再談精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)＊

楊 凌

（上海中醫(yī)藥大學(xué)精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)中心 上海 201203）

1 醫(yī)學(xué)診測金標(biāo)準(zhǔn)

醫(yī)學(xué)可以基于內(nèi)外科、年齡、診斷或治療、器官或技術(shù)等進(jìn)行分類。早期醫(yī)學(xué)始于古巴比倫、古中國、古埃及和古印度。希臘人引入醫(yī)學(xué)診斷、預(yù)后和先進(jìn)的醫(yī)學(xué)倫理檢測。醫(yī)學(xué)診斷基于比較模式、檢測和標(biāo)準(zhǔn)而建立[1]。

早期或古代醫(yī)學(xué)的診測始于對患者行為和癥狀的觀察和描述，無論東西方，古代或早期醫(yī)學(xué)的標(biāo)志都是通過對行為學(xué)、癥狀學(xué)等表象的觀測來診療疾病的[1]。隨著醫(yī)學(xué)的發(fā)展，“行為學(xué)特征”、“組織形態(tài)學(xué)特征”,來源于機(jī)體的“成分譜變化特征”等相應(yīng)的分子檢測技術(shù)手段不斷推陳出新[2]。

顯然，中醫(yī)診測主要依賴于表象的癥狀和“行為學(xué)特征”的，并以此建立了辨證論治的金標(biāo)準(zhǔn)。盡管“行為學(xué)特征”、“組織形態(tài)學(xué)特征”、“成分譜變化特征”的診測目前都在現(xiàn)行醫(yī)學(xué)檢驗中發(fā)揮作用，有趣的是，基于“組織形態(tài)學(xué)特征”的診測（而非分子檢測）一直是現(xiàn)行醫(yī)學(xué)診測的“金標(biāo)準(zhǔn)”[2]。當(dāng)然，“組織形態(tài)學(xué)特征”之所以能夠占據(jù)重要地位，是因為“組織形態(tài)學(xué)特征”的評判是一種客觀性、終點結(jié)局式評判，其對結(jié)局情形的評判是目前所有診測方法學(xué)中最具穩(wěn)定性、確定性的方法。與“行為學(xué)特征”相比較，組織形態(tài)學(xué)檢測較為客觀穩(wěn)定、重復(fù)強(qiáng)，是結(jié)局性判別的最佳檢測手段[3]。

“組織形態(tài)學(xué)特征”的評判是將相同組織形態(tài)學(xué)的不同個體或人群因組織形態(tài)學(xué)的相似性進(jìn)行分類，在形態(tài)學(xué)上沒有出現(xiàn)損傷、炎癥等異?？梢暬兓膫€體就都統(tǒng)稱為正常個體，形成“正常群體”。而在形態(tài)學(xué)上異常變化就被分別歸類為腫瘤、纖維化、硬化、心臟病、炎癥不同的“疾病群體”[4]。據(jù)此，醫(yī)學(xué)中“正常與疾病”、不同疾病間有了嚴(yán)格的區(qū)分標(biāo)準(zhǔn)。在此區(qū)分標(biāo)準(zhǔn)下，其它區(qū)分標(biāo)準(zhǔn)都是輔助性的，病理組織形態(tài)學(xué)占據(jù)著決定性的地位。個體特征如果不能共性于某一疾病的通用特征，該個體特征在診斷上就可能被忽略或者只能起“輔助”作用的意義[2,5]。因此，以“組織形態(tài)學(xué)特征”為金標(biāo)準(zhǔn)的診測之路必將通向“群體醫(yī)學(xué)”的比較模式。

2 群體醫(yī)學(xué)

醫(yī)學(xué)診斷中有兩類比較方式：群體或個體間的橫向比較和個體自身的縱向比較[4]。顯然，群體醫(yī)學(xué)是以群體數(shù)據(jù)為基礎(chǔ)，比較群體或不同個體間的檢驗數(shù)據(jù)，進(jìn)而對某個具體個體進(jìn)行所屬和歸類[1]。群體醫(yī)學(xué)是以“組織形態(tài)學(xué)特征”為金標(biāo)準(zhǔn)，假定正常個體間有相類似的共同特征，而某類異常者也有相同的共同特征，相互之間是可以區(qū)分的。而在實際診測中，不可能獲得所有患者或檢測對象的可供進(jìn)行“組織形態(tài)學(xué)”檢查的組織標(biāo)本[2]。因此，為了便于臨床診斷中實施有效的檢測和應(yīng)用，需預(yù)先通過基礎(chǔ)研究，以相同病理結(jié)構(gòu)的患者標(biāo)本與正常人標(biāo)本（常常是尸體捐獻(xiàn)獲得）進(jìn)行比較，獲得一種病理檢查的替代診療檢測方法，如體液中的分子檢測或生物標(biāo)記物檢測與組織形態(tài)學(xué)檢測之間的關(guān)系，從而確立了分子檢測或成份檢測、影像檢測等的標(biāo)準(zhǔn)。這樣在沒有組織器官樣本的患者或疑似患者中，體液或影像檢測均可通過“替代性”檢測完成組織形態(tài)學(xué)檢測進(jìn)行疾病診斷和區(qū)分[7-9]。

按照群體醫(yī)學(xué)的診測模式，如果實際臨床診測中無法獲得組織標(biāo)本，通常選擇測定患者或疑似患者的體液標(biāo)本。通過預(yù)先“設(shè)定”好的正常人群與異常人群，如果選用的替代指標(biāo)可以區(qū)分兩類人群，且達(dá)到了統(tǒng)計學(xué)的要求，那么這個指標(biāo)就轉(zhuǎn)變?yōu)樵\斷指標(biāo)，代替了受到極大限制的組織病理學(xué)檢查，成為病理學(xué)金標(biāo)準(zhǔn)的“輔助標(biāo)準(zhǔn)”或“輔助指標(biāo)”。進(jìn)而，以“過往病例”組織學(xué)改變作為參照基礎(chǔ)，檢測體液中某個或者某些成分的變化，進(jìn)而推斷組織形態(tài)學(xué)的改變。將個體檢測數(shù)據(jù)與群體檢測變化均值和變化范圍進(jìn)行比較，個體數(shù)據(jù)落入哪個群體值范圍，該個體就被歸類于此。在這種情況下，分子檢測或生物標(biāo)記物檢測不是作為“組織病理學(xué)”這一結(jié)局性檢測的因果關(guān)系證據(jù)，而是替代病理學(xué)檢測的一種“結(jié)局性”檢測[6-10]。

以“組織形態(tài)學(xué)特征”歸類的個體間的差異一般會比較小，相似度大，非共性特征一般比較容易排除。但若以某一成分或成分譜的分子檢測為基準(zhǔn)，群體內(nèi)的個體差異就會很大，很難找到共性的成分或成分譜，如能找到，其差異或變幅也會非常大[11]。此時，盡管群體醫(yī)學(xué)的診測使用了“分子檢測”技術(shù)對機(jī)體體液等樣本進(jìn)行“成分或成分譜檢測”，顯然分子檢測比形態(tài)學(xué)檢測更為精密。但這些結(jié)果本身并不是疾病標(biāo)準(zhǔn)，而是其背后的“組織形態(tài)學(xué)特征”決定了它是否可成為標(biāo)準(zhǔn)[9,10]。更為靈敏和精確的“分子檢測”沒有改變“群體醫(yī)學(xué)”的診療比較模式。

綜上所述，群體醫(yī)學(xué)的診療標(biāo)準(zhǔn)以共性、結(jié)局性、不可逆轉(zhuǎn)的器質(zhì)性變化為標(biāo)準(zhǔn)，診療指標(biāo)都是分類篩選式指標(biāo)，診療過程就是對來院被檢查者進(jìn)行預(yù)定性的“分類”[10]。診療基礎(chǔ)是通過預(yù)先設(shè)定好兩類組群（正常組和異常組）及其能否區(qū)分兩組特征的標(biāo)志物。盡管實際檢測中使用的是“分子檢測”，通過易得的體液樣本，但其診測金標(biāo)準(zhǔn)和群體醫(yī)學(xué)模式?jīng)]有改變。醫(yī)學(xué)上將這些“診療標(biāo)志物”稱為“組織形態(tài)學(xué)”檢測的“替代標(biāo)志物”[6-9]。

在治療中，一旦某個個體符合分類標(biāo)準(zhǔn)，套用診斷指南判斷為某種疾病，就需要使用預(yù)先制定好的群體醫(yī)學(xué)治療指南中完成預(yù)先規(guī)定的治療方法和流程。診療指南是在大規(guī)模的群體醫(yī)學(xué)研究中，針對一個群體中多數(shù)同類患者治療有效而得出的結(jié)論，因此，每一個新經(jīng)診斷入組治療的患者均需經(jīng)過群體醫(yī)學(xué)的標(biāo)準(zhǔn)方案的試探性治療。

3 精確醫(yī)學(xué)

目前，已有學(xué)者指出將“Precision Medicine”翻譯成為中文的“精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)”是錯誤的，應(yīng)翻譯為“精確醫(yī)學(xué)”[24]。盡管翻譯成為“精確醫(yī)學(xué)”，其概念仍然不夠清晰。

首先“精確醫(yī)學(xué)”與現(xiàn)行以“組織形態(tài)學(xué)”為金標(biāo)準(zhǔn)的群體醫(yī)學(xué)是何種關(guān)系？使用“組織形態(tài)學(xué)”作為評判金標(biāo)準(zhǔn)嗎？如果沒有擺脫依靠“組織形態(tài)學(xué)”為金標(biāo)準(zhǔn)的現(xiàn)行醫(yī)學(xué)，所謂“精確”的檢測仍是現(xiàn)行“金標(biāo)準(zhǔn)”的一種“替代物”，那么這個“精確”在模式上沒有改變，只是一種過渡的“精確”。

4 精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)

基于以上的分析和認(rèn)識，精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)必須是一種全新認(rèn)識上的醫(yī)學(xué)。它不應(yīng)只滿足于對受試者現(xiàn)狀的分類，更應(yīng)該對受試者現(xiàn)狀和個體特征其成因進(jìn)行“因果分析”。醫(yī)學(xué)應(yīng)該向“刑偵學(xué)”學(xué)習(xí)，應(yīng)該有對犯罪嫌疑篩選和排查的初始過程，進(jìn)而有“因果證據(jù)鏈”建立的深入完整過程[25]?，F(xiàn)行醫(yī)學(xué)最大的缺陷是“嫌疑篩選和排查過程”和判定被檢者現(xiàn)有“狀態(tài)”是主要內(nèi)涵，缺少“因果證據(jù)鏈”建立過程或因果關(guān)系內(nèi)涵不足?，F(xiàn)行醫(yī)學(xué)臨床的實際操作是在“嫌疑篩選和排查過程”結(jié)束后，受試者本應(yīng)只是“疑似的患者”，但治療已經(jīng)開始。一旦進(jìn)入治療，受試者已經(jīng)被“判決了”。受限于對現(xiàn)狀的“終點評判”模式，缺少完整因果關(guān)系的“證據(jù)鏈”或數(shù)據(jù)體系已經(jīng)在發(fā)揮“金標(biāo)準(zhǔn)”的作用了，用不完整數(shù)據(jù)對受試者進(jìn)行診測分類，急于或過早地讓受試者進(jìn)入治療，這就是現(xiàn)行醫(yī)學(xué)的基本模式以及“病結(jié)”所在[11-13]。

診斷中，疾病現(xiàn)狀判別和成因判別這是兩種不同的分析模式?，F(xiàn)行醫(yī)學(xué)更滿足于對受試者現(xiàn)狀的分析，而缺少成因的分析。其中，缺少受試者早期正常健康狀態(tài)數(shù)據(jù)，缺少自身對照性數(shù)據(jù)是主要原因，因此，只能以他人健康狀態(tài)“均值”數(shù)據(jù)作為依據(jù)[4]，導(dǎo)致群體醫(yī)學(xué)自然成為一種不爭的“共識”和“框框”。盡管有更為“精確”的分子檢測技術(shù)的出現(xiàn)，但診測模式始終沒有改變。

筆者認(rèn)為建立完整的個體隨時間演變的“健康狀態(tài)”評測是預(yù)測個體疾病發(fā)生和演變“證據(jù)鏈”的基礎(chǔ)。它應(yīng)該是一種全新的模式，應(yīng)該強(qiáng)調(diào)診測模式需要從現(xiàn)行的“個體間橫向比較”向“個體內(nèi)縱向比較”的轉(zhuǎn)變。在方法學(xué)上，可以大量地依賴更為精密的分子檢測，如基因組學(xué)可以檢測DNA分子的變異，蛋白質(zhì)組學(xué)可以檢測到蛋白質(zhì)分子的改變，找出機(jī)體代謝網(wǎng)絡(luò)、通路、靶點等的異常[14-17]。因為是建立在個體特征疾病發(fā)生發(fā)展的因果關(guān)系上的“個體內(nèi)縱向比較”和診測，符合倫理、來源有限的機(jī)體樣本如體液樣本必須最大限度地發(fā)揮作用。作為建立數(shù)據(jù)庫的基礎(chǔ)，有限樣本中的“全成分譜檢測”極為重要，相關(guān)的檢測技術(shù)應(yīng)該得到更深入研究和開發(fā)。這些個體數(shù)據(jù)可能是非共性、非結(jié)局性、可逆轉(zhuǎn)性的，其他個體是否具有其共性特征并不重要或并不是決定性的或者不是精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)診測的“先決和必要”條件。

為能建立起與個體的健康狀態(tài)、疾病演變間的因果關(guān)系，任何可成為該個體精密特征的描述性診測方式和指標(biāo)均可能成為“金標(biāo)準(zhǔn)”。哪怕是當(dāng)時看似并無大用，但在未來很可能發(fā)揮重要作用的指標(biāo)和數(shù)據(jù)。其核心模式是重視疾病演變過程，不滿足于“結(jié)局性”終點變化，重視個體特征，重視自身對照和前后狀態(tài)比較，不受他人相關(guān)性變化特征的干擾，不進(jìn)行橫向比較或不以橫向比較指標(biāo)為標(biāo)準(zhǔn)，盡可能建立自身疾病發(fā)生演變的完整“證據(jù)鏈”或特征體系。筆者認(rèn)為以上述檢測及其評判模式基礎(chǔ)上建立的醫(yī)學(xué)才能被稱為“精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)”[25]。

精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)因為有個體的早期健康狀態(tài)數(shù)據(jù)，因此，它可以指導(dǎo)和監(jiān)管個體健康，預(yù)防疾病，一旦發(fā)現(xiàn)有疾病傾向，及時治療。在治療中，不再執(zhí)行所謂的“千人同藥”和“千人同量”的“標(biāo)準(zhǔn)方案”，而是追求個體化的因果關(guān)系的“對應(yīng)性”診療。因此，精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)下的精檢測所產(chǎn)生的新知識將會改變新藥研發(fā)模式和疾病防治模式[25]。

5 精準(zhǔn)檢測

疾病的發(fā)生顯然始于機(jī)體代謝異常，進(jìn)而演變?yōu)榧?xì)胞生死穩(wěn)態(tài)平衡的“失衡”，最終會產(chǎn)生大致相似的“組織形態(tài)學(xué)特征”結(jié)局性改變。三個階段用不同的檢測手段會產(chǎn)生不同的結(jié)果。但盡管起始路徑不同，如果均以“組織形態(tài)學(xué)特征”結(jié)局性改變來檢測，實際檢測的是上述三階段中的最后階段，個體間的差異會較小。而用分子檢測檢測代謝異常和細(xì)胞生死穩(wěn)態(tài)平衡異常，敏感的檢測相當(dāng)于對疾病階段的觀察點前移，個體與個體間的差異會被放大，會發(fā)現(xiàn)盡管最終結(jié)局性變化相似，但起始路徑卻大相徑庭[4]。因此，很容易追蹤到導(dǎo)致疾病的發(fā)生的起始原因。

為了增加早期診測的靈敏度和精準(zhǔn)度，“壓力測試”或“負(fù)載測試”是常用的檢測方式[18-21]。對于沒有器質(zhì)性改變的健康個體來說，發(fā)現(xiàn)某個個體其功能特征或?qū)雇饨缁虺休d外界的能力，從預(yù)防疾病的角度而言是十分必要的。盡早知曉機(jī)體“疾病發(fā)生的傾向性”變化，可做好有效防范。對于在群體醫(yī)學(xué)中被視為“健康”的人群來說，“組織形態(tài)學(xué)特征”的測試一般來說其表征能力將極為鈍挫，不足以顯示非病理狀態(tài)下個體特征的差異。以分子檢測為基礎(chǔ)的成分或成分譜的改變才足以敏感地發(fā)現(xiàn)這些代謝性異常傾向或輕度的細(xì)胞生死平衡的紊亂[21]。

機(jī)體中的代謝物流量和細(xì)胞生死是否處于動態(tài)平衡？是否遭遇環(huán)境的干擾或年齡變化的影響？有兩類檢測定位方式非常關(guān)鍵，一種通過體液中某種代謝物的異常積累顯示代謝異常；另一種是臟器組織細(xì)胞損傷，通過檢測某種細(xì)胞特征性高表達(dá)標(biāo)志物（如某種酶）的脫落至體液如血液可以表示細(xì)胞生死平衡的紊亂。利用“壓力測試”結(jié)合兩類檢測定位方式可以比較壓力測試前后兩類定位標(biāo)志物的變化，從而雙標(biāo)記定位哪種代謝異常且發(fā)生于哪個臟器[21]。

個體特征描述性標(biāo)志物結(jié)合“壓力測試”形成個人“病史記錄”，建立“精準(zhǔn)檢測”檔案。這種高質(zhì)量的數(shù)據(jù)逐漸可以勾畫出某個個體機(jī)體的系統(tǒng)狀態(tài)。充分發(fā)揮現(xiàn)行系統(tǒng)生物學(xué)理論和技術(shù)方法的優(yōu)勢，可以構(gòu)建基于個體機(jī)體的代謝網(wǎng)絡(luò)[22]?；趥€體這個獨特的網(wǎng)路體系轉(zhuǎn)變成為個體精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的健康狀態(tài)史紀(jì)錄。該體系將記錄機(jī)體的這種總量平衡的基礎(chǔ)上，細(xì)胞或機(jī)體可以對抗外界干擾的能力及其大小？哪個代謝網(wǎng)路、路徑或靶點相對薄弱？哪種生活方式如飲食方式等環(huán)境擾動因素有何種程度的影響？發(fā)生疾病后，治療的有效性？實施的治療對癥式的或?qū)σ蚴降摹?/p>

6 中醫(yī)與精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)

中醫(yī)以“行為學(xué)特征”檢測為主，其評判模式是“個體醫(yī)學(xué)”辯證論治，它希望判定疾病的因果關(guān)系并實施治療。以精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的要求，其挑戰(zhàn)是“行為學(xué)特征”的檢測在實際診測中，檢測的客觀性是存在問題的，行為檢測和組織學(xué)檢測更為“粗放”，而且極難解釋“個體自身對照差異”的客觀性。因此，中醫(yī)診斷在技術(shù)操作層面必須解決精密性和客觀性的要求，要滿足個體醫(yī)學(xué)的精確度和精準(zhǔn)度的要求，否則存在嚴(yán)峻的挑戰(zhàn)。

最近幾年，中醫(yī)更多地采用了現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的分子檢測等，但診療比較模式也同樣陷入“橫向比較”模式，忘記了縱向自身的比較研究模式是中醫(yī)理論的精髓和優(yōu)勢，是最精準(zhǔn)的研究模式。在治療中，中醫(yī)還是沿用傳統(tǒng)的試探性治療的古老方式，也與加強(qiáng)醫(yī)藥產(chǎn)品的安全性高標(biāo)準(zhǔn)要求相悖。因此，堅持中醫(yī)藥研究的科學(xué)觀，堅持“個體醫(yī)學(xué)”模式，更多的采用現(xiàn)代分子檢測的系統(tǒng)生物學(xué)檢測技術(shù)，預(yù)先對中醫(yī)藥成份的進(jìn)行系統(tǒng)和深入的機(jī)制研究，才能完成中醫(yī)藥理念下的中醫(yī)藥現(xiàn)代化和“科學(xué)化”，完成中醫(yī)走向未來的的“精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)”。

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