• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    TRB2在急性白血病中的作用機制研究進展

    2017-04-04 11:16:39張緒湃黃瑩熊艷秋程鵬鄧東紅龍媛劉振芳
    山東醫(yī)藥 2017年8期
    關(guān)鍵詞:激酶白血病調(diào)控

    張緒湃,黃瑩,熊艷秋,程鵬,鄧東紅,龍媛,劉振芳

    (廣西醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院,南寧530021)

    TRB2在急性白血病中的作用機制研究進展

    張緒湃,黃瑩,熊艷秋,程鵬,鄧東紅,龍媛,劉振芳

    (廣西醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院,南寧530021)

    Tribbles相關(guān)蛋白(TRB)家族是一類絲氨酸/蘇氨酸激酶樣蛋白基因家族,包括TRB1、TRB2和TRB3三個同源基因。TRB主要通過調(diào)節(jié)蛋白激酶信號通路調(diào)控相關(guān)基因表達而發(fā)揮作用。目前TRB家族與人類白血病的研究主要集中在TRB2。急性白血病的發(fā)病機制復(fù)雜,至今尚不完全清楚。TRB2作為分子適配體,可參與介導(dǎo)降解和改變信號傳導(dǎo)通路,是一種潛在的致癌基因,通過影響不同的信號通路,參與急性白血病的病理生理過程。TRB2有可能成為治療急性白血病的分子作用靶點。

    急性白血病;Tribbles相關(guān)蛋白家族;分子機制

    Tribbles相關(guān)蛋白(TRB)家族是在果蠅中發(fā)現(xiàn)的一類絲氨酸/蘇氨酸激酶樣蛋白基因家族。TRB家族能夠抑制細胞有絲分裂,調(diào)節(jié)細胞發(fā)育過程中的增殖及形態(tài)形成,其作用主要是通過調(diào)控蛋白激酶信號通路相關(guān)基因的表達實現(xiàn)。TRB家族包括TRB1、TRB2和TRB3三個同源基因,可在多種細胞中表達,其表達具有細胞特異性。目前,TRB家族與人類白血病的研究主要集中在TRB2。急性白血病是一類造血干細胞惡性克隆性疾病,在血液和骨髓中白血病細胞大量異常增殖,并浸潤其他組織和器官,從而使正常造血受到抑制,其發(fā)病機制復(fù)雜,至今尚未完全清楚。TRB2最初是在犬甲狀腺細胞中被發(fā)現(xiàn),作為分子適配體參與介導(dǎo)降解和改變信號傳導(dǎo)通路。研究證實,TRB2是急性髓性白血病(AML)、急性淋巴細胞性白血病(ALL)等多種惡性腫瘤的潛在致癌基因,其中CCAAT/增強子結(jié)合蛋白α(C/EBPα)是TRB2介導(dǎo)降解致使急性白血病發(fā)生最具特點的轉(zhuǎn)錄因子之一。本文結(jié)合文獻就TRB2在急性白血病發(fā)生、發(fā)展中的分子作用機制作一綜述。

    1 TRB2的結(jié)構(gòu)、功能及其表達調(diào)控

    1.1 TRB2的結(jié)構(gòu)及功能 TRB2定位于人常染色體2p24.3[1],包含三個不同的區(qū)域:富含絲氨酸和脯氨酸的氨基端、絲氨酸/蘇氨酸激酶樣中央?yún)^(qū)域及含有組成型光形態(tài)建成蛋白1(COP1)結(jié)合位點的羧基端[2]。TRB2的氨基端是哺乳動物TRB蛋白質(zhì)最離散的區(qū)域,該區(qū)域富含絲氨酸和脯氨酸,不是造血細胞分化和骨髓細胞轉(zhuǎn)化所必需的。TRB2激酶樣中央?yún)^(qū)域包含不同催化環(huán)序列,該區(qū)域的完整性可使TRB2保持應(yīng)有的生物活性,其關(guān)鍵殘基突變會影響TRB2活性。TRB2的羧基端包含一個同源基因共享的DQxVPx模體,與COP1結(jié)合而發(fā)揮生物效應(yīng)[3]。COP1是一種E3泛素連接酶,其介導(dǎo)TRB2依賴性C/EBPα的降解,TRB2作為一種“腳手架蛋白”參與酶及其靶點的局域化。COP1結(jié)合位點的突變或缺失會導(dǎo)致TRB2降解C/EBPα,繼而阻礙粒細胞分化能力的喪失。COP1與TRB2羧基端COP1結(jié)合位點的結(jié)合是TRB導(dǎo)致的急性髓性白血病所需的[2]。由此可見,此區(qū)域?qū)S持TRB2的生物活性同樣具有重要作用。因此,TRB2激酶樣中央?yún)^(qū)域和羧基端均是TRB2阻止細胞分化和降解C/EBPα所必需的。

    TRB2是一種假性激酶,其催化環(huán)與經(jīng)典激酶有所差異,這種差異可能使其喪失了部分催化活性[4]。經(jīng)典激酶包括結(jié)合三磷酸腺苷(ATP)的氨基端、中央核心區(qū)和結(jié)合信號分子的羧基端[5]。氨基端包括一個對結(jié)合ATP起關(guān)鍵作用的賴氨酸殘基,該區(qū)域在TRB2相對保守。但羧基端對磷酸鹽轉(zhuǎn)移起關(guān)鍵作用的高度保守序列由“HRDLKPEN”變成了“LRDLKLRK”。TRB2與經(jīng)典激酶最大的不同是TRB2羧基端缺少一個DFG模體,該模體對激酶的活性及與Mg2+鰲合具有重要作用[4]。相應(yīng)地,TRB2功能發(fā)生了一些改變,如不能自我磷酸化,不具備絲氨酸/蘇氨酸經(jīng)典激酶活性[6]。

    TRB2作為TRB家族成員之一,雖然沒有經(jīng)典激酶活性,但在不同的細胞信號通路中發(fā)揮相應(yīng)的調(diào)節(jié)作用,從而參與應(yīng)激反應(yīng)、細胞增殖及代謝過程。研究表明,TRB2具有抗脂肪遺傳因子作用,能夠阻礙脂肪細胞的分化[7]。TRB2作為一種致癌基因,通過抑制C/EBPα等一系列機制導(dǎo)致AML的發(fā)生[8]。在肺癌患者及非小細胞肺癌細胞系中,高表達的TRB2通過與TRIM21相互作用,使C/EBPα降解,繼而促進腫瘤細胞增殖[9,10]。在肝癌細胞中,TRB2通過聯(lián)合多種信號通路參與肝癌的病理生理過程[11~13]。TRB2在惡性黑色素瘤中高表達,其通過下調(diào)FOXO腫瘤抑制基因的活性,促進黑色素瘤細胞的惡性表型[14,15]。因此,TRB2高表達與腫瘤發(fā)生中信號分子的轉(zhuǎn)錄過程密切相關(guān)[16]。

    1.2 TRB2的表達調(diào)控 TRB2作為一種潛在的致癌基因,在AML、ALL等惡性腫瘤中高表達。TRB2的致癌活性與其表達上調(diào)有關(guān),而與其基因組改變(如拷貝數(shù)變化、甲基化等)和基因突變無關(guān)[17]。目前研究認為,TRB2的表達主要受相關(guān)基因和miRNAs兩方面調(diào)控。

    在正常和惡性血細胞生成過程中,TRB2的表達主要受E2F1、C/EBPα、PITX1等基因調(diào)控。在正常粒細胞/巨噬細胞祖細胞中,C/EBPα與TRB2的啟動子結(jié)合;而在AML細胞增殖過程中,TRB2的表達受E2F1的調(diào)節(jié),C/EBPα-p30協(xié)同E2F1刺激TRB2的表達,同時E2F1介導(dǎo)的TRB2的表達受C/EBPα-p42的抑制[8]。因此,E2F1、C/EBPα與TRB2之間通過反饋調(diào)節(jié)實現(xiàn)對TRB2的調(diào)控。有研究發(fā)現(xiàn),在JURKAT細胞(T-ALL細胞系)中PITX1的表達能夠激活TRB2,從而參與T細胞的發(fā)育[18]。同樣,TRB2的表達受到TAL1的調(diào)節(jié),其作為TAL1的關(guān)鍵靶基因,是T-ALL細胞生長所必需的,其表達在TAL1敲除時可出現(xiàn)下調(diào)[19]。在T-ALL的病理生理過程中,TAL1參與TRB2的調(diào)控。此外,TRB2作為FOG-1介導(dǎo)骨髓造血潛能喪失的潛在效應(yīng)器,選擇性地表達于巨核細胞/紅細胞前體細胞。TRB2啟動子區(qū)域與GATA2/FOG-1結(jié)合,其表達在FOG-1缺乏時可顯著下調(diào)[20]。研究表明,Notch1編碼的膜受體和轉(zhuǎn)錄因子在T細胞的發(fā)育中起到關(guān)鍵作用。TRB2作為Notch1的直接靶基因,其表達上調(diào)與異常的Notch信號通路傳導(dǎo)有關(guān)[21]。此外,TRB2的表達還受一些miRNAs的調(diào)控,如miR-99、miR-1297、miR-511、let-7c等。研究發(fā)現(xiàn),在宮頸癌HeLa細胞中,高表達的miR-99作為一種抑癌基因,可使TRB2表達下調(diào),從而抑制細胞增殖并促進細胞凋亡[22]。在肺腺癌A549細胞中,miR-1297和miR-511作為抑癌基因,通過抑制TRB2的表達和進一步增加C/EBPα的表達,繼而抑制肺癌細胞增殖[23]。同樣,let-7c能夠通過調(diào)控致癌基因TRB2而抑制肺腺癌細胞增殖[24]。

    2 TRB2在急性白血病中的表達及其分子作用機制

    2.1 TRB2在AML中的表達及其分子作用機制 研究發(fā)現(xiàn),TRB2在人急性單核細胞白血病細胞株THP-1和人髓系白血病樣本中高表達[25,26]。TRB2在AML發(fā)生、發(fā)展過程中的信號調(diào)控起關(guān)鍵作用。進一步研究發(fā)現(xiàn),在一些AML亞群中TRB2表達上調(diào)并伴有C/EBPα信號通路失調(diào)[26]。在造血系統(tǒng)中,由TRB2介導(dǎo)的C/EBPα降解會導(dǎo)致骨髓細胞分化受阻,這是TRB2參與AML病理生理過程的分子基礎(chǔ)。轉(zhuǎn)錄因子C/EBPα是髓系細胞增殖和分化的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子,其在AML發(fā)生、發(fā)展過程中由于基因突變、轉(zhuǎn)錄后修飾、轉(zhuǎn)錄后抑制、表觀調(diào)節(jié)和蛋白酶體的降解而失調(diào)[8]。C/EBPα mRNA主要編碼C/EBPα-p42和C/EBPα-p30兩種蛋白質(zhì)異構(gòu)體。C/EBPα家族成員中的轉(zhuǎn)錄因子通過與細胞周期蛋白相互作用,參與細胞分化的調(diào)控。其中,C/EBPα-p42能夠促進細胞周期停滯并通過抑制E2F的活性,導(dǎo)致粒細胞分化。TRB2通過蛋白酶體和COP1介導(dǎo)降解C/EBPα-p42而阻礙細胞分化,同時伴有致癌性蛋白C/EBPα-p30的升高。在AML前期,E2F1協(xié)同C/EBPα-p30使TRB2啟動子激活,從而導(dǎo)致TRB2表達上調(diào)。在正常骨髓祖細胞中,C/EBPα-p42與TRB2啟動子結(jié)合會抑制E2F1介導(dǎo)TRB2的表達[8]。當AML發(fā)生時,TRB2介導(dǎo)的C/EBPα-p42降解可導(dǎo)致細胞分化受阻。因此,E2F1和致癌性蛋白質(zhì)C/EBPα-p30共同刺激使TRB2表達上調(diào),上調(diào)的TRB2介導(dǎo)C/EBPα-p42的降解,阻止其對TRB2的抑制,繼而阻礙細胞分化并促使細胞無限增殖,從而參與AML的發(fā)生、發(fā)展。此外,TRB2是髓系熱帶病毒整合位點1(MEIS1)的靶基因,MEIS1可通過與TRB2啟動子結(jié)合而促進AML細胞的增殖[27]。同時還發(fā)現(xiàn),通過逆轉(zhuǎn)錄病毒將TRB2插入到Hox位點,可導(dǎo)致同源異性盒基因A9(HoxA9)表達升高[28]。在造血祖細胞中TRB2和HoxA9共同致癌作用顯著高于單獨TRB2或HoxA9的致癌作用,因此TRB2能夠協(xié)同HoxA9加速AML的發(fā)生、發(fā)展。

    2.2 TRB2在ALL中的表達及其分子作用機制 研究發(fā)現(xiàn),TRB2在正常造血細胞,尤其是T細胞的淋巴組織中表達水平最高。通過對16種不同人類白血病亞型TRB2表達水平分析發(fā)現(xiàn),相對于慢性淋巴細胞白血病(CLL)、慢性髓細胞白血病(CML)、骨髓增生異常綜合征(MDS)等其他亞型白血病,TRB2在ALL中的表達水平相對較高[29]。TRB2作為ALL的潛在致癌基因,在ALL的發(fā)病過程中具有關(guān)鍵作用。Hannon等[29]研究發(fā)現(xiàn),在T-ALL中TRB2表達上調(diào)。Notch1是T-ALL最常見的突變基因,50%的成人和兒童T-ALL患者存在Notch1基因激活突變[30,31]。進一步對TRB2高表達的T-ALL分析發(fā)現(xiàn),TRB2高表達與T細胞受體(TCR)信號通路,尤其是與Notch信號通路有關(guān)[29]。通過對兒童T-ALL中TRB2表達分析發(fā)現(xiàn),高表達TRB2與Notch1的激活顯著相關(guān)。Notch1編碼的膜受體和轉(zhuǎn)錄因子在T細胞的發(fā)生中具有重要作用。TRB2是致癌性Notch1的一個直接轉(zhuǎn)錄靶點[21],在ALL的發(fā)展過程中高表達TRB2與Notch1激活表型密切相關(guān)。還有研究表明,TRB2的表達受TAL1的調(diào)節(jié),其作為TAL1的直接靶基因,是T-ALL細胞生長所必需的,其表達在TAL1敲除時下調(diào)[19]。由此推測,高表達的TRB2可能通過協(xié)同上調(diào)TAL1的表達和Notch1的突變激活參與T-ALL的病理過程。

    綜上所述,TRB2作為一種潛在致癌基因在急性白血病中表達上調(diào),并通過不同的信號通路參與急性白血病的病理生理過程。在TRB2的致癌過程中,C/EBPα通過分子水平的調(diào)節(jié),參與了急性白血病的信號通路失調(diào),這為研究急性白血病發(fā)病的分子機制奠定了基礎(chǔ)。盡管如此,目前TRB2在急性白血病中對下游靶點調(diào)控的確切作用機制仍不明確,或者TRB2仍存在其他信號傳導(dǎo)通路參與急性白血病的發(fā)病過程,但尚需進一步研究。隨著對TRB2基因的深入研究,其有望成為治療急性白血病新的、更為有效的分子作用靶點。

    [1] Hegedus Z, Czibula A, Kiss-Toth E. Tribbles:novel regulators of cell function; evolutionary aspects[J]. Cell Mol Life Sci, 2006,63(14):1632-1641.

    [2] Keeshan K, Bailis W, Dedhia PH, et al. Transformation by Tribbles homolog 2 (Trib2) requires both the Trib2 kinase domain and COP1 binding[J]. Blood, 2010,116(23):4948-4957.

    [3] Qi L, Heredia JE, Altarejos JY, et al. TRB3 links the E3 ubiquitin ligase COP1 to lipid metabolism[J]. Science, 2006,312(5781):1763-1766.

    [4] Hegedus Z, Czibula A, Kiss-Toth E. Tribbles: a family of kinase-like proteins with potent signalling regulatory function[J]. Cell Signal, 2007,19(2):238-250.

    [5] Hanks SK, Hunter T. Protein kinases 6. The eukaryotic protein kinase superfamily:kinase (catalytic) domain structure and classification[J]. FASEB J, 1995,9(8):576-596.

    [6] Lin KR, Lee SF, Hung CM, et al. Survival factor withdrawal-induced apoptosis of TF-1 cells involves a TRB2-Mcl-1 axis-dependent pathway[J]. J Biol Chem, 2007,282(30):21962-21972.

    [7] Kuehbacher A, Urbich C, Dimmeler S. Targeting microRNA expression to regulate angiogenesis[J]. Trends Pharmacol Sci, 2008,29(1):12-15.

    [8] Rishi L, Hannon M, Salome M, et al. Regulation of Trib2 by an E2F1-C/EBPalpha feedback loop in AML cell proliferation[J]. Blood, 2014,123(15):2389-2400.

    [9] Grandinetti KB, Stevens TA, Ha S, et al. Overexpression of TRIB2 in human lung cancers contributes to tumorigenesis through downregulation of C/EBPα[J]. Oncogene, 2011,30(30):3328-3335.

    [10] Flodby P, Barlow C, Kylefjord H, et al. Increased hepatic cell proliferation and lung abnormalities in mice deficient in CCAAT/enhancer binding protein alpha[J]. J Biol Chem, 1996,271(40):24753-24760.

    [11] Wang J, Zhang Y, Weng W, et al. Impaired phosphorylation and ubiquitination by p70 S6 kinase (p70S6K) and Smad ubiquitination regulatory factor 1 (Smurf1) promote tribbles homolog 2 (TRIB2) stability and carcinogenic property in liver cancer[J]. J Biol Chem, 2013,288(47):33667-33681.

    [12] Wang J, Park JS, Wei Y, et al. TRIB2 acts downstream of Wnt/TCF in liver cancer cells to regulate YAP and C/EBPα function[J]. Mol Cell, 2013,51(2):211-225.

    [13] Xu S, Tong M, Huang J, et al. TRIB2 inhibits Wnt/beta-Catenin/TCF4 signaling through its associated ubiquitin E3 ligases, β-TrCP, COP1 and Smurf1, in liver cancer cells[J]. FEBS Lett, 2014,588(23):4334-4341.

    [14] Link W. Tribbles breaking bad:TRIB2 suppresses FOXO and acts as an oncogenic protein in melanoma[J]. Biochem Soc Trans, 2015,43(5):1085-1088.

    [15] Zanella F, Renner O, Garcia B, et al. Human TRIB2 is a repressor of FOXO that contributes to the malignant phenotype of melanoma cells[J]. Oncogene, 2010,29(20):2973-2982.

    [16] Lohan F, Keeshan K. The functionally diverse roles of tribbles[J]. Biochem Soc Trans, 2013,41(4):1096-1100.

    [17] Salome M, Campos J, Keeshan K. TRIB2 and the ubiquitin proteasome system in cancer[J]. Biochem Soc Trans, 2015,43(5):1089-1094.

    [18] Nagel S, Venturini L, Przybylski GK, et al. Activation of paired-homeobox gene PITX1 by del(5)(q31) in T-cell acute lymphoblastic leukemia[J]. Leuk Lymphoma, 2011,52(7):1348-1359.[19] Sanda T, Lawton LN, Barrasa MI, et al. Core transcriptional regulatory circuit controlled by the TAL1 complex in human T cell acute lymphoblastic leukemia[J]. Cancer Cell, 2012, 22(2):209-221.

    [20] Mancini E, Sanjuan-Pla A, Luciani L, et al. FOG-1 and GATA-1 act sequentially to specify definitive megakaryocytic and erythroid progenitors[J]. EMBO J, 2012,31(2):351-365.

    [21] Wouters BJ, Jorda MA, Keeshan K, et al. Distinct gene expression profiles of acute myeloid/T-lymphoid leukemia with silenced CEBPA and mutations in NOTCH1[J]. Blood, 2007,110(10):3706-3714.

    [22] Xin JX, Yue Z, Zhang S, et al. miR-99 inhibits cervical carcinoma cell proliferation by targeting TRIB2[J]. Oncol Lett, 2013,6(4):1025-1030.

    [23] Zhang C, Chi YL, Wang PY, et al. miR-511 and miR-1297 inhibit human lung adenocarcinoma cell proliferation by targeting oncogene TRIB2[J]. PLoS One, 2012,7(10):e46090.

    [24] Wang PY, Sun YX, Zhang S, et al. Let-7c inhibits A549 cell proliferation through oncogenic TRIB2 related factors[J]. FEBS Lett, 2013,587(16):2675-2681.

    [25] Sung HY, Francis SE, Crossman DC, et al. Regulation of expression and signalling modulator function of mammalian tribbles is cell-type specific[J]. Immunol Lett, 2006,104(1-2):171-177.

    [26] Keeshan K, He Y, Wouters BJ, et al. Tribbles homolog 2 inactivates C/EBPalpha and causes acute myelogenous leukemia[J]. Cancer Cell, 2006,10(5):401-411.

    [27] Argiropoulos B, Palmqvist L, Yung E, et al. Linkage of Meis1 leukemogenic activity to multiple downstream effectors including Trib2 and Ccl3[J]. Exp Hematol, 2008,36(7):845-859.

    [28] Keeshan K, Shestova O, Ussin L, et al. Tribbles homolog 2 (Trib2) and HoxA9 cooperate to accelerate acute myelogenous leukemia[J]. Blood Cells Mol Dis, 2008,40(1):119-121.

    [29] Hannon MM, Lohan F, Erbilgin Y, et al. Elevated TRIB2 with NOTCH1 activation in paediatric/adult T-ALL[J]. Br J Haematol, 2012,158(5):626-634.

    [30] Weng AP, Ferrando AA, Lee W, et al. Activating mutations of NOTCH1 in human T cell acute lymphoblastic leukemia[J]. Science, 2004,306(5694):269-271.

    [31] Breit S, Stanulla M, Flohr T, et al. Activating NOTCH1 mutations predict favorable early treatment response and long-term outcome in childhood precursor T-cell lymphoblastic leukemia[J]. Blood, 2006,108(4):1151-1157.

    國家自然科學基金資助項目(81160072、81560028);廣西自然科學基金項目(2010GXNSFB013064)。

    劉振芳(E-mail: liuliuzhenfang@126.com)

    10.3969/j.issn.1002-266X.2017.08.035

    R733.7

    A

    1002-266X(2017)08-0106-04

    2016-08-16)

    猜你喜歡
    激酶白血病調(diào)控
    白血病男孩終于摘到了星星
    軍事文摘(2024年2期)2024-01-10 01:59:00
    蚓激酶對UUO大鼠腎組織NOX4、FAK、Src的影響
    蚓激酶的藥理作用研究進展
    如何調(diào)控困意
    經(jīng)濟穩(wěn)中有進 調(diào)控托而不舉
    中國外匯(2019年15期)2019-10-14 01:00:34
    一例蛋雞白血病繼發(fā)細菌感染的診治
    順勢而導(dǎo) 靈活調(diào)控
    黏著斑激酶和踝蛋白在黏著斑合成代謝中的作用
    白血病外周血體外診斷技術(shù)及產(chǎn)品
    SUMO修飾在細胞凋亡中的調(diào)控作用
    404 Not Found

    404 Not Found


    nginx
    亚洲精品中文字幕在线视频| 日本wwww免费看| 亚洲欧洲国产日韩| 啦啦啦视频在线资源免费观看| 亚洲精品成人av观看孕妇| 欧美精品高潮呻吟av久久| 亚洲成色77777| 26uuu在线亚洲综合色| 国产日韩一区二区三区精品不卡 | 狠狠精品人妻久久久久久综合| 少妇被粗大的猛进出69影院 | 在线观看免费日韩欧美大片 | 女人久久www免费人成看片| 国产男女超爽视频在线观看| 日日摸夜夜添夜夜爱| 久久精品久久精品一区二区三区| 精品少妇内射三级| 少妇人妻精品综合一区二区| 纯流量卡能插随身wifi吗| 18禁观看日本| 久久久国产欧美日韩av| 精品亚洲成a人片在线观看| 熟妇人妻不卡中文字幕| 99热这里只有精品一区| 亚洲精品乱码久久久v下载方式| 在线观看人妻少妇| 热99久久久久精品小说推荐| 九草在线视频观看| 亚洲av日韩在线播放| 久久99精品国语久久久| 日韩制服骚丝袜av| 高清av免费在线| 午夜免费鲁丝| 日韩亚洲欧美综合| 久热久热在线精品观看| 午夜av观看不卡| av又黄又爽大尺度在线免费看| 午夜91福利影院| 亚洲不卡免费看| 伦理电影大哥的女人| 婷婷色综合大香蕉| 午夜91福利影院| 极品少妇高潮喷水抽搐| 两个人的视频大全免费| 中文字幕最新亚洲高清| 如何舔出高潮| 欧美日韩综合久久久久久| 亚洲国产av新网站| 一本一本综合久久| 热99久久久久精品小说推荐| av福利片在线| 精品少妇内射三级| 国产色婷婷99| 最新的欧美精品一区二区| av一本久久久久| 在线免费观看不下载黄p国产| 精品人妻在线不人妻| 永久免费av网站大全| 一级片'在线观看视频| 在线 av 中文字幕| 日韩成人伦理影院| 国产熟女午夜一区二区三区 | 日韩一区二区视频免费看| 亚洲av欧美aⅴ国产| 一级a做视频免费观看| 精品人妻熟女av久视频| 99国产精品免费福利视频| 欧美日韩视频精品一区| 午夜老司机福利剧场| 涩涩av久久男人的天堂| 久久久亚洲精品成人影院| av一本久久久久| 麻豆乱淫一区二区| 午夜福利,免费看| 国产一区二区三区av在线| 黄片播放在线免费| 亚洲精品一区蜜桃| 91久久精品电影网| 日本av手机在线免费观看| 欧美亚洲日本最大视频资源| 久久婷婷青草| 老女人水多毛片| 国产片内射在线| 亚洲精品久久午夜乱码| 丝袜美足系列| a级毛色黄片| 考比视频在线观看| 26uuu在线亚洲综合色| 亚洲婷婷狠狠爱综合网| 精品一区二区三卡| 亚洲熟女精品中文字幕| 午夜91福利影院| 少妇精品久久久久久久| 欧美精品一区二区大全| 人人妻人人添人人爽欧美一区卜| 亚洲欧美日韩另类电影网站| 国产在线视频一区二区| 18禁裸乳无遮挡动漫免费视频| 老司机亚洲免费影院| 成年女人在线观看亚洲视频| 一区二区三区精品91| 日韩成人av中文字幕在线观看| 晚上一个人看的免费电影| 日韩熟女老妇一区二区性免费视频| 国产精品秋霞免费鲁丝片| 一级毛片我不卡| 极品少妇高潮喷水抽搐| 亚洲精品久久成人aⅴ小说 | 欧美日韩av久久| 在线观看www视频免费| 亚洲av在线观看美女高潮| 高清视频免费观看一区二区| 欧美精品一区二区大全| 一区二区三区精品91| 亚洲av男天堂| 中文乱码字字幕精品一区二区三区| 久热这里只有精品99| 国产黄色免费在线视频| 精品少妇内射三级| 成人午夜精彩视频在线观看| 最黄视频免费看| 丰满少妇做爰视频| 日韩在线高清观看一区二区三区| 国产极品粉嫩免费观看在线 | 亚洲久久久国产精品| 99热国产这里只有精品6| 午夜老司机福利剧场| 青春草视频在线免费观看| 天天躁夜夜躁狠狠久久av| 成人漫画全彩无遮挡| 晚上一个人看的免费电影| 色网站视频免费| 久久人人爽人人爽人人片va| 飞空精品影院首页| 国产成人精品无人区| 制服人妻中文乱码| 丁香六月天网| 在线观看免费日韩欧美大片 | 伊人亚洲综合成人网| 欧美性感艳星| 乱码一卡2卡4卡精品| 日本黄大片高清| 久久ye,这里只有精品| 欧美日韩亚洲高清精品| 国产成人精品无人区| 一级二级三级毛片免费看| 中文字幕免费在线视频6| 国产有黄有色有爽视频| 青青草视频在线视频观看| 丝瓜视频免费看黄片| 永久网站在线| 十八禁高潮呻吟视频| 午夜福利在线观看免费完整高清在| 国产片内射在线| 国产欧美日韩一区二区三区在线 | 久久精品国产亚洲网站| 日韩,欧美,国产一区二区三区| 少妇被粗大猛烈的视频| 高清av免费在线| 国产成人精品久久久久久| 亚洲精品日韩av片在线观看| 国产高清国产精品国产三级| 99久久精品国产国产毛片| 亚洲成人一二三区av| 精品人妻在线不人妻| 日本黄大片高清| 国产免费视频播放在线视频| 国产无遮挡羞羞视频在线观看| 久久精品熟女亚洲av麻豆精品| 亚洲精品乱码久久久久久按摩| 国产成人av激情在线播放 | 亚洲中文av在线| 少妇人妻久久综合中文| 久久久久国产精品人妻一区二区| 黑丝袜美女国产一区| 精品久久久久久久久av| 亚洲国产成人一精品久久久| 伊人亚洲综合成人网| 日韩成人av中文字幕在线观看| 少妇熟女欧美另类| 国产精品人妻久久久久久| 亚洲精品日韩在线中文字幕| 国产一区亚洲一区在线观看| 水蜜桃什么品种好| 国产av精品麻豆| 激情五月婷婷亚洲| 91成人精品电影| 日产精品乱码卡一卡2卡三| 久久国产亚洲av麻豆专区| 99热全是精品| 日韩熟女老妇一区二区性免费视频| 99热网站在线观看| 啦啦啦中文免费视频观看日本| 欧美成人午夜免费资源| 日本与韩国留学比较| 丰满少妇做爰视频| 精品人妻熟女毛片av久久网站| 色吧在线观看| 久热久热在线精品观看| 视频在线观看一区二区三区| 精品久久久久久久久av| 99热这里只有是精品在线观看| 91精品一卡2卡3卡4卡| 亚洲一区二区三区欧美精品| 一级毛片电影观看| a级毛片黄视频| 一级毛片aaaaaa免费看小| 边亲边吃奶的免费视频| 久久97久久精品| 精品视频人人做人人爽| 亚洲av男天堂| 国产欧美日韩一区二区三区在线 | 亚洲国产最新在线播放| 一本色道久久久久久精品综合| 精品久久久久久电影网| 成人影院久久| av在线播放精品| 五月天丁香电影| 亚洲av综合色区一区| 久久精品熟女亚洲av麻豆精品| 免费人妻精品一区二区三区视频| 美女国产高潮福利片在线看| 亚洲人成77777在线视频| 狂野欧美激情性xxxx在线观看| 亚洲不卡免费看| 亚洲精品自拍成人| 国内精品宾馆在线| 亚洲,欧美,日韩| 免费不卡的大黄色大毛片视频在线观看| 亚洲欧美日韩另类电影网站| 两个人的视频大全免费| 最近手机中文字幕大全| 亚洲av二区三区四区| 成人影院久久| 久热这里只有精品99| 极品人妻少妇av视频| 韩国高清视频一区二区三区| 免费观看在线日韩| 精品国产国语对白av| 蜜桃在线观看..| 免费不卡的大黄色大毛片视频在线观看| 999精品在线视频| 成人毛片60女人毛片免费| 校园人妻丝袜中文字幕| 国产不卡av网站在线观看| 99热网站在线观看| 三上悠亚av全集在线观看| av网站免费在线观看视频| 国产成人a∨麻豆精品| 少妇被粗大的猛进出69影院 | 欧美日韩成人在线一区二区| 曰老女人黄片| av.在线天堂| 国产av国产精品国产| 99久久精品一区二区三区| 少妇人妻 视频| 久久精品久久久久久久性| 欧美xxⅹ黑人| 精品少妇内射三级| 国产成人精品福利久久| 一级毛片电影观看| 免费少妇av软件| 国产欧美日韩综合在线一区二区| 三级国产精品片| 男女免费视频国产| 91久久精品国产一区二区成人| 热99久久久久精品小说推荐| 午夜久久久在线观看| 亚洲av在线观看美女高潮| 日本av免费视频播放| 老司机影院成人| 亚洲经典国产精华液单| 国产成人免费无遮挡视频| 日日摸夜夜添夜夜添av毛片| 国产片内射在线| 免费少妇av软件| 国产一区二区在线观看av| 国产一级毛片在线| 制服诱惑二区| 建设人人有责人人尽责人人享有的| 国产免费福利视频在线观看| 我要看黄色一级片免费的| 欧美日本中文国产一区发布| 校园人妻丝袜中文字幕| 亚洲久久久国产精品| 精品一区在线观看国产| 亚洲av成人精品一区久久| 亚洲国产av新网站| 黑人巨大精品欧美一区二区蜜桃 | 日韩成人av中文字幕在线观看| 日韩欧美一区视频在线观看| 国产男人的电影天堂91| 亚洲精品乱码久久久v下载方式| 如日韩欧美国产精品一区二区三区 | 午夜精品国产一区二区电影| 亚洲色图 男人天堂 中文字幕 | 在线亚洲精品国产二区图片欧美 | 国产亚洲精品第一综合不卡 | 好男人视频免费观看在线| 精品人妻熟女毛片av久久网站| 国产片内射在线| 日韩电影二区| 高清av免费在线| 免费黄频网站在线观看国产| av免费在线看不卡| 97在线人人人人妻| 日本vs欧美在线观看视频| 如何舔出高潮| 3wmmmm亚洲av在线观看| 欧美成人精品欧美一级黄| 最新的欧美精品一区二区| 亚洲欧美中文字幕日韩二区| 男的添女的下面高潮视频| 免费观看的影片在线观看| 国产男女超爽视频在线观看| 欧美日韩国产mv在线观看视频| 大香蕉久久网| 毛片一级片免费看久久久久| 少妇高潮的动态图| 内地一区二区视频在线| 最新中文字幕久久久久| 国产爽快片一区二区三区| 日产精品乱码卡一卡2卡三| 国产黄色视频一区二区在线观看| 日韩av不卡免费在线播放| 美女国产高潮福利片在线看| 男的添女的下面高潮视频| 日韩亚洲欧美综合| 交换朋友夫妻互换小说| 国产成人aa在线观看| 国产免费一级a男人的天堂| 高清欧美精品videossex| 免费高清在线观看日韩| 性色avwww在线观看| 波野结衣二区三区在线| 午夜91福利影院| 久久女婷五月综合色啪小说| 日韩欧美精品免费久久| 高清午夜精品一区二区三区| 免费观看的影片在线观看| 国产av码专区亚洲av| 丝袜美足系列| 美女脱内裤让男人舔精品视频| 18禁在线无遮挡免费观看视频| 国产精品.久久久| 久久97久久精品| 日本黄色日本黄色录像| 国产免费视频播放在线视频| 国产男女超爽视频在线观看| 最近手机中文字幕大全| 满18在线观看网站| 熟女人妻精品中文字幕| 午夜日本视频在线| 人妻系列 视频| 男女边摸边吃奶| 国产精品99久久99久久久不卡 | 亚洲国产成人一精品久久久| 国产国语露脸激情在线看| 女的被弄到高潮叫床怎么办| 精品国产乱码久久久久久小说| 18禁动态无遮挡网站| 3wmmmm亚洲av在线观看| av线在线观看网站| 99久久中文字幕三级久久日本| 国产亚洲精品第一综合不卡 | 国产精品熟女久久久久浪| 狠狠婷婷综合久久久久久88av| 一本久久精品| 午夜福利网站1000一区二区三区| 51国产日韩欧美| 亚洲精品自拍成人| 啦啦啦啦在线视频资源| 五月伊人婷婷丁香| 蜜桃久久精品国产亚洲av| 又大又黄又爽视频免费| 97在线人人人人妻| 亚洲国产欧美在线一区| 一区二区日韩欧美中文字幕 | 国产免费视频播放在线视频| 国产成人午夜福利电影在线观看| av免费在线看不卡| 韩国高清视频一区二区三区| 最近中文字幕2019免费版| 色视频在线一区二区三区| 欧美激情国产日韩精品一区| 91精品国产国语对白视频| av有码第一页| 日韩免费高清中文字幕av| av.在线天堂| 亚洲精品日本国产第一区| av网站免费在线观看视频| 国产精品熟女久久久久浪| 人人妻人人澡人人爽人人夜夜| 久久影院123| 亚洲欧美色中文字幕在线| 久久久久精品久久久久真实原创| 国产精品久久久久久精品电影小说| 人妻制服诱惑在线中文字幕| 国产国拍精品亚洲av在线观看| 亚洲人成网站在线播| 久久久久精品久久久久真实原创| 乱码一卡2卡4卡精品| 五月玫瑰六月丁香| 午夜免费男女啪啪视频观看| 亚洲精品久久午夜乱码| 国产男女超爽视频在线观看| 五月天丁香电影| 日韩一本色道免费dvd| 麻豆乱淫一区二区| 精品国产乱码久久久久久小说| 丝瓜视频免费看黄片| 桃花免费在线播放| 日韩精品免费视频一区二区三区 | 国产成人免费无遮挡视频| 久久国产精品大桥未久av| 中文字幕精品免费在线观看视频 | 国国产精品蜜臀av免费| 日日摸夜夜添夜夜添av毛片| 日日爽夜夜爽网站| 夜夜看夜夜爽夜夜摸| 女性被躁到高潮视频| 肉色欧美久久久久久久蜜桃| 简卡轻食公司| 国产一区二区三区av在线| 久久久久久久国产电影| 亚洲av.av天堂| 欧美97在线视频| 色哟哟·www| 在线播放无遮挡| 91在线精品国自产拍蜜月| 欧美最新免费一区二区三区| 亚洲精品日本国产第一区| 亚洲精品自拍成人| 亚洲av不卡在线观看| 国产精品秋霞免费鲁丝片| 国产高清三级在线| 黑人猛操日本美女一级片| 亚洲无线观看免费| 亚洲婷婷狠狠爱综合网| 纵有疾风起免费观看全集完整版| 性色av一级| 成人国产麻豆网| 欧美精品高潮呻吟av久久| 免费av中文字幕在线| 国产精品99久久久久久久久| 亚洲成人手机| 91久久精品电影网| 婷婷成人精品国产| 色吧在线观看| 午夜免费男女啪啪视频观看| 免费观看无遮挡的男女| 国产成人精品久久久久久| 久久久久国产精品人妻一区二区| 3wmmmm亚洲av在线观看| 亚洲欧美色中文字幕在线| av一本久久久久| 人妻制服诱惑在线中文字幕| 99久久精品国产国产毛片| 亚洲精品自拍成人| 午夜精品国产一区二区电影| 精品午夜福利在线看| 97超碰精品成人国产| av在线播放精品| 国产熟女欧美一区二区| 亚洲五月色婷婷综合| 欧美激情 高清一区二区三区| 久久午夜综合久久蜜桃| 国产白丝娇喘喷水9色精品| 国产精品久久久久成人av| 久久热精品热| 三上悠亚av全集在线观看| 免费不卡的大黄色大毛片视频在线观看| 成人午夜精彩视频在线观看| 国产精品女同一区二区软件| 久久久国产精品麻豆| 99久久精品国产国产毛片| freevideosex欧美| 亚洲图色成人| 国产精品三级大全| 久久鲁丝午夜福利片| 欧美日韩国产mv在线观看视频| 我的老师免费观看完整版| 国产日韩欧美视频二区| 视频区图区小说| 国产亚洲精品第一综合不卡 | 免费黄色在线免费观看| 日韩中字成人| 中文字幕久久专区| 黄色怎么调成土黄色| 亚洲成人av在线免费| 午夜激情av网站| 美女主播在线视频| 国产一区有黄有色的免费视频| 国产精品一区二区在线不卡| 免费高清在线观看日韩| 少妇人妻精品综合一区二区| 少妇人妻 视频| 亚洲丝袜综合中文字幕| av在线播放精品| 亚洲欧美一区二区三区黑人 | 水蜜桃什么品种好| 欧美bdsm另类| 免费人成在线观看视频色| 人人妻人人添人人爽欧美一区卜| 夜夜看夜夜爽夜夜摸| 久久精品国产亚洲网站| 色婷婷av一区二区三区视频| 97超碰精品成人国产| 亚洲婷婷狠狠爱综合网| 亚洲精品自拍成人| 亚洲精品一区蜜桃| 久久ye,这里只有精品| 人人妻人人澡人人爽人人夜夜| 黄色视频在线播放观看不卡| 赤兔流量卡办理| 少妇猛男粗大的猛烈进出视频| 高清黄色对白视频在线免费看| 亚洲精品中文字幕在线视频| 亚洲国产欧美在线一区| 免费看光身美女| 午夜91福利影院| freevideosex欧美| 亚洲精品国产av蜜桃| 亚洲国产欧美在线一区| 国产一区二区三区综合在线观看 | 一级毛片aaaaaa免费看小| 国产高清有码在线观看视频| 人妻夜夜爽99麻豆av| 飞空精品影院首页| 少妇的逼好多水| 国产在线免费精品| 国产精品一区www在线观看| 少妇丰满av| 亚洲精品久久成人aⅴ小说 | 欧美人与善性xxx| 国产精品久久久久成人av| 欧美日韩在线观看h| 国产高清三级在线| 视频中文字幕在线观看| 中文字幕人妻丝袜制服| 亚洲成人一二三区av| 日日撸夜夜添| 国产伦理片在线播放av一区| 亚洲色图综合在线观看| 日日摸夜夜添夜夜爱| 少妇高潮的动态图| 18禁在线无遮挡免费观看视频| 国产av精品麻豆| 热99国产精品久久久久久7| 91久久精品电影网| 99热全是精品| 成人黄色视频免费在线看| 18禁观看日本| 亚洲av.av天堂| 男人添女人高潮全过程视频| 一级a做视频免费观看| 97超碰精品成人国产| 综合色丁香网| 伦理电影大哥的女人| 国语对白做爰xxxⅹ性视频网站| 国产av精品麻豆| 免费日韩欧美在线观看| 男女啪啪激烈高潮av片| 婷婷色av中文字幕| 成人国产麻豆网| 欧美精品高潮呻吟av久久| 一级a做视频免费观看| 在线观看一区二区三区激情| 成年人免费黄色播放视频| 在线观看国产h片| 麻豆成人av视频| 国产av国产精品国产| 欧美最新免费一区二区三区| av电影中文网址| 亚洲精品aⅴ在线观看| 九色亚洲精品在线播放| av在线观看视频网站免费| 麻豆精品久久久久久蜜桃| 日本vs欧美在线观看视频| 亚洲性久久影院| 中文乱码字字幕精品一区二区三区| 少妇丰满av| 亚洲精华国产精华液的使用体验| 最近手机中文字幕大全| 欧美日韩精品成人综合77777| 成人午夜精彩视频在线观看| 国语对白做爰xxxⅹ性视频网站| 国产 一区精品| av专区在线播放| 午夜老司机福利剧场| 哪个播放器可以免费观看大片| 久久这里有精品视频免费| 一区二区三区乱码不卡18| 成人黄色视频免费在线看| 久久久精品免费免费高清| 最近手机中文字幕大全| 久久精品久久久久久噜噜老黄| 亚洲精华国产精华液的使用体验| av不卡在线播放| 少妇人妻 视频| 伦精品一区二区三区| 午夜激情av网站| 色吧在线观看| 国产成人精品福利久久| 人妻系列 视频| 国产国拍精品亚洲av在线观看| 国产男女超爽视频在线观看| 亚洲av综合色区一区| 黑人猛操日本美女一级片| 狠狠婷婷综合久久久久久88av| 精品99又大又爽又粗少妇毛片| 一级二级三级毛片免费看| 亚洲av欧美aⅴ国产| 午夜福利视频在线观看免费| 国产成人免费无遮挡视频|