌漫性病變；③右下肺炎性改變；④皮下積氣；⑤肝臟、雙腎多發(fā)錯構(gòu)瘤；⑥雙側(cè)腦室室管膜下多發(fā)鈣化灶(圖1D、1E)。追問病史，患者16 a前發(fā)現(xiàn)額面部堅韌、散在的帶黃色的毛細(xì)血管擴(kuò)張性丘疹，高于皮面，于口鼻三角區(qū)呈蝶形分布，后面部皮疹仍逐漸增多，分布于前額、鼻翼兩側(cè)、鼻尖及鼻唇溝，針尖至粟粒大小，腰骶部出現(xiàn)不規(guī)則色素減退斑。約2 a前，無明顯誘因出現(xiàn)左側(cè)腰部疼痛，呈陣發(fā)性，與體位及活動有關(guān)，無血尿、尿頻、尿急、尿痛等，未治療?？偨Y(jié)該病例特點：患者為年輕女性，既往無吸煙史，反復(fù)發(fā)生氣胸，出現(xiàn)呼吸困難、低氧血癥，有面部血管纖維瘤、色素脫失斑等皮膚病變，胸部影像以雙肺彌漫多發(fā)囊性病變?yōu)樘卣鳎X室室管膜下多發(fā)小結(jié)節(jié)，有肝臟、腎臟多發(fā)錯構(gòu)瘤等腹部表現(xiàn)。根據(jù)TSC診斷標(biāo)準(zhǔn)及肺LAM診斷標(biāo)準(zhǔn)[2,4]，該患者TSC合并肺LAM診斷明確。予以胸腔閉式引流術(shù)，氣體明顯吸收后給予口服雷帕霉素治療，起始劑量為1 mg/d，調(diào)整血藥谷濃度至5～10 μg/L?；颊叻美着撩顾?個月后自訴胸悶癥狀明顯緩解，活動耐量較前增加。1 a后復(fù)診查胸部CT示雙肺多發(fā)薄壁囊腔，右側(cè)胸膜增厚；腹部CT示肝腎多發(fā)錯構(gòu)瘤有縮小趨勢。

A、B：患者體征；C、D、E：CT檢查結(jié)果。圖1 患者體征及影像學(xué)檢查結(jié)果

2 討論

TSC為一種以全身多器官錯構(gòu)瘤病變?yōu)橹饕卣鞯某Ｈ旧w顯性遺傳性疾病，主要表現(xiàn)為腦、眼、心臟、腎臟、皮膚和肺等多個器官的良性腫瘤，目前發(fā)病率為1/15 400～1/6 000，男女比例為1.441，2/3為散發(fā)，1/3為遺傳[1]。成年女性TSC患者合并肺LAM的發(fā)生率為30%～40%。TSC的致病基因為TSC1、TSC2，其來源分為兩類：一種是從親代生殖細(xì)胞遺傳而來，一種是患者自身體細(xì)胞突變所致[5-7]。TSC目前尚無特效治療方法，雷帕霉素靶蛋白激酶抑制劑的有效性尚未得到一致性結(jié)論。

肺LAM是一種以肺部廣泛囊性病變?yōu)樘卣鞯暮币姷姆尾考膊8]，患者通常有逐漸加重的呼吸困難和復(fù)發(fā)性氣胸、乳糜胸和偶爾咯血[9]，它可以散發(fā)或與遺傳病TSC有關(guān)。肺LAM發(fā)病的基本特征為肺部淋巴管平滑肌細(xì)胞異常增殖引起肺組織的損害和囊性重建[8]，其發(fā)病機(jī)制尚不完全清楚，目前認(rèn)為與TSC2基因雜合體缺失及突變密切相關(guān)，與體內(nèi)雌激素水平升高亦有一定關(guān)系[10-11]。肺LAM的特征性CT表現(xiàn)為雙肺彌漫性分布的大小不一的薄壁囊腔，晚期肺組織可全部被囊泡代替。肺LAM現(xiàn)無特效治療方法，支氣管擴(kuò)張劑、激素治療(黃體酮)、雷帕霉素靶蛋白激酶抑制劑均被應(yīng)用于經(jīng)驗性治療[12-13]，且均有陽性案例報道，但缺乏大量隨機(jī)對照試驗研究。對于終末期患者，肺移植是惟一有效的治療方法[14]。

該病例服用雷帕霉素1 a余，血藥濃度維持于5～10 μg/L，服藥期間患者未再次出現(xiàn)氣胸，活動耐量較前明顯升高，雙腎錯構(gòu)瘤有縮小趨勢,患者的生活質(zhì)量得到大幅提升?；仡欁髡咚卺t(yī)院近10 a病歷，共收治散發(fā)肺LAM 10例，TSC合并肺LAM 1例，其中散發(fā)肺LAM中共3例應(yīng)用雷帕霉素，1例病情維持穩(wěn)定8 a，1例病情維持穩(wěn)定3 a，1人失訪。肺LAM患者大多有TSC1或TSC2的失活性突變，可導(dǎo)致哺乳動物雷帕霉素靶蛋白激酶持續(xù)活化。一項前瞻性開放臨床試驗[13]顯示哺乳類雷帕霉素靶蛋白激酶抑制劑(雷帕霉素)可減小血管肌脂瘤體積。在國際多中心雷帕霉素治療肺LAM療效試驗(MILES)中，46名患者(治療組)經(jīng)雷帕霉素治療1 a(血藥濃度5～15 μg/L)，肺功能用力肺活量、1 s用力呼氣容積較基線時好轉(zhuǎn)，但在隨后停止雷帕霉素治療的12個月中，治療組患者的肺功能再次下降，并且下降速度與安慰劑組患者相仿[15]。Faehling等[16]曾報道一女性肺LAM患者在妊娠期間繼續(xù)服用雷帕霉素(妊娠期間血藥濃度由7.3 μg/L調(diào)至3.5 μg/L)并產(chǎn)下一名健康女嬰，但雷帕霉素對孕婦的安全性仍需大樣本臨床試驗進(jìn)一步明確。

總之，肺LAM、TSC為罕見病，臨床誤診率高，二者關(guān)系緊密；對肺LAM患者應(yīng)詳細(xì)詢問病史及體格檢查以排查TSC，TSC女性患者應(yīng)在成年后行高分辨CT，篩查有無肺LAM。雷帕霉素作為肺LAM患者的一項治療選擇，其治療的相對風(fēng)險/獲益、遠(yuǎn)期療效及藥物推薦劑量尚未得到一致結(jié)論，需大樣本臨床試驗進(jìn)一步證實。

[1]CURATOLO P,BOMBARDIERI R,JOZWIAK S.Tuberous sclerosis[J].Lancet,2008,372(9639):657

[2]JOHNSON SR,CORDIER JF,LAZOR R,et al.European Respiratory Society guidelines for the diagnosis and management of lymphangioleiomyomatosis[J].Eur Respir J,2010,35(1):14

[3]LIU F,LUNSFORD EP,TONG J,et al.Real-time monitoring of tumorigenesis, dissemination, & drug response in a preclinical model of lymphangioleiomyomatosis/tuberous sclerosis complex[J].PLoS One,2012,7(6):e38589

[4]NORTHRUP H，KRUEGER DA，International Tuberous Sclerosis Complex Consensus Group．Tuberous sclerosis complex diagnostic criteria update：recommendations of the 2012 International Tuberous Sclerosis Complex Consensus Conference[J]．Pediatr Neurol,2013,49(4):243

[5]KANDT RS,HAINES JL,SMITH M,et al.Linkage of an important gene locus for tuberous sclerosis to a chromosome 16 marker for polycystic kidney disease[J].Nat Genet,1992,2(1):37

[6]European Chromosome 16 Tuberous Sclerosis Consortium． Identification and characterization of the tuberous sclerosis gene on chromosome 16[J].Cell,1993,75(7):1305

[7]VAN SLEGTENHORST M,DE HOOGT R,HERMANS C,et al.Identification of the tuberous sclerosis gene TSC1 on chromosome 9q34[J].Science,1997,277(5327):805

[8]ANDO K,TOBINO K,KURIHARA M,et al.Quantitative CT analysis of small pulmonary vessels in lymphangioleiomyomatosis[J].Eur J Radiol,2012,81(12):3925

[9]胡曉文,朱建榮,徐凱峰.1981 年至 2009 年中國淋巴管肌瘤病文獻(xiàn)資料匯總分析[J].中國呼吸與危重監(jiān)護(hù)雜志,2010,9(5):508

[10]GLASGOW CG,EL-CHEMALY S,MOSS J.Lymphatics in lymphangioleiomyomatosis and idiopathic pulmonary fibrosis[J].Eur Respir Rev,2012,21(125):196

[11]XU KF,ZHANG P,TIAN X,et al.The role of vascular endothelial growth factor-D in diagnosis of lymphangioleiomy-omatosis(LAM)[J].Respir Med,2013,107(2):263 [12]HAMMES SR,KRYMSKAYA VP.Targeted approaches toward understanding and treating pulmonary lymphangioleiomyomatosis(LAM)[J].Horm Cancer,2013,4(2):70

[13]BISSLER JJ,MCCORMACK FX,YOUNG LR,et al.Sirolimus for angiomyolipoma in tuberous sclerosis complex or lymphangioleiomyomatosis[J].N Engl J Med,2008,358(2):140

[14]KPODONU J,MASSAD MG,CHAER RA,et al.The US experience with lung transplantation for pulmonary lymphangioleiomyomatosis[J].J Heart Lung Transplant,2005,24(9):1247

[15]MCCORMACK FX,INOUE Y,MOSS J,et al.Efficacy and safety of sirolimus in lymphangioleiomyomatosis[J].N Engl J Med,2011,364(17):1595

[16]FAEHLING M,WIENHAUSEN-WILKE V,FALLSCHEER S,et al.Long-term stable lung function and second uncomplicated pregnancy on sirolimus in lymphangioleiomyomatosis (LAM)[J].Sarcoidosis Vasc Diffuse Lung Dis,2015,32(3):259

(2016-01-05收稿 責(zé)任編輯徐春燕)

10.13705/j.issn.1671-6825.2017.02.032