血清神經(jīng)元特異性烯醇化酶對非癡呆性血管性認(rèn)知障礙患者進(jìn)展至血管性癡呆的預(yù)測價(jià)值

劉艷麗++李婷婷++王艷

[摘要] 目的 探討血清神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）水平對非癡呆性血管性認(rèn)知障礙（VCIND）患者進(jìn)展至血管性癡呆（VaD）的預(yù)測價(jià)值。 方法 前瞻性、連續(xù)性隊(duì)列研究，納入湖北醫(yī)藥學(xué)院附屬東風(fēng)醫(yī)院于2014年6月14日～2015年10月1日期間初次收治、尚處于VCIND階段的患者為觀察隊(duì)列，對其進(jìn)行為期一年的隨訪以確認(rèn)預(yù)后轉(zhuǎn)歸，確診VaD后，采用修訂版簡易精神狀態(tài)檢查量表（MMSE-R）評定癡呆程度。分析進(jìn)展至VaD與未進(jìn)展至的VaD患者各項(xiàng)臨床資料差異性；按基線NSE水平對其進(jìn)行四分位數(shù)分組，使用Logistic回歸分析不同NSE水平對于進(jìn)展至VaD的預(yù)測價(jià)值；以隨訪時(shí)MMSE-R量表為因變量，以NSE等其他臨床指標(biāo)為自變量，基于多元線性回歸分析基線NSE水平對進(jìn)展至VaD的影響。 結(jié)果 （1）觀察隊(duì)列中所有患者均至少進(jìn)行為期一年的隨訪，最終納入66患者的臨床資料，16例患者于隨訪期內(nèi)進(jìn)展至VaD（實(shí)驗(yàn)組）、50例患者于隨訪期未見病情進(jìn)展（對照組）。實(shí)驗(yàn)組患者的年齡、BMI、吸煙史所占比、TC、NSE均顯著高于對照組，其差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）；C-Peptide顯著低于對照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。（2）依照基線NSE水平行四分位分組，單因素Logistic回歸分析顯示，最高四分位分組進(jìn)展至VaD的風(fēng)險(xiǎn)是最低四分位分組的1.43倍；通過多因素Logistic回歸分析校正其他危險(xiǎn)因素后，最高四分位分組進(jìn)展至VCIND的風(fēng)險(xiǎn)依然為最低四分位分組的1.21倍。（3）多元線性回歸顯示，基線NSE水平與隨訪時(shí)MMSE-R評分存在顯著相關(guān)性，依據(jù)多元線性回歸方程，以一年為隨訪周期，NSE含量每升高1ng/mL，VaD患者的MMSE-R評分降低0.368分。 結(jié)論 VCIND患者的NSE水平增加是其進(jìn)展至VaD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，其水平與病情程度存在顯著相關(guān)性。

[關(guān)鍵詞] 血管性癡呆；認(rèn)知功能；神經(jīng)元特異性烯醇化酶

[中圖分類號] R749.13 [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A [文章編號] 1673-7210（2017）02（a）-0106-05

The predictive value of neuron-specific enolase in vascular dementia be associated with vascular cognitive impairment not dementiapatients

LIU Yanli LI Tingting WANG Yan SONG Yajun

Department of Clinical Labaratory， the Affiliated Dongfeng Hospital of Hubei Medicine University， Hubei， Shiyan 442008， China

[Abstract] Objective To explore the predictive value of neuron-specific enolase（NSE） in vascular dementia（VaD） be associated with vascular cognitive impairment not dementia（VCNID）patients. Methods Prospective， cohort cohort study， included in Dongfeng Hospital for the first time between June/14th/2014 to October/1st/2015. Patients who were still in the VCIND phase were followed for a one-year follow-up to confirm the prognosis （MMSE-R） was used to assess the degree of dementia after VaD was diagnosed and the outcome was assessed by the Mini-Mental State Examination （MMSE-R）. The differences of clinical data between VaD and non-progress VaD were analyzed. The patients were divided into four groups according to the baseline NSE level. The logistic regression was used to analyze the predictive value of different NSE levels to progress to VaD as the dependent variable， NSE and other clinical indicators as independent variables， based on multiple linear regression analysis of the baseline level of NSE progress to VaD. Results （1）All the patients in the observation cohort were followed up for at least one year， and the clinical data of 66 patients were included. Sixteen patients progressed to VaD （experimental group） during the follow-up period， 50 patients did not progress in the follow- group）. The age， BMI， smoking history， TC and NSE of the experimental group were significantly higher than those of the control group （P < 0.05）； the C-Peptide was significantly lower than the control group， the difference was statistically significant （P < 0.05）.（2）Logistic regression analysis showed that the risk of developing VaD to the highest quartile group was 1.43 times that of the lowest quartile group. After adjusting for other risk factors by multivariate Logistic regression analysis， The risk of progressing to VCIND in the highest quartile group was still 1.21 times the lowest quartile.（3）Multiple linear regression analysis showed that the baseline NSE level was significantly correlated with the MMSE-R score at follow-up. According to the multiple linear regression equation， one-year follow-up period， the MMSE-R score of VaD patient's increased 1 ng/Down 0.368 points. Conclusion Increased NSE levels in patients with VCIND are independent risk factors for their progression to VaD， and their levels are significantly associated with disease severity.

[Key words] Vascular dementia； Cognitive function； Neuron-specific enolase

血管性癡呆（VaD）約占老年人群認(rèn)知障礙總發(fā)病率的20%[1]，嚴(yán)重影響患者生存質(zhì)量[2]，非癡呆性血管性認(rèn)知障礙（VCIND）為VaD病理進(jìn)展的前期表現(xiàn)。VCIND起病隱匿，進(jìn)展不典型，當(dāng)前臨床醫(yī)師普遍忽視了對該階段影響因素的干預(yù)和判別。從而導(dǎo)致VCIND進(jìn)一步惡化至VaD階段，嚴(yán)重影響患者預(yù)后轉(zhuǎn)歸[3-5]。如能對VCIND階段的高危人群進(jìn)行早期臨床干預(yù)，已成為預(yù)防和延緩該病進(jìn)展的最有效、也是最為經(jīng)濟(jì)的治療策略。

VaD的認(rèn)知受損來源于多種形式的血管病變，很難確定對認(rèn)知功能障礙形成的具體作用方式[6-7]。目前尚無有效的生化指標(biāo)能用于確定VCIND人群中的高危個(gè)體，但近年來研究發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）位于神經(jīng)元和神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)內(nèi)，發(fā)揮其調(diào)控神經(jīng)細(xì)胞和神經(jīng)膠質(zhì)生長發(fā)育的生理作用[8-10]，具有高度的神經(jīng)特異性。本研究旨在針對VCIND患者有可能進(jìn)展至VaD的潛在影響因素諸如NSE等指標(biāo)進(jìn)行專項(xiàng)研究，試圖對于揭示VaD的發(fā)病機(jī)理、切實(shí)提升診療水平、改善預(yù)后提供理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) 前瞻性、連續(xù)性隊(duì)列研究，納入湖北醫(yī)藥學(xué)院附屬東風(fēng)醫(yī)院于2014年6月14日～2015年10月1日期間初次收治、尚處于VCIND階段的患者為觀察隊(duì)列。于2015年6月～2016年10月期間對其進(jìn)行隨訪，確認(rèn)其相關(guān)預(yù)后。隨訪的終點(diǎn)事件為患者院外一年內(nèi)進(jìn)展至/未進(jìn)展至VaD，將進(jìn)展至VaD的患者設(shè)為實(shí)驗(yàn)組、未進(jìn)展至VaD的VCIND患者設(shè)為對照組。

VCIND診斷：依照中華醫(yī)學(xué)會、神經(jīng)病學(xué)分會，癡呆與認(rèn)知障礙學(xué)組于2011年發(fā)布的《血管性認(rèn)知障礙診治指南》[11]。VaD診斷：采用1993年美國國立神經(jīng)系統(tǒng)疾病與卒中研究所（CCDVD）制訂的VaD診斷標(biāo)準(zhǔn)[12]。確診VaD后，需要采用修訂版簡易精神狀態(tài)檢查量表（MMSE-R）評定癡呆程度。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 為避免混入易混因素，排除以下患者：（1）已確診VaD且接受過相關(guān)治療的患者；（2）文化程度過低，不具備基本認(rèn)知能力（文盲）的患者；（3）心理精神疾患需要長期服用干預(yù)精神狀態(tài)的藥物；（4）合并有嚴(yán)重肝腎代謝異常所致精神異?；颊撸唬?）常年酗酒及濫用毒麻藥品的患者；（6）無法使用普通話進(jìn)行流暢交流，或伴隨語言、視覺障礙以至于無法正常交流，易于造成溝通誤差。

1.1.3 剔除標(biāo)準(zhǔn) 納入研究及后續(xù)隨訪過程中如出現(xiàn)以下情況，應(yīng)將該患者剔除出研究隊(duì)列：（1）住院資料及隨訪結(jié)果不全；（2）因診療流程與院方存在糾紛；（3）隨訪期間再度進(jìn)展至各類腦卒中；（4）隨訪數(shù)據(jù)缺失或部分缺失；（5）其他因素引起病情急驟變化以至于對結(jié)局指標(biāo)產(chǎn)生干擾。

1.2 資料搜集

設(shè)計(jì)臨床流行病學(xué)調(diào)查表，并完善的填表標(biāo)準(zhǔn)及MoCA、MMSE-R量表備注指南。隨訪時(shí)將調(diào)查表預(yù)交予觀察隊(duì)列的個(gè)人填寫，并由經(jīng)過培訓(xùn)的醫(yī)護(hù)人員采取面對面的方式逐項(xiàng)核實(shí)確保準(zhǔn)確無誤。調(diào)查內(nèi)容包括性別、年齡、體重指數(shù)（BMI）、平均動脈壓（MAP）、個(gè)人史、相關(guān)既往史（高脂血癥、糖尿病、高血壓、腦卒中）、實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果等資料。（1）患者于靜息狀態(tài)下測量右臂肱動脈收縮壓及舒張壓，依照公式舒張壓+1/3（收縮壓-舒張壓），計(jì)算MAP，測量兩次取其平均值；（2）測量患者的身高與體重，BMI計(jì)算公式為體重（kg）/身高×身高（m2）；（3）于清晨空腹?fàn)顟B(tài)下于肘靜脈采血，完善實(shí)驗(yàn)室檢查，以酶偶聯(lián)比色法測定脂聯(lián)素（APN）、總膽固醇（TC）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、甘油三酯（Triglyceride， TG）；以葡糖糖氧化鎂法測定糖化血紅蛋白（HbAlC）、空腹血糖（FBG）；以酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)法測定C肽（C-Peptide）、胱抑素C（CysC）及NSE。

對隨訪時(shí)患者的數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，比較進(jìn)展至VaD組與未進(jìn)展至組，其組間臨床資料的差異性，分析NSE水平對于進(jìn)展至VaD風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測價(jià)值和具體影響。

1.3 倫理學(xué)審批

本次臨床研究符合《赫爾辛基宣言》及中國臨床試驗(yàn)研究的相關(guān)法規(guī)，并獲得醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)；所納入研究隊(duì)列的患者均由其本人于初診時(shí)簽署知情同意書及隨訪同意書，獲取各項(xiàng)同意書的過程均符合臨床試驗(yàn)研究的質(zhì)量管理規(guī)范要求。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

本次研究基于SPSS21.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，設(shè)定雙側(cè)P值<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。計(jì)數(shù)資料以率（Rate）及構(gòu)成比（CR）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料以（x±s）的形式表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)或單因素方差分析（兩兩比較采用LSD-t檢驗(yàn)）。采用單因素及多因素Logistic回歸，分析不同基線NSE水平、不同自變量前提下進(jìn)展至VCIND的風(fēng)險(xiǎn)。采用多元線性回歸分析基線NSE對隨訪時(shí)MoCA評分的影響，如自變量為有序變量或無序多分類變量，不能將其直接納入回歸模型，須將其轉(zhuǎn)換為多個(gè)二分類變量后納入。本次線性回歸的方差膨脹因子（VIF）取值0～10之間，當(dāng)VIF>10時(shí)認(rèn)為自變量具有多重共線性，需要通過主成分回歸的因子變量將共線性很強(qiáng)的自變量進(jìn)行降維，將其聚合后的單一變量作為自變量進(jìn)行線性回歸分析，以穩(wěn)定線性方程。

2 結(jié)果

2.1 一般情況

依據(jù)納入、排除標(biāo)準(zhǔn)，本研究累計(jì)收集73例符合要求的VCIND患者，隨訪進(jìn)程中累計(jì)4例患者因各種原因被剔除出研究隊(duì)列。經(jīng)為期一年隨訪，累計(jì)3例患者失訪，總體失訪率為4.35%，說明本研究的偏倚度可控。最終納入66患者的臨床資料，所有患者隨訪數(shù)據(jù)完整，依據(jù)隨訪結(jié)果，16例患者于隨訪期內(nèi)進(jìn)展至VaD，50例患者于隨訪期未見明顯病情加重。

2.2 基線臨床資料

將隨訪期內(nèi)進(jìn)展至VaD的患者設(shè)為實(shí)驗(yàn)組、將隨訪期內(nèi)未見明顯認(rèn)知功能異常的患者設(shè)為對照組，對比兩組患者的基線臨床資料：實(shí)驗(yàn)組患者的年齡、BMI、吸煙史所占比、TC、NSE均顯著高于對照組，其差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；C-Peptide則顯著低于對照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），詳見表1。

按基線NSE含量行四分位分組，比對患者基線資料的差異性。第一四分位分組區(qū)間為（8.25～12.89 ng/mL）、第二四分位分組區(qū)間為（12.90～15.78 ng/mL）、第三四分位分組區(qū)間為（15.79～19.72 ng/mL）、第四四分位分組區(qū)間為（19.73～23.86 ng/mL）。單因素方差分析顯示，隨著NSE基線水平升高，年齡、TC均顯著增加，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）；C-Peptide及實(shí)驗(yàn)組患者的MMSE-R評分均顯著降低，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）；BMI及吸煙史所占比則未見明顯趨勢，詳見表2。

2.3 不同基線NSE水平進(jìn)展至VCIND的風(fēng)險(xiǎn)模型

分別采用單因素、多因素Logistic回歸分析不同四分位區(qū)間NSE水平進(jìn)展至VCIND的風(fēng)險(xiǎn)：（1）模型1為單因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示最高四分位NSE組患者進(jìn)展至VaD的風(fēng)險(xiǎn)為最低四分位組患者的1.43倍（P < 0.05）；（2）模型2為校正了BMI及吸煙史所占比兩項(xiàng)自變量后的多因素Logistic回歸分析，進(jìn)展至VaD的風(fēng)險(xiǎn)逐漸降低，最高組為最低組患者的1.35倍（P < 0.05）；（3）模型3為進(jìn)一步校正了年齡、糖尿病病程、TC、C-Peptide后的多因素Logistic回歸分析，進(jìn)展至VaD的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)一步降低，但最高四分位組相比最低四分位組風(fēng)險(xiǎn)仍有顯著差異性，為其1.21倍（P < 0.05）。詳見表3。

2.4 影響隨訪時(shí)MMSE-R評分的多元線性回歸分析

以隨訪時(shí)MMSE-R評分為因變量，表1組間比較存在差異性的臨床資料為自變量，使用多元線性回歸分析其對進(jìn)展至VaD的影響。其結(jié)果顯示：（1）調(diào)整R2=0.682，即本研究線性擬合方程對原始數(shù)據(jù)擬合度的覆蓋面尚可，可以進(jìn)行多元線性回歸分析；（2）所有自變量的VIF值均低于5，說明自變量彼此互相獨(dú)立，本次回歸模型的失真度低；（3）最終回歸模型由NSE、年齡、TC、C-Peptide構(gòu)成（P < 0.05），回歸方程為Y=14.283-0.072X1+0.301X4+1.655X5-0.368X6；（4）NSE含量每升高1ng/mL，VaD患者的MMSE-R評分降低0.368分，詳見表4。

3 討論

能充分識別VCIND進(jìn)展至VaD的高危風(fēng)險(xiǎn)因素，及時(shí)針對性進(jìn)行臨床干預(yù)，對于進(jìn)一步提升VaD的診療水平、延緩VaD病理進(jìn)展、改善相關(guān)預(yù)后具有重要臨床意義。但當(dāng)前VCIND進(jìn)展至VaD尚未引起當(dāng)前臨床的足夠重視，臨床資料較少，相關(guān)研究開展較為遲滯，基本停留于理論研究水平，究其原因大致為以下可能：（1）VaD為多因素誘發(fā)的臨床綜合征，致病機(jī)制復(fù)雜，通過動物模型模擬其病理變化和臨床特征十分困難，難以通過基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)深入研究其機(jī)制；（2）當(dāng)前學(xué)術(shù)界對具體誘因尚且莫衷一致，諸如既往基礎(chǔ)疾病史、相關(guān)遺傳史、個(gè)人史、糖尿病病程等因素均被提出與其相關(guān)[13-15]，但缺乏相關(guān)理論依據(jù)，這也是本研究依據(jù)隨訪結(jié)果不同，比較不用預(yù)后患者相關(guān)臨床資料差異性的目的所在；（3）當(dāng)前實(shí)驗(yàn)室檢查項(xiàng)目中，缺乏精確、敏感反映腦組織損傷所致認(rèn)知功能障礙的指標(biāo)[16]，導(dǎo)致診斷性及預(yù)測性研究均難以得到量化開展，更進(jìn)一步加重了本研究的復(fù)雜性。

NSE是糖酵解過程中的關(guān)鍵酶，具有高度的神經(jīng)特異性，主要作用為發(fā)揮滋養(yǎng)活性以調(diào)控神經(jīng)細(xì)胞的生長發(fā)育。當(dāng)神經(jīng)元細(xì)胞損傷時(shí)，由神經(jīng)細(xì)胞合成NSE速率代償增加，保護(hù)受損神經(jīng)元修復(fù)，并經(jīng)丙酮酸激酶催化下形成ATP，使得神經(jīng)元細(xì)胞在缺氧的情況下依然得到能量供給[6，17-19]。隨著VCIND患者的病程延長，腦缺血器質(zhì)性損害可直接損傷神經(jīng)元，并且通過中斷皮質(zhì)與皮質(zhì)下區(qū)域的聯(lián)系，導(dǎo)致思維活動神經(jīng)傳導(dǎo)障礙，影響認(rèn)知功能。在該過程中，糖脂代謝異常、神經(jīng)元水腫、脫髓鞘改變加重，及其缺血缺氧等各種致病因素作用下，增加腦血屏障的通透性[20]，導(dǎo)致NSE從腦血屏障中漏出，使得實(shí)驗(yàn)室通過血清檢測NSE濃度并監(jiān)控病理生理進(jìn)程成為可能，因此本研究設(shè)計(jì)Logistic回歸及多元線性回歸驗(yàn)證NSE對于評判VCIND患者進(jìn)展至VaD的預(yù)測價(jià)值。

本研究通過前瞻性、連續(xù)性搜集樣本數(shù)據(jù)，設(shè)計(jì)為期一年的隨訪以篩查進(jìn)展至VaD的VCIND患者，并采用MMSE-R評定癡呆程度。經(jīng)數(shù)據(jù)分析得出結(jié)果：（1）單因素Logistic回歸分析顯示，最高四分位分組進(jìn)展至VaD的風(fēng)險(xiǎn)是最低四分位分組的1.43倍；通過多因素Logistic回歸分析校正其他危險(xiǎn)因素后，最高四分位分組進(jìn)展至VaD的風(fēng)險(xiǎn)雖然降低，但仍為最低四分位分組的1.21倍，其結(jié)論證實(shí)基線NSE水平增加是普通VCIND患者進(jìn)展至VaD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。（2）多元線性回歸顯示，基線NSE水平與隨訪時(shí)VaD患者的MMSE-R評分呈負(fù)性相關(guān)，對于進(jìn)展至VaD存在顯著相關(guān)性，依據(jù)多元線性回歸方程，本研究對于NSE進(jìn)展至VaD的風(fēng)險(xiǎn)提出量化預(yù)測，即以一年為隨訪周期，NSE含量每升高1 ng/mL，VaD患者的MMSE-R評分降低0.345分。因此對于本研究結(jié)果，臨床醫(yī)生應(yīng)予以充分警惕及借鑒，及時(shí)進(jìn)行相關(guān)量表篩查，從而做到盡早發(fā)現(xiàn)、盡早干預(yù)，從而切實(shí)改善VaD患者的預(yù)后質(zhì)量。

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（收稿日期：2016-12-15 本文編輯：占匯娟）