腸道菌群對氨基酸的分解及其產(chǎn)物對宿主的作用

■衛(wèi)旭彪 張璐璐 斯大勇 張日俊

（中國農(nóng)業(yè)大學飼料生物技術實驗室動物營養(yǎng)學國家重點實驗室，北京100193）

動物腸道中定植著大量的細菌，其數(shù)量大約是宿主機體細胞總數(shù)的10倍。影響宿主生理狀態(tài)的除了營養(yǎng)因素外，腸道微生物也扮演著重要的角色。近年來的研究表明，腸道微生物對腸道內(nèi)的蛋白質(zhì)及氨基酸發(fā)酵會產(chǎn)生大量的代謝產(chǎn)物，這些代謝產(chǎn)物具有不同的生理功能并對宿主健康具有重要的影響。因此，本文綜述了腸道菌群分解氨基酸后生成的幾類重要的代謝產(chǎn)物以及這些活性物質(zhì)對宿主發(fā)揮各項生理功能的作用。

1 神經(jīng)調(diào)節(jié)活性物質(zhì)

研究表明，哺乳動物的腸道菌群可以分解氨基酸并生成一些神經(jīng)調(diào)節(jié)化合物，主要包括γ-氨基丁酸（GABA；由乳酸菌、雙歧桿菌和鏈球菌產(chǎn)生）、去腎上腺素（由大腸桿菌和芽孢桿菌產(chǎn)生）、多巴胺（由芽孢桿菌產(chǎn)生）、組胺（許多細菌產(chǎn)生）以及血清素（鏈球菌、大腸桿菌和腸球菌產(chǎn)生）等[1]。此外，腸道菌群降解蛋白質(zhì)的過程中會產(chǎn)生NO和生物胺（色胺和苯乙胺）。目前，有關這些代謝產(chǎn)物對腸道和外周組織影響的研究仍處于較為初步的階段。

1.1 GABA

GABA即抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，是由腸道微生物利用脫羧酶對谷氨酸脫羧產(chǎn)生的。產(chǎn)生的GABA一部分通過谷氨酸轉運蛋白的逆向轉運載體排出細胞，另一部分則留在細菌細胞內(nèi)通過GABA途徑被分解生成琥珀酸[2]。在大腸桿菌等許多革蘭氏陰性菌中均發(fā)現(xiàn)了谷氨酸和GABA轉運蛋白[2]。對小鼠的研究顯示，當給小鼠飼喂鼠李糖桿菌可以誘導GABA受體的mRNA發(fā)生變異，同時可以減少小鼠的焦慮和抑郁等相關行為。

1.2 血清素

血清素作為腦-腸軸中一種具有關鍵作用的物質(zhì)，可以調(diào)節(jié)腸道免疫、胃腸分泌以及腸胃蠕動等過程。對于人體的研究證明，血清素是色氨酸通過5-單氧色氨酸酶（色氨酸羥化酶）和L-型芳香族氨基酸脫羧酶降解得到的。近年來，有試驗證明血清素也可以由鏈球菌、大腸桿菌等幾種腸道菌群產(chǎn)生，此外細菌也可以誘導宿主直接產(chǎn)生血清素[3]。

1.3 組胺

組胺及其受體不只是動物機體免疫系統(tǒng)和胃腸系統(tǒng)的重要組成部分，其在機體神經(jīng)系統(tǒng)的運作以及能量平衡方面也扮演著重要角色[4]。研究證明，無論是革蘭氏陽性菌還是陰性菌均可以通過組氨酸的脫羧而產(chǎn)生組胺[5]，不同的是，革蘭氏陽性菌利用丙酮酸依賴性組氨酸脫羧酶對組氨酸脫羧，而革蘭氏陰性菌利用的是磷酸吡哆醛依賴性脫羧酶[5]。研究證明，腸道菌群羅氏乳桿菌分泌的組胺可以抑制宿主淋巴細胞中TNF-α的表達，表明微生物來源的組胺具有一定的抗炎作用[6]；但是，也有研究證明腸道菌群發(fā)酵產(chǎn)生的組胺會使機體產(chǎn)生組胺樣毒素，進而引起宿主食物中毒[7]。由此可見，細菌產(chǎn)生的組胺對宿主是否有利可能與宿主所處生理狀態(tài)以及組胺含量高低有關。

1.4 酪氨酸

酪氨酸是包括甲狀腺激素在內(nèi)的多種激素的前體物質(zhì)，也是L-3羥基苯丙氨酸（L-DOPA）的前體物質(zhì)，而L-DOPA又是多巴胺、去腎上腺素的前體物質(zhì)。因此，酪氨酸在機體內(nèi)具有重要的調(diào)節(jié)作用。研究證明，腸道菌群中廣泛存在酪氨酸酶，這種酶可以將酪氨酸轉化為L-DOPA[8]。此外，人們發(fā)現(xiàn)大腸桿菌和芽孢桿菌可以合成去腎上腺素，但是合成途徑中所需的酶需要從宿主體內(nèi)獲得，這也說明其生物合成是宿主和微生物共同作用的結果[9]。

1.5 酪胺

酪胺在體內(nèi)濃度較高時可能會引發(fā)機體中毒、高血壓、偏頭痛綜合征等[10]。研究證明，乳酸菌等革蘭氏陽性菌可以通過酪氨酸脫羧酶合成酪胺[10]。此外，研究發(fā)現(xiàn)腸道微生物來源的酪胺可以增加內(nèi)分泌細胞的血清素分泌量[11]。

1.6 色胺

色胺是一種β-芳胺型神經(jīng)遞質(zhì)，在體內(nèi)扮演著多種角色。首先，它可以作為內(nèi)分泌細胞分泌血清素的誘導劑；此外，色胺還能夠調(diào)節(jié)胃腸蠕動，進而有一定的預防腸炎的作用。而最近的研究證明，色胺是由梭狀芽孢桿菌利用色氨酸脫羧酶對色氨酸脫羧而產(chǎn)生的。此外，研究發(fā)現(xiàn)厚壁菌門也能分泌色氨酸脫氫酶，進而合成色胺[12]。

1.7 苯乙胺

苯乙胺是一種能夠影響機體飽腹感和情緒的神經(jīng)遞質(zhì)[13]，它是由腸道菌群通過L-芳香族氨基酸脫羧酶對苯丙氨酸脫羧而產(chǎn)生的[14]。

2 短鏈/支鏈脂肪酸

機體內(nèi)的短鏈脂肪酸（SCFAS）主要是由腸道微生物合成的。盡管短鏈脂肪酸常見的合成底物為纖維和抗性淀粉，但是研究證明蛋白質(zhì)是腸道菌群體外合成短鏈脂肪酸或支鏈脂肪酸的唯一碳源[15]。不同的菌群對同一種氨基酸發(fā)酵及同一種細菌對不同的氨基酸發(fā)酵都可能產(chǎn)生不同的短鏈脂肪酸。腸道菌群通過對甘氨酸、丙氨酸、蘇氨酸、谷氨酸、賴氨酸和天冬氨酸發(fā)酵可產(chǎn)生醋酸；對丙氨酸發(fā)酵可產(chǎn)生丁酸；對丙氨酸、蘇氨酸發(fā)酵可產(chǎn)生丙酸[16]。但是，對于腸道微生物發(fā)酵產(chǎn)生SCFAS的機制目前尚不清楚。

支鏈脂肪酸（BCFAS），如異丁酸、2-甲酸丁脂、異戊酸等均來源于支鏈氨基酸，在大腸中濃度較低[17]。研究證明，許多革蘭氏陽性菌以纈氨酸、異亮氨酸、亮氨酸來源的乙酰輔酶A、輔酶A為引物利用特異性支鏈酮酸脫氫酶復合體合成BCFAS[18]。

3 硫化氫

糞便中的含硫物質(zhì)是一種細菌代謝產(chǎn)生的復雜混合物，在機體結腸和糞便中含量較低[19]。腸道菌群對食物來源或內(nèi)源性含硫氨基酸發(fā)酵可產(chǎn)生硫化氫。由于硫化氫具有親脂性，所以硫化氫可以穿過細胞膜，進入細胞內(nèi)[20]。當體內(nèi)硫化氫過剩時，將抑制線粒體細胞色素C酶的活性[21]；當濃度較低時，硫化氫能加強細胞呼吸和提高ATP的產(chǎn)量[22-23]。此外，過高濃度的硫化氫會誘發(fā)潰瘍性結腸炎，但是當其濃度較低時，則會降低腸道黏膜炎癥的發(fā)病率。

4 芳香化合物

細菌對芳香族氨基酸（苯丙氨酸、酪氨酸和色氨酸）的代謝除了可以產(chǎn)生神經(jīng)性化合物外，還能產(chǎn)生酚類和吲哚類化合物[23]。對普通小鼠和腸道無菌小鼠的代謝物比較顯示，腸道微生物在芳香族氨基酸代謝中具有重要的作用[24]。

苯酚是由酪氨酸在酪氨酸裂解酶的作用下轉化而來的，研究發(fā)現(xiàn)游離氨基酸的含量、pH值以及腸道菌群的種類會影響苯酚的產(chǎn)生[25]。在體外，好氧菌會將酪氨酸降解為苯酚，而厭氧菌則會降解為甲酚[26]。有研究表明，苯酚會損傷結腸上皮細胞屏障的完整性，且當其濃度高于1.25 mM時，苯酚會損傷結腸上皮細胞的完整性[27]。

吲哚是色氨酸在色氨酸酶的作用下分解形成的，但是研究表明此合成途徑只在微生物中存在[28]。吲哚經(jīng)腸上皮細胞吸收轉運至肝臟中，在肝臟中發(fā)生羥基化形成3-羥基-吲哚，最終磺化為硫酸吲哚酚和尿毒癥毒素，損害宿主健康[29]。但是，吲哚對宿主腸上皮細胞也有一定的有益作用，吲哚可以刺激腸上皮細胞使腸黏膜屏障相關基因表達量上升，進而起到抗炎作用[30]。

5 氨

氨是所有氨基酸的氮源，用于各種氨基酸的生物合成。與此同時，腸道微生物也可以降解氨基酸進而生成氨。氨在宿主腸道中的濃度較低，而其濃度主要取決于微生物對氨利用和合成的凈差值。微生物生成氨的主要方式是對氨基酸的轉氨基作用或對尿素的水解作用[31]。氨可以抑制線粒體對氧消耗，且呈現(xiàn)劑量依賴性模式，由此表明腸腔中高濃度的氨可以抑制腸上皮細胞的能量代謝[32]，進而抑制結腸中脂肪酸的氧化[33]。

6 結論與展望

腸道細菌可對氨基酸進行不同程度和不同途徑的發(fā)酵，生成不同的代謝產(chǎn)物發(fā)揮不同的功能。這些菌群通過調(diào)控氨基酸的合成和分解，影響宿主的營養(yǎng)物質(zhì)供應以及代謝健康。由于人們的飲食中蛋白來源（植物性蛋白和動物性蛋白）復雜，而不同蛋白的特性（氨基酸種類、比例等）也各不盡相同，這些差異導致其代謝產(chǎn)物對宿主的影響相當復雜。目前，我們對這方面的研究還停留在較為初步的階段，所以有待進一步解析及挖掘其作用機制，從而最大程度地促進動物的健康生長。