原發(fā)性肝癌的綜合治療研究進(jìn)展

相迪，戴建國(guó)

(1南京中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，南京210023；2南京中醫(yī)藥大學(xué)醫(yī)學(xué)與生命科學(xué)學(xué)院)

原發(fā)性肝癌的綜合治療研究進(jìn)展

相迪1，戴建國(guó)2

(1南京中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，南京210023；2南京中醫(yī)藥大學(xué)醫(yī)學(xué)與生命科學(xué)學(xué)院)

原發(fā)性肝癌(PCL)是指發(fā)生于肝細(xì)胞或肝內(nèi)膽管細(xì)胞的惡性腫瘤，具發(fā)病年齡輕、惡性程度高、起病隱匿、進(jìn)展快等特點(diǎn)。近年來(lái)，PCL的手術(shù)治療、化學(xué)治療、放射治療、靶向治療、免疫治療及介入治療等多元化治療取得了較大進(jìn)展，本研究對(duì)其綜述如下。

原發(fā)性肝癌；多元化治療；手術(shù)治療；化學(xué)治療；放射治療；靶向治療

原發(fā)性肝癌(PCL)是指發(fā)生于肝細(xì)胞或肝內(nèi)膽管細(xì)胞的惡性腫瘤，具發(fā)病年齡輕、惡性程度高、起病隱匿、進(jìn)展快等特點(diǎn)，在我國(guó)PCL發(fā)病率和病死率分別占惡性腫瘤第三位和第二位。近年來(lái)隨著研究的深入，PCL的手術(shù)治療、化學(xué)治療、放射治療、靶向治療、免疫治療和介入治療等多方面均取得了較大進(jìn)展。本文就PCL的治療研究進(jìn)展作一綜述。

1 手術(shù)治療

對(duì)于PCL患者，手術(shù)治療通常是患者獲得長(zhǎng)期生存的最主要途徑。主要包括肝切除和肝移植術(shù)。

1.1 肝切除術(shù) 肝切除術(shù)是目前治療PCL的最佳療法，可最大限度的切除病灶。相對(duì)于傳統(tǒng)的開(kāi)腹手術(shù)，腹腔鏡肝切除術(shù)具有手術(shù)野清晰、切除精準(zhǔn)、微創(chuàng)等優(yōu)勢(shì)。Akyuz等[1]對(duì)123例行腹腔鏡肝切除術(shù)患者的臨床資料行Kaplan-Meier分析和總生存計(jì)算，認(rèn)為效果確切且較為安全。Toyoda等[2]分析了431例行肝切除術(shù)患者的臨床資料，以年齡、血清ALT及AST水平及確診PCL時(shí)血小板計(jì)數(shù)等計(jì)算FIB-4指數(shù)，結(jié)果顯示，F(xiàn)IB-4>3.25者五年復(fù)發(fā)率高于生存率低于FIB-4≤3.25者。Goh等[3]對(duì)178例行腹腔鏡肝切除術(shù)患者的臨床資料，結(jié)果顯示腫瘤體積、微血管侵犯、肝硬化等是影響預(yù)后的獨(dú)立因素，其中腫瘤體積是影響T2期而非T1期預(yù)后的重要因素，提示目前通用的TNM分期系統(tǒng)需加以商榷。

1.2 肝移植術(shù) 肝移植術(shù)能夠改變腫瘤的生長(zhǎng)環(huán)境，為根治性切除散在分布的腫瘤病灶提供了極大的可能，可彌補(bǔ)肝切除術(shù)不能完全清除病灶的局限性。Mehta等[4]認(rèn)為Milan標(biāo)準(zhǔn)是判斷肝移植術(shù)療效的金標(biāo)準(zhǔn)，但諸多臨床證據(jù)顯示，腫瘤負(fù)荷亦是影響肝移植術(shù)后復(fù)發(fā)的因素之一。腫瘤體積、數(shù)量，血清AFP水平及等與患者預(yù)后有關(guān)。Lee等[5]采用多變量Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型分析了566例行肝移植術(shù)患者的臨床資料，其認(rèn)為對(duì)于不符合傳統(tǒng)Milan標(biāo)準(zhǔn)但MoRAL評(píng)分(主要通過(guò)血清的維生素K缺乏及AFP誘導(dǎo)的蛋白水平進(jìn)行精準(zhǔn)預(yù)測(cè))≤314.8且無(wú)肝外轉(zhuǎn)移者可行肝移植術(shù)。Yao等[6]認(rèn)為傳統(tǒng)的Milan標(biāo)準(zhǔn)在臨床已表現(xiàn)出局限性，亟需更加完備的分期標(biāo)準(zhǔn)指導(dǎo)臨床。

2 化學(xué)治療

由于多數(shù)PCL患者確診時(shí)已錯(cuò)過(guò)手術(shù)治療的時(shí)期，目前臨床[7]以經(jīng)導(dǎo)管肝動(dòng)脈化療栓塞(TACE)為主的化學(xué)療法是非手術(shù)治療PCL的首選方法。

Kirstein等分析606例行TACE的PCL患者的臨床資料，發(fā)現(xiàn)59.8%的患者處于PCL中期，且大多數(shù)患者術(shù)后接受后續(xù)治療，術(shù)后生存時(shí)間7～162個(gè)月。其認(rèn)為TACE通常是作為其他療法的橋接療法，術(shù)后長(zhǎng)期存活率取決于腹水、膽堿酯酶、C-反應(yīng)蛋白、AFP、腫瘤體積、腫瘤基線及后續(xù)治療等因素。指出，目前采用碘油乳劑的TACE(碘油TACE)已廣泛用于PCL的治療，Lencioni等[8]分析了10 108例采用行碘油TACE治療的PCL患者的臨床療效，客觀有效率為52.5%，第1、2、3、5年總生存率分別為70.3%、51.8%、40.4%和32.4%，總病死率為0.6%，最常見(jiàn)的死亡原因與急性肝功能不全有關(guān)。其認(rèn)為碘油TACE是中晚期PCL患者較好的治療方法。但Lym等[9]認(rèn)為，碘油TACE很難在腫瘤部位保持藥物的高濃度。以磺胺二甲嘧啶為基礎(chǔ)的pH敏感的嵌段共聚物PCL-PEG-SM是TACE新興的替代載體；其黏性較低，可經(jīng)微導(dǎo)管注入，通過(guò)溶膠-凝膠轉(zhuǎn)變，藥物控釋能力較好，能夠保留藥物的生物活性，抑制癌細(xì)胞增殖，在TACE治療中具有巨大潛力。

3 放射治療

放射治療是中晚期無(wú)法行手術(shù)治療PCL患者的常用治療方法，主要包括三維適形放療(3D-CRT)、調(diào)強(qiáng)放療(IMRT)、螺旋斷層放療(HT)、立體定向放療(SRT)等。放射治療通過(guò)損傷DNA造成細(xì)胞死亡而發(fā)揮療效，而肝癌細(xì)胞具有較強(qiáng)的輻射損傷修復(fù)能力，故放射增敏劑對(duì)治療很有幫助[10]。小分子化合物NU7441為治療PCL較好的放療增敏劑，通過(guò)干擾DNA修復(fù)及細(xì)胞周期而抑制肝癌細(xì)胞生長(zhǎng)發(fā)揮放射增敏作用。Zhao等[11]對(duì)16例無(wú)法行手術(shù)治療的PCL患者進(jìn)行3D-CRT、IMRT和HT等三種療法的對(duì)比試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)HT在肝保護(hù)方面具有明顯優(yōu)勢(shì)。SRT具有精確的目標(biāo)識(shí)別、可重復(fù)的體位固定以及評(píng)估運(yùn)動(dòng)器官等優(yōu)勢(shì)，局部控制率良好，可提高無(wú)法行手術(shù)治療患者的生存率[12]，放射治療聯(lián)合TACE較單獨(dú)使用TACE更為高效安全，二者具有明顯的協(xié)同作用[7]。

4 靶向治療

對(duì)于多數(shù)晚期PCL患者，傳統(tǒng)療法如外科切除、化學(xué)治療等療效有限，分子靶向治療作為化療中的特殊方法，已逐漸成為一種新的主流療法。 索拉非尼是臨床首選的靶向藥物，通過(guò)作用于相關(guān)生長(zhǎng)因子和受體、調(diào)節(jié)血管生成等發(fā)揮作用，是晚期PCL的標(biāo)準(zhǔn)治療，但療效有限[13]。Mellal等[14]基于狀態(tài)相關(guān)黎卡提方程對(duì)腫瘤生長(zhǎng)過(guò)程進(jìn)行數(shù)學(xué)建模，其在抗血管生成、放射治療及化學(xué)治療等過(guò)程中以磁性納米顆粒作為藥物載體，證實(shí)靶向性較好，能夠縮短療程、降低給藥率、藥效顯著且毒副反應(yīng)少。研究發(fā)現(xiàn)，肝癌干細(xì)胞(LCSCs)是關(guān)鍵的腫瘤啟動(dòng)細(xì)胞，針對(duì)LCSCs而發(fā)揮靶向作用；主要機(jī)制包括干擾LCSCs標(biāo)記物表達(dá)、中斷LCSCs信號(hào)通路、誘導(dǎo)LCSCs分化、破壞耐藥LCSCs等[15]；李圣杰等[16]發(fā)現(xiàn)，Wnt/β環(huán)連蛋白(β-catenin)信號(hào)通路中的異常改變可能在腫瘤的轉(zhuǎn)移、擴(kuò)散過(guò)程中具有重要意義，其中Wnt蛋白、受體及輔助受體、信號(hào)傳遞銜接子散亂蛋白、胞內(nèi)復(fù)合體等相關(guān)信號(hào)分子作為靶點(diǎn)具有可行性且前景廣闊，但此信號(hào)通路仍需進(jìn)一步研究探索；Notch和Wnt/β-catenin信號(hào)通路之間通過(guò)一個(gè)非蛋白酶體介導(dǎo)的反饋通路呈負(fù)相關(guān)，通過(guò)慢病毒干擾Notch從而激活β-catenin，二者協(xié)調(diào)作用，可提高LCSCs活性而發(fā)揮其靶向作用[17]。小分子抑制劑CWP232228為治療PCL潛在的靶向治療劑，其表達(dá)與Wnt/β-catenin信號(hào)通路的活性呈正相關(guān)，通過(guò)抑制Wnt/β-catenin信號(hào)，消耗CD133、乙醛脫氫酶及LCSCs等，調(diào)控癌細(xì)胞的增殖及侵襲轉(zhuǎn)移并降低其在體內(nèi)外的致癌性[18]。

作為PCL治療的新選擇，靶向治療前景較好。然而基因調(diào)控通路中的復(fù)雜性也使其推廣應(yīng)用受到限制，如何解決這一問(wèn)題，更好地利用基因表達(dá)是今后研究的重點(diǎn)。

5 免疫治療

晚期PCL的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移較為常見(jiàn)，免疫治療作為重要的治療方法，也日益受到關(guān)注。其中包括殺傷細(xì)胞(CIK)、樹(shù)突狀細(xì)胞(DC)、干擾素(IFN)在內(nèi)的細(xì)胞因子與細(xì)胞療法在臨床廣泛運(yùn)用。Su等[19]對(duì)693例PCL患者的臨床資料進(jìn)行Meta分析并對(duì)腫瘤相關(guān)T淋巴細(xì)胞細(xì)胞亞群進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)在7個(gè)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)和1個(gè)對(duì)照臨床試驗(yàn)中，DC-CIK組CD3+T細(xì)胞百分率和CD4+/CD8+值顯著增加，第1、2年總生存率、總緩解率及疾病控制率明顯提高，提示DC-CIK免疫療法與TACE聯(lián)合應(yīng)用，能明顯延長(zhǎng)患者的生存周期且降低復(fù)發(fā)可能。Zhang等[20]研究發(fā)現(xiàn)，PCL組織中發(fā)動(dòng)蛋白3(DNM3) mRNA表達(dá)明顯低于正常組織，且與靜脈侵襲及腫瘤轉(zhuǎn)移密切相關(guān)，通過(guò)上調(diào)DNM3能夠誘導(dǎo)PCL細(xì)胞G0/G1期阻滯可誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡。因此認(rèn)為調(diào)控DNM3可作為PCL的一種治療方法。Hu等[21]研究發(fā)現(xiàn)，PCL患者癌組織Gab2表達(dá)明顯高于正常肝組織，且與術(shù)后總體生存率密切相關(guān)，因此認(rèn)為Gab2可能參與了PCL的發(fā)生、發(fā)展，此發(fā)現(xiàn)亦為PCL的治療提供了新思路。Li等[22]通過(guò)流式細(xì)胞儀、免疫熒光染色和RNA干擾等技術(shù)分析了CD133+對(duì)干擾素γ(IFN-γ)的應(yīng)答情況，發(fā)現(xiàn)免疫系統(tǒng)產(chǎn)生的破壞癌細(xì)胞的關(guān)鍵因子IFN-γ與LCSCs標(biāo)記物CD133關(guān)系密切， IFN-γ能抑制低比例CD133+細(xì)胞增殖，但對(duì)高比例CD133+細(xì)胞沒(méi)有影響，且低比例CD133+經(jīng)IFN-γ處理后明顯升高；此外，IFN-γ能夠誘導(dǎo)低比例CD133+細(xì)胞而降低其增殖能力，此為干擾素用于PCL的治療提供了新的依據(jù)。Aerts等[23]提出了疫苗接種和免疫檢查點(diǎn)抑制作用等新療法，是當(dāng)前的一個(gè)挑戰(zhàn)。

6 介入治療

已證實(shí)以射頻消融(RFA)為代表的介入治療用于PCL效果較好且較為安全。Yang等[24]對(duì)316例以RFA作為一線療法的患者進(jìn)行十年隨訪，以Kaplan-Meier及Cox模型分析結(jié)果顯示，5年和10年生存率分別為49.7%和28.4%，且Child Pugh分級(jí)、門靜脈高壓癥、腫瘤數(shù)目等是影響總生存期的獨(dú)立預(yù)后因素，認(rèn)為RFA療效較好，尤其適用于Child Pugh A級(jí)、腫瘤單一、無(wú)門靜脈高血壓的患者。Nouso等[25]對(duì)術(shù)中不同地墊位置進(jìn)行了對(duì)照觀察試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)傳統(tǒng)組(將接地墊置于大腿下)，背部組(將接地墊置于背部下)能夠縮短消融時(shí)間、擴(kuò)大消融面積、緩解消融過(guò)程疼痛，值得臨床借鑒。Chen等[26]將648例PCL患者分為RFA聯(lián)合TACE組及單獨(dú)使用RFA組，Meta分析結(jié)果顯示，RFA聯(lián)合TACE組在無(wú)復(fù)發(fā)生存和總生存率上均具有明顯優(yōu)勢(shì)，尤其是中大型肝癌或年齡較小的PCL患者，改善預(yù)后方面效果顯著。

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戴建國(guó)(E-mail： jianguodai71@163.com)

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