小腦發(fā)育相關(guān)信號(hào)通路研究進(jìn)展

郭志寶，宿英英

小腦發(fā)育相關(guān)信號(hào)通路研究進(jìn)展

郭志寶，宿英英

小腦是協(xié)調(diào)本體感覺-運(yùn)動(dòng)的重要器官，還參與認(rèn)知、情感和語言處理等高級(jí)神經(jīng)活動(dòng)。哺乳動(dòng)物成年小腦細(xì)胞層次分明，細(xì)胞種類少、形態(tài)獨(dú)特，各種細(xì)胞在小腦內(nèi)定位明確，并且表達(dá)各自特異性的蛋白標(biāo)記物。小腦具備的上述特征，已使其成為近年來神經(jīng)科領(lǐng)域內(nèi)研究神經(jīng)發(fā)生和細(xì)胞生物學(xué)行為及其相關(guān)信號(hào)通路的理想模型。

小腦；發(fā)育；信號(hào)通路；綜述

小腦是協(xié)調(diào)本體感覺-運(yùn)動(dòng)的重要器官。最近的研究表明小腦還參與認(rèn)知、情感和語言處理等高級(jí)神經(jīng)活動(dòng)[1-3]。小腦發(fā)育受細(xì)胞內(nèi)外多種信號(hào)分子的調(diào)控，這些信號(hào)分子在小腦的神經(jīng)發(fā)生和分葉形成、細(xì)胞的增生、分化、遷移等方面起到重要的調(diào)節(jié)作用。本文就小腦發(fā)育過程中起重要作用的信號(hào)分子及其相關(guān)通路做一綜述。

1 Notch 信號(hào)通路與小腦發(fā)育

Notch 信號(hào)通路由 Notch 受體、Notch 配體（Delta，Serrate，Lag-2）和轉(zhuǎn)錄協(xié)同因子 CSL（CBF1，Suppressor of hairless，Lag-1）、目的基因（如 Hes）組成。當(dāng) Notch 受體和相鄰細(xì)胞表面的 Notch 配體結(jié)合后，Notch 受體依次被蛋白酶體切割，釋放出具有核定位 信 號(hào) 的 胞 質(zhì) 區(qū) ICN（intracellular domain of Notch），進(jìn)入胞核與 CLS 結(jié)合，使 CLS 從轉(zhuǎn)錄抑制狀態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)檗D(zhuǎn)錄活化狀態(tài)，最終啟動(dòng)目的基因表達(dá)[4]。在 Notch 受體活化過程中，蛋白酶體對(duì) Notch的依次切割具有重要作用。Notch 的活化需要 3 個(gè)位點(diǎn)（S1，S2，S3）的依次切割，S1 位點(diǎn)切割由 furinlike convertase 完成，α-secretase 參與對(duì) Notch 的 S2位點(diǎn)的切割，S3 位點(diǎn)切割由 γ-secretase 所完 成[4]。

Notch 信號(hào)通路在神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育過程中起到重要的作用。在胚胎發(fā)育早期，神經(jīng)上皮細(xì)胞的分化及細(xì)胞命運(yùn)的決定由精確的調(diào)控機(jī)制完成。研究表明Notch信號(hào)通路在脊椎動(dòng)物神經(jīng)發(fā)生過程中起到關(guān)鍵的作用[5],其作用之一就是能夠使早期的前體細(xì)胞保持未分化的狀態(tài)[6]，同時(shí)通過“側(cè)向抑制”作用調(diào)控神經(jīng)前體細(xì)胞的分化，最終使成熟神經(jīng)元和膠質(zhì)細(xì)胞在成年脊椎動(dòng)物神經(jīng)系統(tǒng)中保持適當(dāng)?shù)谋壤齕7,8]。當(dāng) Notch 信號(hào)通路發(fā)生異常改變時(shí)，比如過表達(dá)內(nèi)源性活化形式的notch受體或配體可抑制神經(jīng)前體細(xì)胞的分化，降低發(fā)育早期的神經(jīng)發(fā)生[6,9]；相反，當(dāng)過表達(dá)結(jié)構(gòu)域敲除形式的 Delta 配體可抑制 Notch 信號(hào)通路致使神經(jīng)前體細(xì)胞分化提前[10,11]。.

以小鼠NotchⅠ受體為例，其最早在胚胎第9天開始表達(dá)于神經(jīng)上皮細(xì)胞，然后在室區(qū)和室管膜下區(qū)細(xì)胞中持續(xù)性表達(dá)[12]。NotchⅠ基因突變的小鼠發(fā)育停止在胚胎 4～6 體節(jié)時(shí)期，并且在胚胎第 9.5天死亡[13,14]。為了進(jìn)一步研究 NotchⅠ基因在小腦發(fā)育過程中的作用，研究者用條件性基因敲除系統(tǒng)特異性敲除中腦-后腦交界處（小腦原基所在處）神經(jīng)前體細(xì)胞NotchⅠ基因，發(fā)現(xiàn)敲除小腦神經(jīng)上皮細(xì)胞NotchⅠ基因?qū)е律窠?jīng)發(fā)生提前，NotchⅠ缺失的神經(jīng)細(xì)胞前體細(xì)胞不能分化成為成熟的神經(jīng)元（如顆粒細(xì)胞和浦肯野細(xì)胞），這些細(xì)胞發(fā)生凋亡被清除體外；同時(shí)NotchⅠ缺失的膠質(zhì)細(xì)胞前體細(xì)胞也不能分化成為成熟的膠質(zhì)細(xì)胞，最終使得成年小鼠小腦體積和細(xì)胞的數(shù)量大大減少[15]。同樣，當(dāng) Notch 信號(hào)通路其他構(gòu)成部分發(fā)生異常時(shí)，小腦的正常發(fā)育也受到影響。JaggedⅠ（JAGⅠ）是 notch 受體的配體之一，人類 JAGⅠ基因突變會(huì)導(dǎo)致 Alagille 綜合征，它是一種常染色體隱形遺傳性疾病，病變可以累積肝臟、心臟、腎、骨骼肌等 多種器官和 組織[5,16,17]。研究者用條件性基因敲除技術(shù)敲除小鼠胚胎發(fā)育中期小腦原基處神經(jīng)上皮細(xì)胞 JAGⅠ基因，結(jié)果表明 JAGⅠ基因?qū)τ谛∧X顆粒細(xì)胞的遷移和 Bergmann 膠質(zhì)細(xì)胞的分化及成熟起到重要的作用，JAGⅠ基因缺失的顆粒細(xì)胞不能正常的內(nèi)遷入內(nèi)顆粒細(xì)胞層，異常聚集在外顆粒細(xì)胞層表面；JAGⅠ基因缺失的Bergmann 膠質(zhì)細(xì)胞的放射狀突起不能與腦膜形成終足結(jié)構(gòu)，同時(shí)細(xì)胞的數(shù)目也較對(duì)照組明顯減少；另外，顆粒細(xì)胞前體細(xì)胞發(fā)生異位分化，細(xì)胞凋亡增加[18]。同樣，Notch 信號(hào)通路中 RBP-J基因突變會(huì)導(dǎo)致Bergmann膠質(zhì)細(xì)胞的分化成熟障礙，主要表現(xiàn)為Bergmann膠質(zhì)細(xì)胞不能形成規(guī)則的單分子層，胞體錯(cuò)亂定位，放射狀突起排列紊亂[19]。以上的研究表明在中樞神經(jīng)系統(tǒng)（central nervous system，CNS）發(fā)育的不同時(shí)期，Notch信號(hào)通路所起到的主要作用也有所不同。在胚胎發(fā)育的早期Notch信號(hào)通路能夠使前體細(xì)胞保持未分化狀態(tài)，起到?jīng)Q定細(xì)胞命運(yùn)的作用，最終使膠質(zhì)和神經(jīng)元在成年動(dòng)物的CNS中保持合適的比例；出生后則能促進(jìn)細(xì)胞的分化、遷移和成熟，在CNS結(jié)構(gòu)的建立和功能的行使方面起到不可替代的作用[5,20-22]。

綜合以上的研究結(jié)果表明 Notch 信號(hào)通路在小腦發(fā)育過程中對(duì)放射狀膠質(zhì)細(xì)胞的形成及其向 Bergmann 膠質(zhì)細(xì)胞分化和顆粒細(xì)胞的正確內(nèi)遷起到至關(guān)重要的作用。那么 Notch信號(hào)通路是通過怎樣的機(jī)制或者Notch信號(hào)通路下游有哪些信號(hào)分子參與這些過程呢？

進(jìn)一步的研究表明在小腦發(fā)育過程中神經(jīng)元和膠質(zhì)細(xì)胞之間的接觸對(duì)于放射狀膠質(zhì)細(xì)胞的形成起到非常重要的作用。Hatten 等[23]最早的研究表明神經(jīng)元和膠質(zhì)細(xì)胞的接觸可誘導(dǎo)小腦的星形膠質(zhì)形態(tài)上向放射狀膠質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)化，并且誘導(dǎo)形成的放射狀突起能夠?yàn)轭w粒細(xì)胞內(nèi)遷提供支架。隨后的研究發(fā)現(xiàn)小腦顆粒細(xì)胞在向內(nèi)遷移的過程中可誘導(dǎo)放射狀膠質(zhì)細(xì)胞表達(dá)其蛋白標(biāo)記物 BLBP[24]。最近的研究表明放射狀膠質(zhì)細(xì)胞的分化依賴于 NotchⅠ受體的激活和后繼的下游轉(zhuǎn)錄事件，當(dāng)膠質(zhì)細(xì)胞表面的 NotchⅠ受體和神經(jīng)元表面的 JaggedⅠ配體結(jié)合后激活 Notch 信號(hào)通路，通過經(jīng)典的 Su(H)依賴性和非經(jīng)典 Deltex1依賴性途徑，最終可以誘導(dǎo)膠質(zhì)細(xì)胞表達(dá)BLBP和受體酪氨酸激 酶 erbB2[25,26]。 上 調(diào) blbp 表達(dá) 可 以增加 遷 移 中 的顆粒細(xì) 胞 和放射狀膠質(zhì)細(xì)胞之間的粘附力，促進(jìn)顆粒細(xì)胞的內(nèi)遷[24]，上調(diào)膠質(zhì)細(xì)胞 erbB2 受體的表達(dá)可增強(qiáng)對(duì)其配體 Neuregulin 1（NRG 1）的敏感性，NRG1-erbB2 受體信號(hào)通路可誘導(dǎo)星形膠質(zhì)向放射狀膠質(zhì)轉(zhuǎn)化[25]。簡而言之，Notch 信號(hào)通路是通過其 NotchⅠ受體的激活而被啟動(dòng)，最終誘導(dǎo)膠質(zhì)細(xì)胞 BLBP 和 erbB2 受體的表達(dá)，前者有利于顆粒細(xì)胞的內(nèi)遷，后者通過與其配體結(jié)合激活NRG1-erbB2 受體信號(hào)通路促進(jìn)星形膠質(zhì)向放射狀膠質(zhì)細(xì)胞形態(tài)的轉(zhuǎn)化。因此，放射狀膠質(zhì)細(xì)胞的形態(tài)分化和顆粒細(xì)胞的向內(nèi)遷移是一個(gè)緊密不可分的過程，即顆粒細(xì)胞的內(nèi)遷可以誘導(dǎo)放射狀膠質(zhì)細(xì)胞的形成，放射狀膠質(zhì)細(xì)胞的存在又是顆粒細(xì)胞內(nèi)遷不可或缺的前提。

2 Integrin 信號(hào)通路與小腦發(fā)育

整合素家族（integrins family）是一類跨膜受體，其主要的功能是介導(dǎo)細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)間以及特定細(xì)胞間的粘附。每個(gè)整合素分子都是由α、β 2 條鏈以非共價(jià)鍵形式連接組成的異源二聚體，并且每條鏈都 包含胞外區(qū)、跨膜區(qū) 和胞漿區(qū) 3 部分[27,28]。目前已知至少有18種α亞單位和8種β亞單位，不同的α亞單位和β亞單位組合構(gòu)成至少24種整合素分子。整合素分子是通過識(shí)別配體分子中由數(shù)個(gè)氨基酸組成的短肽序列而與配體結(jié)合。不同的整合素分子可能識(shí)別相同的短肽序列或同一個(gè)配體中不同的短肽序列，由于不同的配體可能包含相同的段肽序列，因此每一種整合素分子可能有多種不同的胞外配體，而每一種胞外配體也可能被幾種不同的整合素分子所識(shí)別。根據(jù)整合素分子識(shí)別配體分子中短肽序列的不同，可將整合素分為3類：識(shí)別精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸(RGD)序列的整合素分子，如 α5β1、αvβ 1、αvβ6等；識(shí)別非RGD序列的整合素分子，如α2β1、αⅡbβ3、α 4β7等；識(shí)別序列尚未明確的整合素分子，如α1β1、α8β1、αvβ8等[27]。研究表明整合素和其配體結(jié)合介導(dǎo)的信號(hào)通路不僅在細(xì)胞粘附方面發(fā)揮重要的作用，同樣在細(xì)胞的增殖和存活、遷移、分化及細(xì)胞周期調(diào)控方面也起到重要的作用[27,28]。

Integrin 信號(hào)通路在小腦細(xì)胞的增生、遷移、分化等方面也發(fā)揮了重要的調(diào)控作用[29-32]。以 β1-class 整合素為例闡述 integrin 分子在小腦發(fā)育過程中起到調(diào)節(jié)作用?，F(xiàn)有研究表明至少有 12 種不同的 integrin 分子以 β1 為共同的亞基，并且小腦神經(jīng)元和膠質(zhì)細(xì)胞也表達(dá)幾種不同的 β1-class整合素分子[33]。研究者利用條件性基因敲除技術(shù)敲除中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)元和膠質(zhì)細(xì)胞的β1基因，結(jié)果發(fā)現(xiàn)β1基因敲除導(dǎo)致小腦發(fā)育的異常。主要表現(xiàn)為部分β1基因敲除鼠在出生后很快死亡，但是絕大部分敲除鼠能夠存活到成年期，但是β1基因敲除小鼠發(fā)育遲緩，伴有共濟(jì)失調(diào)，小腦體積較同窩對(duì)照鼠明顯減小，并且出現(xiàn)無腦溝和腦回畸形；解剖學(xué)上觀察，β1基因敲除的小鼠小腦在出生后4天左右開始出現(xiàn)相鄰腦葉融合，隨著發(fā)育進(jìn)行，腦葉不能進(jìn)一步向內(nèi)加深、擴(kuò)展，最終小腦的體積縮小，IGL層發(fā)育差，部分顆粒細(xì)胞聚集在相鄰腦葉融合的交線處或腦膜淺表面，但是整個(gè)小腦的分層基本完好；膠質(zhì)細(xì)胞的終足形成障礙，膠質(zhì)細(xì)胞突起不能伸展到腦膜表面形成終足，而是終止于分子層中；但是β1基因敲除不影響神經(jīng)元和膠質(zhì)細(xì)胞之間的相互作用。這些研究表明在小腦皮質(zhì)發(fā)育過程中，β1基因?qū)τ谛∧X皮質(zhì)的細(xì)胞層次構(gòu)建以及腦葉的形成起到重要的調(diào)節(jié)作用，并且認(rèn)為顆粒細(xì)胞出現(xiàn)遷移障礙主要是由于膠質(zhì)網(wǎng)絡(luò)遭到破壞所致[34]。隨后的研究發(fā)現(xiàn)顆粒細(xì)胞前體細(xì)胞表達(dá)的β1整合素對(duì)于顆粒細(xì)胞的增殖起到重要的調(diào)節(jié)作用，并且這一作用是通過 β1-integrin-laminin（層連蛋白)-Shh（音速刺猬蛋白）相關(guān)信號(hào)通路完成[30]。另外，研究發(fā)現(xiàn)小腦膠質(zhì)細(xì)胞表達(dá)的β1整合素及其下游的相關(guān)蛋白激酶（主要是絲氨酸和蘇氨酸激酶）對(duì)小腦 Bergmann膠質(zhì)細(xì)胞的分化成熟及小腦皮質(zhì)層次的構(gòu)建起到重要的作用[32]。

以上研究表明以 β1 整合素為代表的 integrin 分子在小腦的發(fā)育過程中起到重要的調(diào)節(jié)作用，尤其是在小腦皮質(zhì)分層、腦葉的形成、顆粒細(xì)胞前體細(xì)胞的增殖以及Bergmann膠質(zhì)細(xì)胞的分化成熟等方面[30,32,34]。

3 Wnt/β-catenin 信號(hào)通路與小腦發(fā)育

Wnt蛋白是一種分泌型糖蛋白，可以通過自分泌或旁分泌的方式發(fā)揮作用。Wnt的受體是卷曲蛋白（frizzled，F(xiàn)rz），為 7次跨膜蛋白，結(jié)構(gòu)與G蛋白偶聯(lián)型受體類似。當(dāng)Wnt與Frz胞外端結(jié)合后，可以激活與 Frz 胞內(nèi)端相連的蓬亂蛋白（Dishevelled，Dvl），激活的 Dvl能夠解聚 β-連鎖蛋白（β-catenin）的降解復(fù)合體（主要由 APC、Axin、GSK-3β、CK1 等構(gòu)成），從而使胞漿中 βcatenin 積累，并進(jìn)入胞核，與 T 細(xì)胞因子或淋巴細(xì)胞增強(qiáng)因子（T cell factor/lymphoid enhancer factor，TCF/LEF）相互作用，調(diào)節(jié)靶基因的表達(dá)。Wnt信號(hào)通路的激活還需要另外一 受體即低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白 5/6，（LDL-receptor-related protein，LRP），但至今仍不清楚它如何與Frz一起活化Dsh。經(jīng)典的Wnt信號(hào)途徑可概括為：Wnt→Frz→Dvl→β-catenin 的降解復(fù)合體解散→β-catenin 在胞漿積累并進(jìn)入胞核→TCF/LEF→基因轉(zhuǎn)錄（如 c-myc、cyclinD1）[35,36]。

既往的研究表明，Wnt信號(hào)通路在胚胎早期發(fā)育起到重要的作用，它在細(xì)胞命運(yùn)選擇、增殖和分化、極性和運(yùn)動(dòng)以及細(xì)胞凋亡都有調(diào)節(jié)作用。在胚胎發(fā)育早期敲除小鼠 β-catenin 基因會(huì)導(dǎo)致小腦缺失，或引起小腦腦室區(qū)神經(jīng)前體細(xì)胞的分化異常，小鼠在胚胎晚期或出生后不久就死亡[37,38]。最近，研究者借助條件性基因敲除技術(shù)特異性敲除神經(jīng)細(xì)胞 β-catenin 基因，結(jié)果發(fā)現(xiàn)βcatenin 基因敲除小鼠小腦分葉和皮質(zhì)發(fā)育異常，同時(shí)伴有小腦膠質(zhì)細(xì)胞的分布異常、浦肯野細(xì)胞的遷移障礙、顆粒細(xì)胞的增殖和分化異常等，這些結(jié)果提示 β-catenin 基因?qū)π∧X的發(fā)育起到至關(guān)重要的作用[39]。另外 β-catenin 能夠與鈣粘素(Cadherin)結(jié)合，形成 Cadherin/β-catenin 復(fù)合體，參與小腦細(xì)胞的粘附和遷移過程[40]。

此 外 ，SHH(Sonic Hedgehog Homolog)[41-43]、L1[44,45]、ephrin/ Eph[46,47]等分子及其相關(guān)的信號(hào)通路在小腦發(fā)育過程中也發(fā)揮重要的調(diào)控作用。越來越多的研究表明上述信號(hào)分子及其相關(guān)的信號(hào)通路在小腦發(fā)育過程是相互影響和協(xié)同作用的。例如，Hedgehog(Hh)、Notch 和 Wnt信號(hào)通路協(xié)同調(diào)控小腦正常發(fā)育，研究發(fā)現(xiàn)當(dāng)下調(diào)Hh信號(hào)通路時(shí)，Notch和Wnt信號(hào)通路的受體、配體以及靶基因如 Notch2,Jagged1,Hes1,mSfrp1 和 mFrz7 等表達(dá)也明顯下調(diào)；相反，上調(diào) Hh信號(hào)通路時(shí)，Notch 和Wnt信號(hào)通路也隨之激活[48-50]。

總之，小腦的發(fā)育受細(xì)胞內(nèi)外多種信號(hào)分子的調(diào)控，這些信號(hào)分子在小腦的神經(jīng)發(fā)生、細(xì)胞的增生、分化、遷移及小腦分葉形成等不同環(huán)節(jié)起到重要的調(diào)節(jié)作用，其中以 Notch、Wnt/βcatenin、Integrins、SHH、L1 和 ephrin/Eph 等分子為代表。

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ADOI10.16780/j.cnki.sjssgncj.2017.03.018

首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科重癥監(jiān)護(hù)病房北京 100053

國家自然科學(xué)基金（No.81400931）

2016-12-25

宿英英tangsuyingying@sina.com