去甲腎上腺素對神經(jīng)元、膠質(zhì)細胞和小膠質(zhì)細胞的功能調(diào)控作用及其機制研究進展

楊振宇，喻田(遵義醫(yī)學院，貴州遵義563000)

·綜述·

去甲腎上腺素對神經(jīng)元、膠質(zhì)細胞和小膠質(zhì)細胞的功能調(diào)控作用及其機制研究進展

楊振宇，喻田
(遵義醫(yī)學院，貴州遵義563000)

中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)的去甲腎上腺素是一種重要的神經(jīng)遞質(zhì)。主要來源于藍斑核團并投射至幾乎整個大腦皮層，因此接受去甲腎上腺素調(diào)控的腦區(qū)十分廣泛。在大腦皮層，神經(jīng)元、星形膠質(zhì)細胞以及小膠質(zhì)細胞可以表達多種不同亞型的腎上腺素能受體，去甲腎上腺素可通過與上述靶細胞表達的不同受體結(jié)合，以此發(fā)揮其在中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)的多重遞質(zhì)效應，包括調(diào)控細胞能量代謝、谷氨酸轉(zhuǎn)運、神經(jīng)炎癥反應以及調(diào)節(jié)神經(jīng)核團功能狀態(tài)等。

去甲腎上腺素；神經(jīng)元；星形膠質(zhì)細胞；小膠質(zhì)細胞；腎上腺素能受體

去甲腎上腺素(NE)作為中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)的一種重要的神經(jīng)遞質(zhì)，其主要來源于腦干藍斑核團。在大鼠，藍斑核團由大約1 500個去甲腎上腺素能神經(jīng)元組成并投射至幾乎整個大腦皮層，因此中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)NE的作用區(qū)域十分廣泛。此外，中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)的不同神經(jīng)元和膠質(zhì)細胞可以表達不同亞型的NE受體，而腦內(nèi)NE的遞質(zhì)效應，主要取決于作用特定靶細胞后的局部環(huán)路變化。NE通過與星形膠質(zhì)細胞膨大終足上的受體結(jié)合調(diào)控其功能，而小膠質(zhì)細胞和神經(jīng)元也表達不同的NE受體接受并其調(diào)控。因此，NE可以通過作用于不同細胞的不同亞型受體來調(diào)控多種細胞活動，包括細胞代謝、谷氨酸轉(zhuǎn)運、炎癥反應以及調(diào)節(jié)神經(jīng)核團功能狀態(tài)等。本文就NE對中樞神經(jīng)系統(tǒng)不同類型細胞(神經(jīng)元、星形膠質(zhì)細胞、小膠質(zhì)細胞)的調(diào)控作用及其機制研究進展綜述如下。

1 NE對神經(jīng)元的功能調(diào)控作用及機制

1.1 對興奮性神經(jīng)元的調(diào)控 中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)的NE可以作用于皮層神經(jīng)元的相應受體來影響其電活動發(fā)放。激動β受體可分別通過cAMP和PKA依賴途徑來抑制鈣離子激活的鉀通道以及形成后超極化電導,以此機制來促進動作電位的發(fā)放[1]。此外，緊張性情緒以及非選擇性激動β受體可以增加突觸后α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異惡唑丙酸(AMPA)釋放，作用于AMPA受體促進眾神神經(jīng)系統(tǒng)的快速興奮性突觸傳遞。不僅如此，在前額葉皮層,NE激動其α2受體可通過降低胞內(nèi)cAMP濃度來關閉超極化激活環(huán)核苷酸門控的陽離子通道(HCN通道)，HCN通道的關閉使前額葉皮層神經(jīng)元的動作電位閾值降低，以此增強其神經(jīng)網(wǎng)絡的同步性[2]。簡而言之，中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)的NE對神經(jīng)元的興奮性遞質(zhì)效應主要是通過影響興奮性神經(jīng)元的離子通道活動實現(xiàn)的。

另一方面，中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)NE也有抑制興奮性信號傳遞的功能。激動α2受體可以通過電壓門控的鈣離子通道來減少鈣離子內(nèi)流并限制其神經(jīng)遞質(zhì)的釋放[3]。而在錐體細胞，激動其突觸后的β受體可以增強γ-氨基丁酸(GABA)A受體調(diào)控的內(nèi)向電流，以此增強抑制性信號對皮層網(wǎng)絡結(jié)構的作用[4]?？傊?，中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)的NE可以通過限制神經(jīng)遞質(zhì)的釋放或增強抑制性信號來減少皮層電活動。

1.2 對中間神經(jīng)元的調(diào)控 與興奮性神經(jīng)元相似，中間神經(jīng)元表達除α2受體外所有類型的腎上腺素能受體。在活體實驗中，NE的鎮(zhèn)癇作用可能是通過激動α1受體實現(xiàn)的[5]，但其機制尚不明確。在海馬區(qū)[6]以及藍斑核[7]，激動其中間神經(jīng)元的α1受體可增強其自發(fā)性抑制性突觸后電流(IPSC)的振幅與頻率。由此可見中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)的NE增強抑制性環(huán)路活動是其重要功能，但具體作用機制仍需今后的研究工作來闡明。

NE調(diào)控的神經(jīng)網(wǎng)絡活動，具體取決于其興奮作用和抑制作用的綜合平衡狀態(tài)。在許多腦區(qū)，激動α1受體和激動β受體產(chǎn)生的生理效應截然不同。例如NE激動皮層錐形神經(jīng)元α1受體可減少其神經(jīng)元興奮性反應，而激動β受體則會增加其興奮性反應[8]。類似的在體感皮層，NE激動α1受體增加其興奮性信號傳遞，然而激動β受體則會降低由谷氨酸介導的興奮性突觸后電位(EPSPs)[9]。由于不同腦區(qū)表達的NE受體可能不同，且NE對同一腦區(qū)神經(jīng)元不同受體的作用不同甚至相反，所以NE對神經(jīng)核團以及網(wǎng)絡活動的調(diào)控是其多種受體的綜合效應。而激動α1受體和β受體對神經(jīng)元發(fā)放電活動的相反作用這一現(xiàn)象，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)是廣泛存在的。

2 NE對星形膠質(zhì)細胞的功能調(diào)控及機制

星形膠質(zhì)細胞是中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)的一種非興奮性細胞，主要表達α1、α2和β1腎上腺素能受體。星形膠質(zhì)細胞的主要功能包括維持離子平衡、神經(jīng)遞質(zhì)的清除、營養(yǎng)支持神經(jīng)元以及為神經(jīng)元轉(zhuǎn)運合成遞質(zhì)的前體物質(zhì)等。

2.1 NE通過激動α腎上腺素能受體對星形膠質(zhì)細胞發(fā)揮的調(diào)控作用 星形膠質(zhì)細胞可以表達α1和α2受體，研究發(fā)現(xiàn)激活這些受體可以分別引起星形膠質(zhì)細胞谷氨酸攝取增加和糖原生成增多[10]。而此前已經(jīng)證實α1受體激動劑苯腎上腺素可以瞬時的增加皮層星形膠質(zhì)細胞的胞內(nèi)鈣離子濃度[11]。在活體實驗中，刺激藍斑神經(jīng)元釋放NE，可以引起皮層星形膠質(zhì)細胞內(nèi)鈣離子濃度瞬時增加，且此效應可被非選擇性α腎上腺素受體阻滯劑酚妥拉明所阻斷[5]。

α1腎上腺素能受體通過磷脂酶C(PLC)途徑催化質(zhì)膜上的4,5-二磷酸磷脂酰肌醇(PIP2)分解為1,4,5-肌醇三磷酸(IP3)和二酰甘油(DAG)兩個第二信號分子。水溶性的IP3擴散到細胞質(zhì)中，與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上的IP3受體(鈣離子通道)結(jié)合，鈣離子通道開放，引起細胞內(nèi)鈣離子濃度迅速增加。而DAG為脂溶性分子，生成后在質(zhì)膜上參與激活蛋白激酶C(PKC)。星形膠質(zhì)細胞表達大量的興奮性的氨基酸轉(zhuǎn)運體GLT1和GLAST[12]，是中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)負責谷氨酸攝取的主要細胞。因此，NE可通過作用于星形膠質(zhì)細胞的α1受體調(diào)控其谷氨酸攝取功能。

星形膠質(zhì)細胞α2受體的基本功能是增加神經(jīng)元活動靜息期葡萄糖向糖原的轉(zhuǎn)化。Cahoy等[13]發(fā)現(xiàn)星形膠質(zhì)細胞的α2受體表達量是神經(jīng)元的2～3倍。激動α2受體可通過抑制G蛋白及其α亞基來降低細胞內(nèi)cAMP水平[14]，促進糖原生成。然而，G蛋白的β和γ亞基與PKC以及胞內(nèi)鈣瞬變偶聯(lián)，在某些條件下可促進糖原分解。因此，激動星形膠質(zhì)細胞的α2受體后，既可以通過降低胞內(nèi)cAMP濃度來促進糖原生成以及腦內(nèi)的糖原貯存；也可能通過G蛋白的β和γ亞基起到促糖原分解的效應。但其對糖原合成與分解的調(diào)控視具體神經(jīng)活動而定。由于通過糖原分解生成ATP的速度要快于糖酵解生成ATP的速度[10]，因此，在神經(jīng)元活動時，激動α2受體促糖原分解生成ATP為細胞供能，使星形膠質(zhì)細胞快速清除胞外遞質(zhì)谷氨酸并維持微環(huán)境穩(wěn)態(tài)。由于糖原在星形膠質(zhì)細胞胞體和終足內(nèi)廣泛儲存，NE通過其α2受體調(diào)節(jié)的糖原分解與合成對發(fā)揮星形膠質(zhì)細胞功能至關重要。

2.2 NE通過激動β腎上腺素能受體對星形膠質(zhì)細胞發(fā)揮的作用 星形膠質(zhì)細胞β腎上腺素受體的主要功能是在局部神經(jīng)元活動時促進糖原分解。在哺乳動物腦片實驗中，β1受體在糖原分解機制中起主要調(diào)控作用，并受β1受體的激動劑與拮抗劑的影響[15]。β1受體的胞質(zhì)側(cè)所結(jié)合的G蛋白，通過AC-cAMP-PKA通路發(fā)揮效應，β1受體接受NE信號以后，通過G蛋白激活細胞膜上的腺苷酸環(huán)化酶(AC)，產(chǎn)生第二信使cAMP，cAMP變構激活PKA；活化的PKA磷酸化激活磷酸化酶b激酶，后者又磷酸化激活糖原磷酸化酶，使糖原分解增強[14]。除此之外，星形膠質(zhì)細胞的鈉鉀離子泵動對維持精確調(diào)控細胞外液離子濃度及神經(jīng)元電發(fā)放起至關重要的作用，尤其是鉀離子對神經(jīng)元活動影響十分顯著。而非選擇性β受體激動劑異丙腎上腺素可以增強星形膠質(zhì)細胞鈉鉀離子泵活性[16]，進而促進胞外鉀離子內(nèi)流以及增加神經(jīng)元的活動性。這也是星形膠質(zhì)細胞調(diào)節(jié)胞外鉀離子濃度的機制之一。

3 NE對小膠質(zhì)細胞的功能調(diào)控及機制

小膠質(zhì)細胞被認為是在中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)發(fā)揮免疫功能的細胞。迄今已確定腦內(nèi)小膠質(zhì)細胞可以參與調(diào)節(jié)損傷免疫反應、免疫監(jiān)視、趨化吞噬以及分泌細胞因子和神經(jīng)營養(yǎng)因子的功能。近來研究發(fā)現(xiàn)小膠質(zhì)細胞在正常條件下可能也參與調(diào)控大腦功能狀態(tài)[17]。藍斑核團釋放的NE在調(diào)控小膠質(zhì)細胞功能上發(fā)揮著重要作用?，F(xiàn)研究證實小膠質(zhì)細胞上表達的β1、β2腎上腺素能受體對其有重要的調(diào)控功能[18]。

3.1 NE調(diào)控小膠質(zhì)細胞損傷應答功能 靜息狀態(tài)的小膠質(zhì)細胞細胞形態(tài)呈分枝狀，通過可運動的大量突起實現(xiàn)免疫監(jiān)視功能。一旦發(fā)現(xiàn)腦實質(zhì)發(fā)生組織損傷，小膠質(zhì)細胞會由靜息狀態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)榛罨癄顟B(tài)，并通過多種方式對損傷做出快速反應[19]。損傷后約24 h內(nèi)，小膠質(zhì)細胞會遷移向損傷部位，這種細胞遷移受NE遞質(zhì)水平的影響，在活體實驗和離體實驗中都發(fā)現(xiàn)耗竭NE可抑制小膠質(zhì)細胞的趨化遷移作用[20]。此外，小膠質(zhì)細胞具有吞噬細胞碎片和有害物質(zhì)的作用，非選擇性的β受體激動劑異丙腎上腺素不僅可以增強小膠質(zhì)細胞的遷移作用，也增強其吞噬作用[21]。有趣的是，小膠質(zhì)細胞遷移到損傷部位后會增殖分裂，而激動其β2受體可抑制其細胞增殖[22]。由此可見，在小膠質(zhì)細胞對病理損害快速準確應答中，NE對其細胞功能起重要的調(diào)控作用。

3.2 NE調(diào)節(jié)小膠質(zhì)細胞炎癥因子以及神經(jīng)營養(yǎng)因子 NE被公認為是一種神經(jīng)保護劑，NE發(fā)揮其神經(jīng)保護作用主要通過抑制炎癥性因子的基因轉(zhuǎn)錄以及促進神經(jīng)保護因子的生成來實現(xiàn)[23]。而這兩種互相協(xié)調(diào)的途徑均需小膠質(zhì)細胞的參與。中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)NE的抗炎作用主要是通過抑制星形膠質(zhì)細胞以及小膠質(zhì)細胞的炎癥因子釋放來實現(xiàn)。包括NO、PGE2[24]在內(nèi)的諸多炎癥因子可促進自由基的形成以及神經(jīng)元損傷。NE抑制炎癥因子產(chǎn)生的機制可能是激動β2受體后增加胞內(nèi)cAMP水平，進而通過核因子κB來調(diào)控炎癥因子的基因轉(zhuǎn)錄，以減少炎癥因子的產(chǎn)生[25]，但其機制目前仍存在爭議。

中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)NE抑制炎癥因子釋放的同時，還促進腦源性神經(jīng)生長因子(BDNF)的生成。在培養(yǎng)的星形膠質(zhì)細胞，NE可以通過激動其β1/β2受體以及α1受體顯著增加細胞BDNF的表達[26]。此外，在星形膠質(zhì)細胞的協(xié)同下，小膠質(zhì)細胞也可生成BDNF。故NE在中樞神經(jīng)系統(tǒng)主要通過抑制炎癥因子的釋放，以及促進神經(jīng)保護因子的生成兩種互相協(xié)同的途徑保護神經(jīng)元。受NE調(diào)控的細胞因子以及神經(jīng)營養(yǎng)因子對維持正常的生理活動和保持小膠質(zhì)細胞對病理損傷應答能力至關重要。

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國家自然科學基金資助項目(8157051946)。

喻田(E-mail： gztianyu0607@sina.com)

10.3969/j.issn.1002-266X.2017.11.032

R338.2

A

1002-266X(2017)11-0099-04

2016-10-22)