JNK信號(hào)通路在肝臟損傷中的作用研究進(jìn)展

盧任玲,馬麗杰

(內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院，呼和浩特010059)

·綜述·

JNK信號(hào)通路在肝臟損傷中的作用研究進(jìn)展

盧任玲,馬麗杰

(內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院，呼和浩特010059)

c-Jun氨基末端激酶(JNK)是促分裂原活化蛋白激酶家族成員之一,JNK信號(hào)通路可以被細(xì)胞因子、活性氧、藥物、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激、游離脂肪酸和代謝的改變等激活。在活化過(guò)程中，JNK通過(guò)轉(zhuǎn)錄因子途徑和非轉(zhuǎn)錄途徑對(duì)肝臟中細(xì)胞的存活、凋亡、增殖和分化以及肝組織活性氧積累、胰島素信號(hào)傳導(dǎo)和致癌起作用。研究該信號(hào)通路在藥物性肝損傷、缺血再灌注肝損傷、酒精性和非酒精性肝損傷和肝癌等疾病發(fā)生發(fā)展中的作用，可為臨床藥物的開(kāi)發(fā)和疾病治療提供有意義的靶點(diǎn)。

藥物性肝損傷；肝缺血再灌注損傷；非酒精性脂肪肝??；肝癌；信號(hào)通路；c-Jun氨基末端激酶

c-Jun氨基末端激酶(JNK)是促分裂原活化蛋白激酶(MAPK)家族成員之一，在哺乳動(dòng)物中有JNK1、JNK2、JNK3亞型。 JNK1和JNK2幾乎在所有的細(xì)胞中(包括肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞中)表達(dá)，而JNK3主要在腦、心臟以及睪丸細(xì)胞中表達(dá)[1]。對(duì)于JNK蛋白，目前已發(fā)現(xiàn)至少10種選擇性剪切的方式，增加了蛋白的多樣性。多種刺激可以誘導(dǎo)JNK的激活，如腫瘤壞死因子(TNF)、白細(xì)胞介素(IL)、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β(TGF-β)、血小板源生長(zhǎng)因子(PDGF)、表皮生長(zhǎng)因子(EGF)、活性氧(ROS)、病理和環(huán)境應(yīng)激(局部缺血、缺氧、紫外線(xiàn)和電離輻射)、藥物、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激以及代謝綜合征等[2]。肝臟是新陳代謝的主要器官，具有去氧化和解毒的功能。JNK信號(hào)通路與肝細(xì)胞存活、死亡、分化、增殖和腫瘤發(fā)生有密切聯(lián)系，在肝臟的調(diào)節(jié)中起重要作用。我們從轉(zhuǎn)基因小鼠和人類(lèi)肝細(xì)胞以及組織研究的最新進(jìn)展，回顧JNK1和JNK2在肝臟疾病發(fā)病機(jī)制中的作用以及JNK信號(hào)通路在不同類(lèi)型肝損傷中的作用機(jī)制。

1 藥物性肝損傷(DILI)

對(duì)乙酰氨基酚(APAP)誘發(fā)的毒性，已成為研究藥物致肝臟疾病的必要模型。APAP通過(guò)細(xì)胞色素P4502E1(CYP2E1)轉(zhuǎn)化為N-乙酰對(duì)苯醌亞氨，結(jié)合谷胱甘肽(GSH)使其代謝失活。過(guò)量N-乙酰對(duì)苯醌亞氨還通過(guò)產(chǎn)生的ROS進(jìn)一步消耗GSH，引起肝細(xì)胞線(xiàn)粒體功能障礙和DNA損傷，最終導(dǎo)致肝細(xì)胞死亡。Cubero等[3]研究發(fā)現(xiàn)，JNK1和JNK2共同參與APAP誘導(dǎo)的肝損傷過(guò)程，二者缺一不可，在APAP誘導(dǎo)的肝損傷中發(fā)揮重要作用。另有研究表明，當(dāng)APAP接觸肝細(xì)胞激活JNK，導(dǎo)致JNK和Bax移位到線(xiàn)粒體外膜上，引起線(xiàn)粒體外膜通透性變化，產(chǎn)生ROS，導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。通過(guò)Sab沉默阻止這種移位，能抑制JNK的持續(xù)激活和APAP誘導(dǎo)的肝細(xì)胞死亡[4,5]。因此，JNK的激活和移位對(duì)APAP誘導(dǎo)的肝細(xì)胞損傷是必不可少的。Toll樣受體(TLR)活化與APAP誘導(dǎo)的肝毒性有關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，APAP不會(huì)使TLR3-/-大鼠產(chǎn)生明顯肝損傷。TLR3能增強(qiáng)TNF-α的表達(dá)，增強(qiáng)磷酸化JNK在APAP損傷肝臟中的表達(dá)，表明TLR3/TNF-α/JNK通路在APAP誘導(dǎo)的肝損傷中起作用[6]。Patterson等[7]研究發(fā)現(xiàn)，激活過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體α(PPARα)能夠誘導(dǎo)下游靶基因線(xiàn)粒體解偶聯(lián)蛋白2的表達(dá)，抑制JNK磷酸化，進(jìn)而降低下游轉(zhuǎn)錄因子c-Jun 和c-Fos表達(dá)，降低線(xiàn)粒體H2O2含量，提高肝線(xiàn)粒體GSH含量，最終減輕APAP引起的肝損傷。二甲雙胍對(duì)APAP過(guò)量誘導(dǎo)的肝細(xì)胞毒性有治療和保護(hù)作用，它主要是通過(guò)Gadd45β調(diào)節(jié)JNK 信號(hào)通路，從而達(dá)到治療目的[8]。p53是在許多條件下具有促死亡作用的腫瘤抑制劑。然而，研究也顯示p53在APAP毒性中被活化，通過(guò)抑制JNK激活而在APAP誘導(dǎo)氧化應(yīng)激性肝損傷中起保護(hù)作用[9]。另外，CCl4肝損傷模型也是DILI的重要模型。研究發(fā)現(xiàn)，中藥芝麻素通過(guò)抑制受損肝臟JNK的表達(dá)，進(jìn)而抑制轉(zhuǎn)錄因子c-Jun的磷酸化及下游靶蛋白TNF-α、Bax、Bak的表達(dá)；通過(guò)促進(jìn)Bcl-2的表達(dá)，對(duì)抗CCl4誘導(dǎo)的肝損傷[10]。

2 肝缺血再灌注損傷(HIRI)

缺血再灌注(IR)是肝損傷的一個(gè)嚴(yán)重臨床并發(fā)癥，與肝移植、肝臟腫瘤的手術(shù)切除以及循環(huán)系統(tǒng)休克密切相關(guān)。IR能引起JNK1和JNK2磷酸化，阿魏酸能夠通過(guò)抑制肝臟氧化應(yīng)激以及JNK的激活和磷酸化，減輕肝細(xì)胞凋亡,降低HIRI[11]。此外，JNK2-/-大鼠能夠減少缺血再灌注肝損傷，增加血紅素加氧酶1(HO-1)表達(dá)，抑制HO-1能夠阻斷JNK2基因缺失對(duì)肝細(xì)胞的保護(hù)作用，表明HO-1保護(hù)JNK2-/-大鼠免受IR引起的肝損傷[12]。Nace等[13]研究發(fā)現(xiàn)，不同的個(gè)體細(xì)胞群體對(duì)TLR4敏感性不同。在肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞中通過(guò)以TLR4依賴(lài)性方式快速磷酸化JNK，誘導(dǎo)高遷移率族蛋白1(HMGB1)的釋放，增加HIRI。TNF受體關(guān)聯(lián)因子1(TRAF1)在IR發(fā)揮重要作用，TRAF1缺乏能夠使小鼠免受HIRI的影響，而TRAF1超表達(dá)能夠加劇IR引起的肝損傷；在原代培養(yǎng)的肝細(xì)胞研究也證實(shí)，TRAF1缺乏能夠通過(guò)抑制ASK1/MKK4/JNK的促死亡路徑減輕IR肝損傷[14]。另外，IR損傷也能導(dǎo)致肝細(xì)胞中TRAF3積累，直接結(jié)合TAK1，并隨后激活MKK7/JNK 信號(hào)傳導(dǎo)通路，引起細(xì)胞死亡[15]。N-乙酰半胱氨酸能夠通過(guò)JNK信號(hào)通路減輕肝臟IR誘導(dǎo)的自體吞噬和細(xì)胞凋亡。其機(jī)制可能是通過(guò)清除ROS和增加Bcl-2水平最終改變Beclin-1和 Bcl-2的平衡，抑制JNK的激活，進(jìn)而抑制HIRI[16]。

3 非酒精性脂肪肝病(NAFLD)

NAFID是一種肝細(xì)胞代謝綜合征，主要表現(xiàn)為肥胖和胰島素耐受性。比較高脂飲食在不同類(lèi)型小鼠中的作用，發(fā)現(xiàn)與野生型小鼠相比，JNK1-/-小鼠能減少胰島素受體底物1(IRS-1)第307位絲氨酸磷酸化，增加胰島素誘導(dǎo)的IRS-1酪氨酸磷酸化，改善胰島素耐受性；JNK1-/-小鼠能夠減輕高脂食物誘導(dǎo)的肝損傷和脂肪性肝病，但對(duì)JNK2-/-小鼠沒(méi)有影響[17]。更有趣的是，JNK2-/-小鼠中JNK1的活性更強(qiáng)，表明JNK1的過(guò)度補(bǔ)償加速肝臟損傷，引起胰島素耐受性。盡管JNK1和JNK2都參與脂肪性肝損傷，JNK1或JNK2急性破壞能夠改變胰島素的敏感性，但僅僅JNK1破壞能夠改善肝損傷。JNK2的破壞能夠增加肝損傷，增加Bim的水平[17]。另外，Gautheron等[18]研究發(fā)現(xiàn)，受體相互作用蛋白3(RIP3)和JNK之間的正反饋回路在NAFID中發(fā)揮重要作用。RIP1通過(guò)JNK的活化，促進(jìn)促炎癥介質(zhì)如單核細(xì)胞趨化蛋白1(MCP-1)的釋放，從而吸引巨噬細(xì)胞到受損的肝臟，引起肝損傷；同時(shí)也能進(jìn)一步增強(qiáng)RIP3信號(hào)，從而加劇細(xì)胞死亡和肝纖維化。在肝細(xì)胞中，游離脂肪酸誘導(dǎo)肝細(xì)胞的脂性凋亡依賴(lài)于G蛋白Cdc42和Rac1相互作用，進(jìn)而激活MLK3和JNK，而不依賴(lài)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激傳感器IRE1α[19]。線(xiàn)粒體Sab在棕櫚酸介導(dǎo)的肝臟脂毒性中起關(guān)鍵作用。起初棕櫚酸誘導(dǎo)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激蛋白PERK和下游 JNK磷酸化激活，后期 p-JNK與線(xiàn)粒體Sab的相互作用導(dǎo)致呼吸受損，ROS產(chǎn)生，引起JNK持續(xù)活化，誘導(dǎo)凋亡。肝臟中單核細(xì)胞的募集是NAFLD肝臟炎癥的關(guān)鍵致病因素。研究[20]發(fā)現(xiàn)，在游離脂肪酸(FFA)誘導(dǎo)脂肪細(xì)胞凋亡中，活化的JNK調(diào)節(jié)Panx1通道激活，促進(jìn) 細(xì)胞外ATP，進(jìn)而引起人類(lèi)單核細(xì)胞的遷移和募集[21]。Shen等[22]研究發(fā)現(xiàn)，IL-17A在NAFLD中起重要作用。IL-17A通過(guò)抑制脂肪酸β氧化加重高脂飲食誘導(dǎo)的肝脂肪變性，還可通過(guò)激活的JNK/PPARα通路來(lái)加速肝脂肪變性。

4 酒精性肝臟疾病(ALD)

肝臟是乙醇的主要代謝場(chǎng)所，承擔(dān)了來(lái)自飲酒而造成的主要損傷。乙醇通過(guò)三個(gè)主要的酶途徑代謝:乙醇通過(guò)肝細(xì)胞中的乙醇脫氫酶催化而氧化、細(xì)胞色素P450 2E1(CYP2E1)催化微粒體氧化、非氧化性的新陳代謝由脂肪酸乙酯和酶催化[23，24]。CYP2E1是ALD中的關(guān)鍵酶。研究[25]發(fā)現(xiàn)，在酒精性肝損傷中，CYP2E1能誘導(dǎo)ROS的產(chǎn)生，引起JNK的激活。Wang等[26]研究發(fā)現(xiàn)，在JNK1基因敲除小鼠其酒精性肝損傷減輕，而JNK2基因敲除小鼠無(wú)明顯改變。研究[27]發(fā)現(xiàn)，肼屈嗪主要通過(guò)調(diào)節(jié)ROS誘導(dǎo)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)凋亡途徑IRE1/JNK，從而減輕酒精性肝損傷。另外，Stickel等[28]研究表明，酒精過(guò)量攝入可引起腸道屏障損傷，脂多糖轉(zhuǎn)移到肝臟循環(huán)中導(dǎo)致Kupffer細(xì)胞中促炎細(xì)胞因子(如TNF-α)的釋放,進(jìn)一步引起JNK的激活，從而加速ALD的發(fā)生。

5 原發(fā)性肝癌(HCC)

HCC是引起死亡的第三大癌癥，其發(fā)生與慢性乙肝和丙肝病毒感染、NAFLD、酒精性肝硬化等肝臟疾病有關(guān)。研究證實(shí)，JNK在HCC的發(fā)病機(jī)制中起重要作用。研究發(fā)現(xiàn)，HCC中50%～60% 的癌變細(xì)胞比非癌變細(xì)胞JNK1磷酸化水平高，而兩種細(xì)胞中JNK2磷酸化水平大體一致。JNK1活化和腫瘤的大小相關(guān)，破壞JNK1能夠減少人類(lèi)HCC細(xì)胞系的增殖，表明JNK1活化能夠促進(jìn)人類(lèi)HCC細(xì)胞的增殖[29]。Minero等[30]研究發(fā)現(xiàn)，人類(lèi)HCC細(xì)胞對(duì)TNF誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡有耐受性，因?yàn)樗懿糠忠种艼NK的活化和表達(dá)。ABT-737是一種Bcl-2抑制劑，具有抗腫瘤效應(yīng)。研究發(fā)現(xiàn)，Bcl-2高表達(dá)的細(xì)胞中(如HepG2 細(xì)胞)ABT-737活性被部分抑制，可通過(guò)ROS引起JNK瞬間激活，引起HCC細(xì)胞自噬，從而抑制JNK的持續(xù)激活，促進(jìn)細(xì)胞存活[31]。Song等[32]研究表明，與非癌性肝組織相比，TOR 信號(hào)通路調(diào)節(jié)類(lèi)蛋白(TIPRL)在人類(lèi)HCC組織中表達(dá)高度上調(diào)，TIPRL可通過(guò)結(jié)合MKK7和PP2Ac，介導(dǎo)二者之間的相互作用，從而抑制MKK7和JNK的持續(xù)活化和腫瘤壞死因子相關(guān)的凋亡誘導(dǎo)配體(TRAIL)誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡。沉默調(diào)節(jié)蛋白3(SIRT3)在HCC中發(fā)揮重要作用。研究發(fā)現(xiàn)，SIRT3過(guò)表達(dá)使HCC對(duì)化學(xué)治療劑敏感。此外，SIRT3過(guò)表達(dá)促進(jìn)化學(xué)治療劑誘導(dǎo)的凋亡，增強(qiáng)切割的PARP和Caspase-9表達(dá)。SIRT3高表達(dá)可抑制谷胱甘肽轉(zhuǎn)移酶 P1(GSTP1)的表達(dá)，激活JNK，進(jìn)而活化下游靶蛋白c-Jun和Bim，引起HCC細(xì)胞凋亡。另外，GSTP1也可通過(guò)負(fù)反饋調(diào)節(jié)SIRT3促進(jìn)肝癌的發(fā)生[33]。黏蛋白1(MUC1)作為癌基因，在HCC中過(guò)度表達(dá)；使用RNA干擾MUC1基因，可通過(guò)JNK/TGF-β信號(hào)通路抑制體內(nèi)HCC細(xì)胞增殖。另外，相比于MUC1或JNK siRNA瞬時(shí)轉(zhuǎn)染BALB/c裸鼠，MUC1長(zhǎng)期敲除和JNK抑制劑SP600125能明顯抑制皮下移植腫瘤的生長(zhǎng)[34]。JNK1抑制劑SP600125也能夠阻止二乙基亞硝酸誘導(dǎo)的HCC細(xì)胞的生長(zhǎng)，并使HCC對(duì)TRAIL變得敏感。表明這種JNK抑制劑能夠結(jié)合TRAIL，抑制HCC細(xì)胞生長(zhǎng)，進(jìn)而達(dá)到治療目的[35]。

綜上所述，在肝臟發(fā)病機(jī)制的多種通路中，JNK是一種重要的信號(hào)通路。JNK通過(guò)磷酸化激活轉(zhuǎn)錄因子(如c-Jun、 c-Fos)調(diào)節(jié)基因的轉(zhuǎn)錄，或者通過(guò)磷酸化信號(hào)分子(如MCP-1、Bim和PPARα)調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄過(guò)程。肝臟中JNK有兩種亞型，大多數(shù)病理過(guò)程與JNK1有關(guān)。JNK的激活參與許多病理和生理的過(guò)程，包括DILI、HIRI、NAFLD、ALD和HCC等。為了確定最有效的療法來(lái)抑制肝病患者JNK信號(hào)通路，新的JNK抑制劑需要不斷研發(fā)，并用來(lái)特異性評(píng)估JNK的不同亞型，使藥物的治療更具有專(zhuān)一性；也可通過(guò)建立各種肝損傷動(dòng)物模型并給予肝臟保護(hù)藥物，來(lái)研究藥物是否通過(guò)JNK通路達(dá)到減輕肝臟損傷的目的，同時(shí)可以對(duì)比保肝藥物具體對(duì)哪種類(lèi)型的肝損傷有更有效，為臨床藥物的開(kāi)發(fā)和治療提供有意義的靶點(diǎn)。

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A：基礎(chǔ)性理論與應(yīng)用研究(應(yīng)具有創(chuàng)新性研究成果)。

B：應(yīng)用性技術(shù)成果報(bào)告(科技)、理論學(xué)習(xí)與社會(huì)實(shí)踐扎記(社科)。

C：業(yè)務(wù)指導(dǎo)與技術(shù)管理性文章(包括領(lǐng)導(dǎo)講話(huà)、政策性評(píng)論、標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)規(guī)范等)。

D：一般動(dòng)態(tài)性信息(通訊、報(bào)道、會(huì)議活動(dòng)、專(zhuān)訪(fǎng)等)。

E：文件、資料(包括歷史資料、統(tǒng)計(jì)資料、機(jī)構(gòu)、人物、書(shū)刊、知識(shí)介紹等)。

不屬于上述各類(lèi)的文章以及文摘、零訊、補(bǔ)白、廣告、啟事等不加文獻(xiàn)標(biāo)志碼。

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摘自《中國(guó)學(xué)術(shù)期刊(光盤(pán)版)檢索與評(píng)價(jià)數(shù)據(jù)規(guī)范》(修訂版CAJ-CD B/T 1-2006)

10.3969/j.issn.1002-266X.2017.34.036

R966

A

1002-266X(2017)34-0102-04

2017-03-19)

·作者·編者·讀者·

的標(biāo)識(shí)

國(guó)家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(81360676)。

馬麗杰 (E-mail： nmmalj@hotmail.com )