影像學檢查在肝臟脂肪定量中的應用進展

杜婧， 楊正漢

·肝臟脂肪定量診斷影像學專題·

影像學檢查在肝臟脂肪定量中的應用進展

杜婧， 楊正漢

目前我國脂肪肝的發(fā)生率呈明顯上升趨勢，隨著醫(yī)學影像學的不斷發(fā)展，利用影像學檢查來無創(chuàng)性評估肝臟脂肪含量成為近年來的研究熱點。本文就各種影像學檢查方法在肝臟脂肪定量中的應用進展進行綜述。

脂肪肝; 超聲檢查; 體層攝影術,X線計算機; 磁共振成像

脂肪肝是臨床常見病，對脂肪肝的準確定量有重要意義，已成為一個臨床研究熱點。目前，脂肪肝定量的金標準是病理穿刺活檢，但穿刺活檢為有創(chuàng)性檢查且存在取樣誤差，傳統的超聲、CT檢查可以無創(chuàng)性評估脂肪肝，但也存在很大局限性。隨著MR技術的快速發(fā)展，MR脂肪定量技術的掃描及后處理不斷簡化，準確性不斷提高，已經成為研究熱點，本文就脂肪肝定量的意義、方法及MR肝臟脂肪定量的應用進展進行綜述。

評價脂肪肝的意義

脂肪肝是一種常見的肝臟病理改變，表現為含脂囊泡在肝細胞的胞漿內異常、過量的堆積[1]。脂肪肝可出現在多種彌漫性肝病中，包括非酒精性脂肪性肝病(nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD)、酒精性肝病、病毒性肝炎、藥物毒性或激素誘發(fā)性的肝臟損傷等。其中，NAFLD是一組非酒精性肝病的統稱，包括自單純性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎(nonalcoholic steatohepatitis，NASH)至肝纖維化、肝硬化等不同階段的肝臟病理改變[2]。相關研究表明30%的NAFLD患者為NASH，20%的NASH最終會進展為肝硬化，而NASH相關的肝硬化引起的十年死亡風險為30%～40%[3]，目前NASH已成為美國肝移植的第三常見原因[4]。

肝細胞內的脂肪沉積以甘油三酯為主，它是一種脂肪酸存貯分子，由三個酯化的脂肪酸鏈附著在甘油分子上形成。當肝細胞對脂肪酸的累積速率大于利用速率時，就會導致甘油三酯在肝細胞內的異常沉積。游離的脂肪酸具有脂毒性，會引起脂質過氧化，同時激活細胞炎癥及細胞凋亡通路，導致肝細胞的炎性反應、肝細胞損傷及纖維化。除了直接肝損傷外，肝內脂肪沉積目前也是多種疾病的危險因素。相關研究表明，NAFLD是2型糖尿病、心血管疾病的獨立危險因素[5-6]，與多種腫瘤發(fā)生相關[7]，且在丙型肝炎中會加速疾病的進展過程[8]，脂肪肝的嚴重程度對肝移植受體及供體的預后也有很大影響[9]。因此，對于肝臟是否存在脂肪浸潤及脂肪浸潤程度的評估有重要的臨床意義。

評價脂肪肝的方法

1.肝臟穿刺活檢

目前肝臟脂肪浸潤評估的金標準為肝臟活檢，即評估含有脂肪空泡的肝細胞占所有肝細胞的比例，并分為四個級別，即正常(含脂肪空泡的肝細胞比例<5%)、輕度(含脂肪空泡的肝細胞比例為6%～33%)、中度(含脂肪空泡的肝細胞比例為33%～66%)、重度(含脂肪空泡的肝細胞比例>66%)[10]，肝臟活檢不僅可以觀察到脂肪浸潤的程度，同時可以觀察肝細胞是否存在其他病理學異常，如NASH，肝纖維化等[2]；但肝臟活檢為有創(chuàng)性檢查且操作復雜，無法對所有脂肪肝患者進行檢查，也無法在治療或監(jiān)測過程中對患者進行反復采樣；且肝臟活檢取材范圍有限，無法全面反映肝實質情況，尤其在不均勻脂肪肝中難以反映其他部位的脂肪浸潤情況。因此臨床迫切需要結果準確、可重復性高的無創(chuàng)性檢查方法來對肝臟脂肪浸潤情況進行評估，以判斷脂肪浸潤嚴重程度、監(jiān)測疾病進展、評價療效及判斷預后。

2.超聲檢查

超聲檢查安全、簡便、無輻射，是用于發(fā)現和評估脂肪肝最常用的影像學檢查方法。當出現脂肪浸潤時，肝實質的回聲增強，依據回聲增強的情況可以大致評價脂肪肝的嚴重程度。但是超聲檢查有很多局限性:①超聲檢查對操作者依賴性高，不同的操作者之間的檢查結果只有中等程度一致性[11]；②超聲檢查對于輕度的脂肪肝不敏感；③當肝臟發(fā)生纖維化時，肝臟回聲增強，如果同時合并脂肪肝，超聲檢查無法準確評價脂肪浸潤的程度；④超聲檢查對脂肪肝的評價需要與脾實質或腎皮質進行對比，如受檢者存在脾臟或腎臟疾病時，該部位的回聲會發(fā)生改變，從而影響判斷結果；⑤部分脂肪肝患者皮下脂肪層較厚，影響超聲穿透效果，影響脂肪肝的評估。因此，目前超聲檢查主要用于體檢發(fā)現脂肪肝，但在評價移植肝、短期評估藥物療效等需要對脂肪浸潤程度進行精準評估的情況中，仍需進行更精準的檢查。

3.CT檢查

傳統平掃CT依賴CT值進行脂肪肝的評價，CT值反映的是X射線對人體組織的穿透性。肝內脂肪的儲積與肝臟CT值呈負相關，因此脂肪肝會引起CT值減低，通過測量肝實質CT值改變或比較肝/脾CT值可以評價脂肪肝，Lee等[12]的研究結果顯示對于脂肪浸潤程度≥30%的脂肪肝，CT評價結果客觀、可重復性高，且判斷結果準確。但對于脂肪浸潤程度輕的人體肝臟，其應用價值尚未見報道。而且，傳統CT檢查存在一定局限性：①CT檢查存在輻射，使其在隨訪應用中受限；②當脂肪肝與肝內鐵沉積、肝纖維化、肝水腫、肝內銅沉積等一種或多種情況并存時，CT值會發(fā)生相應改變，影響評價結果[12]；③不同廠家、不同CT機型之間CT值的結果存在一定差異，影響脂肪肝的分級及隨訪。因此，傳統CT不是脂肪肝理想的影像學檢查方法。

近年來許多學者嘗試利用雙能CT進行肝臟脂肪定量評價。雙能CT成像的基本原理是利用不同kVp(通常是80和140 kVp)來同時采集兩組數據，通過后處理及軟件分析，可獲得物質圖像、能譜曲線等多種參數，目前通過多物質分解算法(multi-material decomposition，MMD算法)可以得到脂肪容積分數圖，實現對肝臟脂肪的定量評價[13]。Hyodo等[14]通過比較病理活檢與基于多期相雙能CT的MMD算法及磁共振波譜(magnetic resonance spectroscopy,MRS)，結果顯示MMD算法得到的肝臟脂肪定量結果準確且穩(wěn)定。施婷婷等[15]利用寶石CT對小鼠肝臟脂肪含量進行測定，結果顯示脂/水配對脂含量與甘油三酯的相關性優(yōu)于混合能量下的CT 值;但Artz等[16]的研究結果顯示寶石CT雙能圖像分析相對于傳統CT值來講，并未提高定量的準確性，且目前多數雙能CT應用研究仍局限在體外及動物模型上，大樣本人體肝臟的研究較少，因此其結果的有效性及準確性仍待進一步研究。

4.磁共振檢查

基于MR的脂肪定量技術包括MRS和MRI，二者的原理相同，即利用脂肪組織中H質子和水分子中H質子的進動頻率差異來進行脂肪定量，通過選擇合適的水-脂分離技術將二者區(qū)分，分別采集來自水、脂的信號，因為磁共振的信號強度與H質子的含量呈正比，因此水、脂的信號強度可以代表肝內水、脂的含量，據此可以計算出肝內的脂肪含量。

MRS是最直接的水-脂分離方法。因為水、脂共振頻率的差異，兩者會出現在MRS譜線上不同的位置，依據已知的兩者分布的規(guī)律，可以進行譜線分析，計算得出脂肪含量的百分比。

目前波譜掃描多采用單體素，體素的大小一般為2 cm×2 cm×2 cm，操作者將其放置于肝實質內，避開周圍的大血管、膽管及肝臟邊緣；為了避免對體素內測量造成影響，周圍不推薦使用飽和帶,水和脂肪抑制的選項均關閉；首先進行勻場，然后再進行掃描。常用的波譜列有兩種，即激勵回波采集模式(stimulated echo acquisition mode,STEAM)和點解析波譜采集模式(point resolved spectroscopy,PRESS)。STEAM采用3個連續(xù)的90°脈沖(90°-90°-90°)進行掃描，與PRESS的脈沖模式(90°-180°-180°)存在差異。掃描完成后，通過特定的后處理方式進行譜線分析。

以四甲基硅烷作為頻率參照標準，則水和脂肪內的H質子因共振頻率的差異，會出現在譜線不同的位置。水分子內兩個H質子的共振頻率相同，在37℃時出現在譜線的4.70 ppm處；而脂肪分子中各基團H質子所處的化學微環(huán)境不同，共振的頻率存在一定差異，會出現多個波峰，一般將2.10 ppm、1.30 ppm、0.90 ppm 3個中心頻率處的脂肪峰納入計算，或僅納入最主要的亞甲基峰(1.30 ppm)進行計算。分別計算脂峰、水峰的峰下面積，利用公式脂肪百分比=脂/(脂+水)，計算得出體素內的脂肪百分比。

脂肪組織中H質子所處的化學微環(huán)境復雜，導致不同基團中H質子的進動頻率存在差異，因此在MRS成像中可以出現6個不同的脂肪峰(5.3 ppm、4.2 ppm、2.7 ppm、2.1 ppm、1.3 ppm和0.9 ppm)，其中5.3 ppm和4.2 ppm處的脂肪峰與水峰(4.7 ppm)距離較近，難以測量，但脂肪組織中90%以上的信號來自于其他4個脂肪峰，因此在脂肪定量中需考慮到脂肪峰的復雜性，盡可能包括所有脂肪峰，并對結果進行校正，以保證測量結果的準確性[17]。

利用MRS技術可以對不同程度脂肪含量(0%～100%)進行定量測量,但是單體素MRS肝臟脂肪定量一次掃描只能得到單個體素內的脂肪含量，且容易受到周圍結構的干擾；多體素MRS雖然掃描范圍較單體素大，但仍無法完成全肝的掃描，且體素間的信號干擾較單體素MRS更嚴重，上述缺點限制了MRS在脂肪肝定量評估中的臨床應用，目前主要應用于研究方面，作為其他MR脂肪定量技術的無創(chuàng)性參考指標[18]。

脂肪飽和技術:利用脂肪飽和技術進行肝臟脂肪定量時，先進行常規(guī)掃描，獲得無脂肪飽和的圖像；然后根據已知的脂肪和水中H質子的進動頻率，通過選擇性的飽和脂肪組織中的H質子獲得脂肪飽和圖像。在這種脂肪定量技術中，定義無脂肪飽和的圖像中肝臟信號來自脂肪和水中H質子信號的總和，脂肪飽和圖像中肝臟的信號來自水分子中的H質子，前后兩次圖像進行對比，計算得出肝臟脂肪含量的百分比。這種技術早期應用于肝臟脂肪定量中[19]，但這種方法要求兩次掃描的參數一致，對圖像脂肪飽和的均勻度要求很高，且兩次掃描耗時長，隨著多種新技術的開展，這種方法目前已經不再用于脂肪定量。

基于MR化學位移法的脂肪定量:基于水-脂中H質子進動頻率的差異，采用雙回波技術，在水-脂同相位及水-脂反相位時分別采集信號。水-脂同相位時信號強度代表水分子中H質子和脂肪分子中H質子的信號強度之和，而反相位時信號強度代表水分子中H質子和脂肪分子中H質子的信號強度之差，通過計算可以得出脂肪信號強度的百分比，以代表肝臟內的脂肪百分比。

在不同的場強下，脂肪和水中H質子的進動頻率存在差異,在1.5T磁場中兩者相差217 Hz，而在3.0T場強中兩者相差434 Hz，因此不同的場強需要選擇不同的回波時間進行信號采集。雙回波序列掃描時間短，目前多采用單次屏氣完成掃描。因為同反相位圖像是同一次掃描獲得，所以進行結果分析時，可以直接將兩者的信號強度進行比較。結果分析時通常采用采集到的第一個雙回波信號來進行計算，以獲取最大的信噪比,并減少T2*衰減的影響。但很多早期的3.0T機器因設備硬件限制，無法采集到第一個雙回波信號，導致脂肪定量結果不準確；而且基于幅值數據的化學位移技術只能對脂肪含量<50%的脂肪浸潤進行定量，>50%的嚴重脂肪浸潤情況測量結果不準確。

為解決上述問題，出現了3點Dixon技術，即采集幅值數據的同時采集相位信息，解決了基于幅值數據只能測量0%～50%脂肪含量的限制，可以對0%～100%不同程度的脂肪含量進行定量測量。

影響基于MR化學位移法脂肪定量的技術因素

雖然MR化學位移脂肪定量技術可以對肝臟脂肪含量進行定量測定，但結果仍受到很多因素的影響，包括的技術因素如不同的采集參數、后處理方法、噪聲等；包括的生物學因素如正常組織與病理組織的百分比差異等，其中最主要的影響因素包括T1偏倚、T2*衰減、脂肪波譜的復雜性、噪聲偏倚等。

T1偏倚在T1WI圖中出現，因為脂肪組織中H質子的T1值短，會造成信號的放大，影響脂肪和水的信號，從而影響脂肪定量結果[20]。目前在化學位移成像中，主要采用小翻轉角來解決此問題。Johnson等[21]研究發(fā)現在TR=7 ms/TE=6 ms時，翻轉角為2°或3°時脂肪定量結果最準確，當TR=14 ms/TE=12 ms時，1°～5°小翻轉角脂肪定量結果均準確。

同反相位圖像采集時，回波內的T2*衰減會影響測量結果；部分脂肪肝患者同時合并肝臟鐵沉積[2]，肝臟內鐵沉積會影響H質子的弛豫，出現T2*效應，進而影響脂肪定量結果。目前，MR廠家已經推出了可以同時進行T2*矯正的脂肪定量技術，如GE公司的IDEAL-IQ序列、飛利浦公司的mDixon-Quant序列，在脂肪定量掃描的同時采集T2*信息，以進行結果矯正，確保脂肪定量結果的準確性。

噪聲偏倚也是不能忽略的一個因素，當肝臟脂肪含量較小，如對移植肝進行脂肪定量時，噪聲會影響脂肪定量的結果。Liu等[20]采用幅度識別和相位限制兩種重組方法，可將噪聲明顯減低。Sofue等[22]的研究結果顯示，利用Dixon技術進行脂肪定量時，當脂肪百分比變化大于1.7%時，可以認為不是由于誤差引起的。

MR在肝臟脂肪定量中，獲得的是脂肪分子中H質子的信號強度占脂肪分子和水分子中H質子信號強度之和的百分比，通過不斷的序列完善和矯正，目前得到的脂肪百分比在不斷接近真實的脂肪分子中H質子濃度的百分比，如GE公司的IDEAL-IQ序列，飛利浦公司的mDixon-quant序列等測量結果的準確性較高，Sofue等[22]、Idilman等[23]、Schwimmer等[24]通過將Dixon水脂分離脂肪定量技術定量結果與病理學結果進行對照，發(fā)現該技術脂肪定量結果與病理學結果高度相關。Artz等[25]對不同場強機器上該技術的定量結果進行比較，發(fā)現結果穩(wěn)定，可重復性高。目前，IDEAL-IQ，mDixon-quant等序列均已商用化，掃描時間12～20 s，通過一次屏氣即可完成全肝掃描，后處理方便，可直接得出肝臟任意部位的脂肪百分比。因此，新的MR脂肪定量技術是目前最理想的無創(chuàng)性肝臟脂肪定量手段。

隨著脂肪肝發(fā)病率的不斷升高和人們對脂肪肝認識的不斷加強，臨床對脂肪肝的精確診斷及其定量分級的要求也越來越迫切。病理活檢、超聲檢查、CT檢查因各自的局限性，限制了其在脂肪肝診斷、監(jiān)測、隨訪中的應用，MRI脂肪定量技術有無創(chuàng)性、結果準確、掃描時間短、無輻射、患者接受度好等多重優(yōu)勢，在肝臟脂肪定量分析方面有其獨到的應用價值和廣闊的應用前景，應作為臨床脂肪肝定量評價的常規(guī)檢查進行廣泛推廣和應用。

[1] Brunt EM,Tiniakos DG.Pathology of steatohepatitis[J].Best Pract Res Clin Gastroenterol，2002，16(5):691-707.

[2] Levene AP,Goldin RD.The epidemiology,pathogenesis and histopathology of fatty liver disease[J].Histopathology，2012，61(2):141-152.

[3] Mccullough AJ.The clinical features,diagnosis and natural history of nonalcoholic fatty liver disease[J].Clin Liver Dis，2004，8(3):521-533.

[4] Charlton MR,Burns JM,Pedersen RA,et al.Frequency and outcomes of liver transplantation for nonalcoholic steatohepatitis in the united states[J].Gastroenterology，2011，141(4):1249- 1253.

[5] Ekstedt M，Franzen LE，Mathiesen UL，et al.Long-term follow-up of patients with NAFLD and elevated liver enzymes[J].Hepatology，2006，44(4):865-873.

[6] Stepanova M，Younossi ZM.Independent association between nonalcoholic fatty liver disease and cardiovascular disease in the US population[J].Clin Gastroenterol Hepatol，2012，10(10):646-650.

[7] Bugianesi E.Review article:steatosis,the metabolic syndrome and cancer[J].Aliment Pharmacol Ther，2005，22(s2):40-43.

[8] Leandro G，Mangia A，Hui J，et al.Relationship between steatosis, inflammation,and fibrosis in chronic hepatitis C:a meta-analysis of individual patient data[J].Gastroenterology，2006，130(6):1636-1642.

[9] Chen CL，Cheng YF，Yu CY，et al.Living donor liver transplantation:the Asian perspective[J].Transplantation，2014，97(8):S3-S6.

[10] Brunt EM，Janney CG，Di BA，et al.Nonalcoholic steatohepatitis:a proposal for grading and staging the histological lesions[J].Am J Gastroenterology，1999，94(9):2467-2474.

[11] Strauss S，Gavish E，Gottlieb P，et al.Interobserver and intraobserver variability in the sonographic assessment of fatty liver[J].AJR，2012，189(6):W320-323.

[12] Lee SW，Park SH，Kim KW，et al.Unenhanced CT for assessment of macrovesicular hepatic steatosis in living liver donors:comparison of visual grading with liver attenuation index[J].Radiology,2007,244(244):479-485.

[13] Hur BY,Lee JM,Hyunsik W,et al.Quantification of the fat fraction in the liver using dual-energy computed tomography and multimaterial decomposition[J].J Comput Assist Tomogr,2014,38(6):845.

[14] Hyodo T,Yada N,Hori M,et al.Multimaterial decomposition algorithm for the quantification of liver fat content by using fast-kilovolt-peak switching dual-energy CT:clinical evaluation[J].Radiology,2017,283(1):108-118.

[15] 施婷婷,何健,史炯,等.寶石CT能譜成像定量測定脂肪肝小鼠肝臟脂肪含量[J].實用放射學雜志,2014,30(12):2079-2083.

[16] Artz NS,Hines CD,Brunner ST,et al.Quantification of hepatic steatosis with dual-energy computed tomography:comparison with tissue reference standards and quantitative magnetic resonance imaging in the ob/ob mouse[J].Invest Radiol,2012,47(10):603-610.

[17] Reeder SB,Robson PM,Yu H,et al.Quantification of hepatic steatosis with MRI:the effects of accurate fat spectral modeling[J].J Magn Reson Imaging,2009,29(6):1332.

[18] Kramer H,Pickhardt PJ,Kliewer MA,et al.Accuracy of liver fat quantification with advanced CT,MRI,and ultrasound techniques:prospective comparison with MR spectroscopy[J].AJR,2016,208(1):92-100.

[19] Qayyum A,Goh JS,Kakar S,et al.Accuracy of liver fat quantification at MR imaging:comparison of out-of-phase gradient-echo and fat-saturated fast spin-echo techniques——initial experience[J].Radiology,2005,237(2):507-511.

[20] Liu CY,Mckenzie CA,Yu H,et al.Fat quantification with IDEAL gradient echo imaging: correction of bias from T1and noise[J].Magn Reson Med,2007,58(2):354-364.

[21] Johnson BL,Schroeder ME,Wolfson T,et al.Effect of flip angle on the accuracy and repeatability of hepatic proton density fat fraction estimation by complex data-based,T1-independent,T2*-corrected,spectrum-modeled MRI[J].J Magn Reson Imaging,2014,39(2):440-447.

[22] Sofue K,Mileto A,Dale BM,et al.Interexamination repeatability and spatial heterogeneity of liver iron and fat quantification using MRI-based multistep adaptive fitting algorithm[J].J Magn Reson Imaging,2015,42(5):1281-1290.

[23] Idilman IS,Tuzun A,Savas B,et al.Quantification of liver,pancreas,kidney and vertebral body MRI-PDFF in non-alcoholic fatty liver disease[J].Abdom Imaging,2015,40(6):1512.

[24] Schwimmer JB,Middleton MS,Behling C,et al.Magnetic resonance imaging and liver histology as biomarkers of hepatic steatosis in children with nonalcoholic fatty liver disease[J].Hepatology,2015,61(6):1887-1895.

[25] Artz NS,Haufe WM,Hooker CA,et al.Reproducibility of MR-based liver fat quantification across field strength:same-day comparison between 1.5T and 3T in obese subjects[J].J Magn Reson Imaging，2015,42(3):811-817.

100050 北京，首都醫(yī)科大學附屬北京友誼醫(yī)院放射科

杜婧(1988-)，女，山西臨汾人，博士，住院醫(yī)師，主要從事肝臟影像診斷工作。

R575.5; R445.1 ; R445.2;R814.42

A

1000-0313(2017)05-0479-04

10.13609/j.cnki.1000-0313.2017.05.011

2017-03-18

2017-04-06)