加巴噴丁膠囊在圍術期鎮(zhèn)痛中的應用

周 勤，蘭志勛

(1.西南醫(yī)科大學臨床醫(yī)學院，四川 瀘州 646000；2.四川省醫(yī)學科學院·四川省人民醫(yī)院麻醉科，四川 成都 610000)

△通訊作者

加巴噴丁膠囊在圍術期鎮(zhèn)痛中的應用

周 勤1,2，蘭志勛1，2△

(1.西南醫(yī)科大學臨床醫(yī)學院，四川 瀘州 646000；2.四川省醫(yī)學科學院·四川省人民醫(yī)院麻醉科，四川 成都 610000)

術后急性疼痛問題越來越受到關注。然而如何有效處理術后急性疼痛，從而降低術后慢性疼痛的發(fā)生率是目前臨床上非常關注而且棘手的問題。傳統(tǒng)的術后鎮(zhèn)痛方案雖然療效尚可，應用廣泛，但在減少慢性疼痛發(fā)生率方面作用欠佳。抗驚厥藥物如加巴噴丁等在神經(jīng)病理性疼痛中具有良好療效，目前，將加巴噴丁在術后鎮(zhèn)痛中作為輔助藥物具有明顯的臨床意義。本文回顧近年來關于加巴噴丁在圍術期中的臨床應用的報道，為圍術期復合應用加巴噴丁，從而確定多模式鎮(zhèn)痛方案提供一種新的方法。

術后疼痛；圍術期；加巴噴丁

術后急性疼痛是一種傷害感受性疼痛，主要采用阿片類藥物和非甾體類抗炎藥物的聯(lián)合應用進行術后鎮(zhèn)痛。隨后的研究發(fā)現(xiàn)：術后疼痛不僅是傷害感受性疼痛，而且伴有神經(jīng)病理性疼痛的存在，同時伴隨有復雜的內(nèi)臟痛等相關機制。術后急性疼痛如果控制不佳，則可能導致外周和中樞敏化，從而轉(zhuǎn)化為慢性疼痛[1～5]。

目前術后鎮(zhèn)痛常用阿片類藥物、局麻藥和非甾體類抗炎藥等。阿片類藥物的應用常導致惡心、嘔吐、嗜睡、尿潴留、便秘、瘙癢甚至呼吸抑制等不良反應。術中注射局麻藥物需要對此技術熟練掌握的人員參與，耗時且術后難以管理。非甾體類抗炎藥常有胃腸道、血小板、心血管系統(tǒng)和腎功能等方面的不良反應。加上術后急性疼痛有炎性因素、神經(jīng)病理性因素及內(nèi)臟痛等參與的混合痛，單純使用阿片類藥物和非甾體類藥物有其局限性。

1 加巴噴丁藥理特性和圍術期鎮(zhèn)痛的機制

加巴噴丁由美國Warrer Lambert公司研制開發(fā)，1993年首次以商品名Neurontin在英國上市，同年美國FDA批準，1994年在美國上市，在我國2003年批準生產(chǎn)。本品化學名為1-(氨基甲酸)環(huán)己烷乙酸，結構與r-氨基丁酸(GABA)相似，為白色或類白色結晶性粉末，無臭，易溶于水，甲醇中略溶，乙醇中微溶，乙醚中不溶，具有毒性小，療效好，安全性高，耐受性好等特性，且具有理想的藥動學特點。加巴噴丁最早是作為抗癲癇藥物使用，近年來也用于圍術期鎮(zhèn)痛治療，抗癲癇和鎮(zhèn)痛作用的機制還不是完全清楚，由于其化學結構與GABA相似，對GABA的合成和釋放有一些影響，但其本身并不與GABA受體結合，不影響內(nèi)源性GABA的攝取和代謝，其抗痛敏作用也不受GABA受體拮抗藥的影響，因此認為作用機制可能與GABA受體無關[5，6]?？赡軝C制有：①加巴噴丁的結合部位是鈣通道的α2-δ亞單位。由于脊髓背根神經(jīng)節(jié)的鈣通道在外周受損時上位調(diào)節(jié)，其開放與發(fā)生痛敏有關，因此加巴噴丁可能通過抑制P/Q型鈣通道而減少神經(jīng)元的鈣離子內(nèi)流，進而減少腦組織內(nèi)谷氨酸(AMPA)受體激活和去甲腎上腺素的釋放。②N-甲基-D-天門冬氨酸(NMDA)受體是由谷氨酸結合部位和數(shù)個調(diào)節(jié)部位組成的分子復合體，D-絲氨酸是NMDA甘氨酸部位的激動劑。在包括甲醛誘發(fā)傷害刺激、P物質(zhì)和NMDA誘發(fā)痛敏以及熱損傷等實驗模型，發(fā)現(xiàn)D-絲氨酸能逆轉(zhuǎn)加巴噴丁的抗痛敏作用，因此推測加巴噴丁可能是作為一種NMDA-甘氨酸部位的拮抗劑發(fā)揮作用，而D-絲氨酸通過競爭替代加巴噴丁發(fā)揮逆轉(zhuǎn)作用。③在大鼠腹腔注入乙酸的腹膜炎模型，發(fā)現(xiàn)預先注入加巴噴丁不僅可減輕內(nèi)臟痛反應，而且能抑制腦脊液中天門冬氨酸、谷氨酸和絲氨酸的增加，因此推測加巴噴丁的鎮(zhèn)痛作用可能與抑制興奮性氨基酸釋放有關[6～8]，同時，由于加巴噴丁具有抗驚厥、抗過敏、抗焦慮等特性，這對于手術患者極為重要。加巴噴丁具有抗痛覺異常和抗痛覺過敏的特性，對正常傷害性刺激的影響較小。它可以減輕組織損傷引起的脊髓背角神經(jīng)元的高敏感性?？梢詼p輕中樞致敏，進而減輕手術后疼痛。其不良反應主要有嗜睡、頭暈或頭痛、共濟失調(diào)、疲勞、眼球震顫、復視、惡心嘔吐和鼻炎等，但均較輕微，持續(xù)時間短，且癥狀隨治療時間的延長而逐漸減輕。

2 加巴噴丁在術后鎮(zhèn)痛中的應用

近年發(fā)現(xiàn)圍手術期應用加巴噴丁，可使手術病人在多方面受益，因此該藥可能作為一種重要的麻醉輔助藥物。

2.1 加巴噴丁在術后急性疼痛中的應用 術前應用加巴噴丁具有抗焦慮、鎮(zhèn)靜的作用，可以明顯減少患者的VAS評分[9，10]。一些作者發(fā)現(xiàn)，術前服用加巴噴丁的患者在手術中血流動力學更加的平穩(wěn)。Fassouak等[11]為此進行臨床對比研究，46例子宮切除術患者在術前隨機口服加巴噴丁1600 mg(分4次給藥)和安慰劑，結果發(fā)現(xiàn)加巴噴丁能有效減少麻醉誘導之后的應激反應，如血壓增高，但對插管所致的心率增快作用不明顯。Park一項隨機雙盲實驗[12]表明術前給予加巴噴丁可以延長泌尿外科手術局麻藥的作用時間，減少術后早期疼痛的發(fā)生。實驗分為對照組和實驗組，實驗組患者術前2小時單次服用加巴噴丁150 mg，結論表明，實驗組術后24小時的鎮(zhèn)痛需求顯著減少，對術中采用布比卡因椎管內(nèi)麻醉的作用時間顯著延長。同時，還有研究表明術后應用加巴噴丁可以預防術后惡心嘔吐的發(fā)生。Achuthan等[13]做了17組腹部手術的患者術后應用加巴噴丁的隨機對照實驗，表明術后應用加巴噴丁可有效減少術后惡心嘔吐(PONV)的發(fā)生，特別是合用5 hT3拮抗劑。Arumugam 等[14]Meta分析表明圍手術期應用加巴噴丁能夠有效減少術中及術后阿片類藥物的用量，研究包括1793例患者，17項隨機對照實驗，合用加巴噴丁的患者術后24小時使用阿片類藥物的用量明顯減少，同時也觀察到術后嗜睡的發(fā)生率增加，但沒有數(shù)據(jù)表明術后惡心嘔吐的發(fā)生率增加。除此之外，加巴噴丁可能通過減少 PKC 膜轉(zhuǎn)位水平，抑制 PKC 的激活，對內(nèi)臟炎癥痛有鎮(zhèn)痛作用[15]。而對于近年來研究較多的快速康復外科理念，加巴噴丁在圍術期的應用也對此起到一定的作用。Koea等[16]發(fā)現(xiàn)，將快速康復理念用于肝臟切除術，觀察了100例患者，接受鞘內(nèi)注射嗎啡(300 μg)同時術前口服1200 mg，術后口服400 mg加巴噴丁的患者，比術后持續(xù)泵注硬膜外鎮(zhèn)痛[0.125%布比卡因和芬太尼2 μg/ml，以0.1 ml/(kg·h)的速度泵注]術中需要靜脈輸液的量更少，術后需要靜脈輸液的量更少。同時，鞘內(nèi)應用嗎啡并合并口服加巴噴丁患者術后首次進食的時間同樣比應用硬膜外鎮(zhèn)痛患者更早，住院日更短。

但有研究提出了不同觀點[17]，術前預服用加巴噴丁1200 mg，不減少在接受了胸段硬膜外鎮(zhèn)痛的患者中肩痛的發(fā)生率和嚴重程度。沒有證據(jù)表明單次應用加巴噴丁會減少疼痛評分和減少阿片類藥物的用量，術前和術后多次應用加巴噴丁可能對減少急性和慢性疼痛有好處，但仍然有待進一步的隨機研究[18]。最近Fabritius等用meta分析和實驗順序分析做了一項關于加巴噴丁用于術后鎮(zhèn)痛的管理的系統(tǒng)性回顧[19]，共包括132次實驗，9498例患者，其中發(fā)現(xiàn)，僅有13次試驗中患者術后24小時的阿片類藥物用量明顯減少，9例實驗報道了嚴重的并發(fā)癥。結論是加巴噴丁藥物作為圍術期鎮(zhèn)痛藥物缺乏明顯有利證據(jù)，特別是合并多模式鎮(zhèn)痛模式。

2.2 加巴噴丁在慢性疼痛中的應用 研究發(fā)現(xiàn)手術后慢性疼痛發(fā)生率高達2%～50%[20]。術后鎮(zhèn)痛不佳是急性疼痛發(fā)展為慢性疼痛最突出的危險因素[21]，可術后鎮(zhèn)痛不佳的現(xiàn)象普遍存在[22]。所以圍術期進行良好的多模式鎮(zhèn)痛，減少術后慢性疼痛發(fā)生率勢在必行。Kosucu等研究了術前口服加巴噴丁膠囊1200 mg對開胸手術患者術后恢復質(zhì)量和急性疼痛以及慢性疼痛的影響。研究發(fā)現(xiàn)，口服加巴噴丁的患者相比對照組而言術后更早恢復，更少焦慮情緒，但出現(xiàn)更深的鎮(zhèn)靜。同時第一次鎮(zhèn)痛需求延后，對嗎啡和其他鎮(zhèn)痛藥物的總體需求也減少，除此以外，術前口服加巴噴丁還減少了開胸手術患者術后一年內(nèi)，分別在2、3、6及12個月的時間點測定的疼痛值。另外，在慢性疼痛治療中應用阿片類藥物會引起阿片類誘導的痛覺敏化(OIH)，加巴噴丁可有效減少痛覺敏化的影響。Stoicea等的研究[23]證實了這一點。同時，在一篇關于普瑞巴林和加巴噴丁用于術后慢性疼痛的觀察中，Clarke等[24]發(fā)現(xiàn)，當前已有證據(jù)支持圍手術期應用普瑞巴林和加巴噴丁能夠有效的減少術后慢性疼痛(CPSP)的發(fā)生。在這8項meta分析中，6項應用加巴噴丁的實驗表明術后2月后的慢性疼痛發(fā)生率明顯減少，另外2項顯示術后2月的慢性疼痛發(fā)生率大大減少(P= 0.007)。

同樣有人提出了不同意見。Sadatsune等研究中[25]，40例接受腕管綜合癥手術治療的成年女性被隨機分為兩組，一組術前1小時給予加巴噴丁600 mg，另一組對照，觀察術后6個月的慢性疼痛評分及發(fā)生率。結果發(fā)現(xiàn)術前給予600 mg加巴噴丁不會改善患者6個月后慢性疼痛的評分以及發(fā)生率。

綜上所述，加巴噴丁在圍術期鎮(zhèn)痛的應用越來越廣泛，較多的文獻報道認為，圍術期應用加巴噴丁能有效減少圍術期應激反應，減少阿片類藥物用量，從而減少其不良反應，同時對急性疼痛發(fā)展成為的慢性疼痛預防也有一定的作用，但也存在一定的爭議，需要我們進一步研究其用藥時機，用藥量以及聯(lián)合應用其他藥物方法的術后多模式鎮(zhèn)痛的方案，使術后急性疼痛控制得更為完善，不良反應更少，同時減少術后慢性疼痛的發(fā)生，從而提高患者的生活質(zhì)量。

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Gabapentin in the application of perioperative analgesic

ZHOU Qin，LAN Zhi-xun

R614

B

1672-6170(2017)02-0137-03

2016-11-09；

2016-01-06)